HERANÇA MULTIFATORIAL OU COMPLEXAS
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HERANÇA MULTIFATORIAL OU COMPLEXAS
Conceito:
Para a maioria dos casos os distúrbios são caracterizados pela atuação de diferentes genes e
pela interferência de fatores ambientais. A esses distúrbios cuja herança é multifatorial dá-se o
nome de distúrbios comuns ou complexos.
As doenças de herança multifatorial são aquelas condicionadas pelo efeito de interações
complexas entre um conjunto de genes e o ambiente. São responsáveis por vários distúrbios
do desenvolvimento que resultam em mal formações congênitas e muitos distúrbios comuns
da vida adulta. Muitos defeitos de nascimento, como a fenda labial e/ou palatina, bem como
distúrbios da idade adulta, incluindo doenças cardíacas e diabetes, doença celíaca, distúrbios
psiquiátricos, câncer, hipertensão e obesidade, pertencem a essa categoria.
Características determinadas pelo efeito aditivo de múltiplos genes localizados em loci
independentes são ditas poligênicas ou quantitativas. O número de genes responsável pelas
características poligênicas é desconhecido para a maioria delas, mas sabe-se que, quanto
maior o número de genes envolvidos, maior a variabilidade dos fenótipos relacionados a uma
característica. Já quando fatores ambientais também são considerados causa de variação na
característica, esta é chamada de multifatorial. Neste caso, interações gênicas mais complexas
do que a simples soma de efeitos gênicos também podem ocorrer.
Em geral tais distúrbios podem ser subdivididos em:
1. Apresentam no nascimento ou no início da infância;
2. Os que ocorrem mais tarde na vida como é o caso do diabetes mellitus.
Neste padrão de herança as heranças oligogênica e poligênica confrontam a herança
monogênica.
Identificação de um distúrbio multifatorial
É necessário a aplicação de três diferentes estudos sendo eles:
1. Estudos familiares;
2. Estudos de gêmeos;
3. Estudos de adoção.
Estudos familiares: consistem na identificação de famílias nas quais uma ou mais pessoas tem
um determinado distúrbio, para então estudar a incidência em outros membros da família.
O estudo deve ser realizado seguindo três etapas:
• Na primeira deverão ser identificadas pessoas afetadas,
• Na etapa seguinte é determinar as proporções dos parentes afetados, isso é obtido
fracionando o resultado com base no grau de parentesco com o caso índice. Isso requer uma
informação correta do numero de parentes e se são ou não afetados.
• Na terceira etapa a incidência (ou risco de morbidade) é determinado para vários parentes.
Isto pode ser citado como porcentagem ou risco relativo em relação ao risco da população
geral.
Estudos de gêmeos: Neste caso é realizado um estudo da taxa de concordância em gêmeos.
Gêmeos são concordantes quando ambos são afetados ou não, e são discordantes quando
apenas um é afetado. Os gêmeos monozigóticos que correspondem a 1/3 de todos os gêmeos
são geneticamente idênticos, pois provem de um mesmo zigoto podem ser diferentes caso
ocorra uma mutação pós-zigótica ou não disjunção. Os dizigóticos, por sua vez, provem de
zigotos diferentes compartilhando em média 50% dos genes entre si. Pensando nisso fazemos
as seguintes inferências:
• Se uma condição é exclusivamente genética, as taxas de concordância geralmente são de
100% em gêmeos monozigóticos e muito menores em dizigóticos.
• Se uma condição for multifatorial, será maior a taxa de concordância em monozigóticos, no
entanto dificilmente chegará a 100%.
• Se um distúrbio é exclusivamente de origem ambiental então as taxas de concordância em
mono e dizigóticos serão praticamente iguais.
Estudos de adoção: o ideal seria estudar gêmeos monozigóticos separados após o nascimento,
mas isso é difícil de se fazer. Portanto, utilizam-se de três estratégias para realizar estudos:
1) Estudo da incidência do distúrbio em crianças que foram adotadas separadamente de seus
genitores biológicos,
2) Estudo da incidência do distúrbio em genitores biológicos e outros parentes de crianças
adotadas e que desenvolveram a doença,
3) Comparação da incidência do distúrbio em crianças adotadas com genitores biológicos
afetados e genitores adotivos não afetados, com a de crianças adotada que têm genitores
biológicos não afetados e genitores adotivos afetados. Nesta ultima estratégia a maior
incidência em crianças que desenvolvem a doença entre genitores adotivos afetados indica
forte influencia do meio.
O Modelo do Limiar
Várias doenças não seguem uma distribuição em forma de sino. Em vez disso, parecem estar
presentes ou ausentes nas pessoas. Ainda assim, não seguem os padrões esperados nas
doenças monogênicas. Uma explicação muito usada é de que há na população uma
distribuição de suscetibilidade subjacente para estas doenças. Pessoas que estão na
extremidade mais baixa da distribuição têm pouca probabilidade de desenvolver a doença em
questão, pois têm poucos alelos ou fatores ambientais que causariam a doença. Pessoas mais
próximas da extremidade mais alta da distribuição têm mais genes causadores da doença e
fatores ambientais, com mais propensão a desenvolver a doença. Para as doenças
multifatoriais presentes ou ausentes, acredita-se que um limiar de suscetibilidade tenha sido
ultrapassado antes que a doença fosse expressa. Abaixo do limiar, a pessoa parece normal;
acima dele, a pessoa é afetada pela doença.
Uma doença considerada correspondente a este modelo de limiar é a estenose hipertrófica do
piloro. Há uma diferença de prevalência entre os sexos feminino e masculino, sendo muito
mais comum em meninos. Acredita-se que esta diferença na prevalência reflita dois limiares na
distribuição de suscetibilidade, um menor nos homens e um mais alto nas mulheres. Um limiar
masculino mais baixo significa que menos fatores causadores da doença são necessários para
sua incidência em meninos. Outros exemplos são malformações congênitas isoladas (não–
sindrômicas), como fenda lábio-palatina, algumas cardiopatias e pé torto, entre outras.
1) Curva normal / modelo de limiar:
[pic]
2) Relação entre limiares feminino e masculino para uma característica:
[pic]
Riscos de Recorrência e Padrões de Transmissão
Em contraste com as doenças monogênicas, nas quais 25 a 50% dos parentes em primeiro
grau de uma geração afetada apresentam risco de ter a doença, as doenças de herança
complexa afetam de 5 a 10% dos parentes em primeiro grau. Além disso, para a maioria das
doenças multifatoriais, o risco de recorrência é empírico, ou seja, baseado na observação
direta dos dados obtidos através do estudo de famílias, sendo específico para uma
determinada população. Porém, existem algumas características comuns em relação ao risco
de recorrência, entre elas:
• O risco de recorrência é maior se há mais de um membro da família afetado.
• Se a expressão da doença no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior.
• O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado.
• O risco de recorrência para a doença diminui em geral rapidamente nos parentes mais
distantes entre si.
• Se a prevalência de uma doença na população é f, o risco para a prole e irmãos do probando
é aproximadamente √f.
• A consangüinidade aumenta muito discretamente o risco para uma prole afetada.
Malformações Congênitas
A maioria das malformações congênitas isoladas tem etiologia multifatorial. Em geral, os riscos
de recorrência em irmãos para a maioria destes distúrbios variam de 1 a 5%. Seguem alguns
casos:
• Defeitos cardíacos congênitos:
Um defeito cardíaco congênito é um defeito na estrutura do coração e grandes vasos de um
recém-nascido. A maior parte dos defeitos cardíacos ou obstruem o fluxo sanguíneo no
coração ou vasos sanguíneos perto dele, ou faz com que o sangue flua em em padrão anormal,
embora outros defeitos afetando o ritmo cardíaco também possam ocorrer. Os defeitos
cardíacos estão entre os defeitos de nascimento mais comuns, e são uma das principais causas
de morte relacionadas à defeitos no nascimento.
• Defeito do fechamento do tubo neural:
Os defeitos do fechamento do tubo neural (DFTN) são malformações congênitas freqüentes
que ocorrem devido a uma falha no fechamento adequado do tubo neural embrionário,
durante a quarta semana de embriogênese. Apresentam um espectro clínico variável, sendo os
mais comuns a anencefalia e a espinha bífida.
• Estenose pilórica:
É a forma mais comum e se manifesta semanas após o nascimento. Crianças do sexo masculino
são mais afetadas que as do sexo feminino, numa taxa de 4:1. Há uma predisposição genética
para a doença. É uma condição que causa vômito grave nas primeiras semanas ou meses de
vida. Ocorre um estreitamento (estenose) da abertura do estômago para o intestino (piloro),
devido ao aumento (hipertrofia) do piloro. A causa ainda é desconhecida. O diagnóstico é feito
através do exame físico e exames de imagem (ultra-som e radiografia de abdômen).
• Fenda labial/palatina:
As fissuras labiopalatinas são malformações congênitas identificadas pela presença de fenda
na região óssea ou mucosa da abóbada palatina, podendo ser completas e totais.
Por isso, o primeiro desafio que as crianças têm ao nascer com uma malformação congênita de
fissura labiopalatina é de sofrer interferências em seu dia-a-dia, o maior é a dificuldade para
alimentar-se, podendo ocasionar desnutrição, anemia, pneumonia aspirativa e infecções de
repetição.
Com o propósito de melhorar e fazer com que a criança tenha uma vida normal, o tratamento
tem como aspectos propiciar nutrição, estimulação neurossensorial e harmonia com a família,
por meio de assistência e orientação aos pais.
• Fenda palatina isolada;
• Hidrocefalia;
• Pé torto.
Distúrbios Multifatoriais na População Adulta
Até recentemente, sabíamos muito pouco sobre genes específicos responsáveis por doenças
adultas comuns, mas com técnicas analíticas e laboratoriais, esta situação está mudando.
Seguem algumas das doenças mais comuns:
• Alcoolismo:
As causas do alcoolismo são multifatoriais, ou seja, vários fatores combinados podem
determinar a doença: predisposição genética, características da personalidade: ansiedade,
angústia, medo, fragilidade, etc; hábitos familiares, cultura da sociedade, rituais e costumes da
comunidade, oferta da droga, informação, propaganda e outras diversas influências.
Cerca de 30% das pessoas fazem uso de bebidas alcoólicas de modo exagerado, abusivo, que
gera muitos problemas para si e para outras pessoas, podendo levar à dependência.
Antigamente muitas pessoas morriam, mas, atualmente, se a pessoa for levada a um hospital
ao apresentar os primeiros sintomas, ela será medicada e não correrá grande risco de morte,
principalmente no caso de álcool. Os principais sintomas são: nervosismo ou irritação, insônia,
sudorese (aumento da transpiração), diminuição do apetite, tremores, e, em casos mais
graves, febre, convulsões e alucinações.
Os estudos de gêmeos e de adoção já mencionados são convincentes, e é bem possível que
futuros estudos possam revelar genes que de fato influenciam a suscetibilidade a esta
importante doença.
Deve ser destacado que nos referimos a genes que podem aumentar a suscetibilidade de uma
pessoa ao alcoolismo. Esta é obviamente uma doença que requer um componente ambiental,
independente da constituição genética da doença.
• Câncer:
O câncer não é uma doença única, é um conjunto formado por mais de 100 doenças que têm
em comum o crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos, podendo
espalhar-se por outras regiões do corpo. Esse crescimento desordenado de células pode ser
causado por fatores externos, que podem ser químicos (como a fumaça de cigarro), físicos (luz
do sol) ou biológicos (vírus); ou por fatores internos, que podem ser hormonais, imunológicos
ou mutações herdadas. Nem todas as causas são facilmente evitáveis. Porém, grande parte,
especialmente as que correspondem ao estilo de vida, sim. São raros os casos de cânceres que
se devem exclusivamente a fatores hereditários, familiares e étnicos, apesar de o fator
genético exercer um importante papel na oncogênese. Um exemplo são os indivíduos
portadores de retinoblastoma que, em 10% dos casos, apresentam história familiar deste
tumor.
No entanto, está bem estabelecido que vários tipos de câncer principais (ex.,mama, cólon,
próstata e ovário) se agrupam fortemente entre as famílias. Isto é decorrente tanto a genes
quanto a fatores ambientais compartilhados. Ainda que inúmeros genes de câncer tenham
sido isolados, os fatores ambientais também representam um papel importante na causa do
câncer através da indução demutações somáticas.
No caso do câncer de mama, por exemplo, os mais importantes são o BRCA1 e o BRCA 2, dois
genes envolvidos no reparo de DNA. O câncer de cólon familiar pode ser o resultado de
mutações no gene supressor de tumor APC ou em um dos seis genes de reparo de erro do
pareamento do DNA. Estudos indicam que várias regiões cromossômicas podem conter genes
de susceptibilidade ao câncer de próstata.
Qualquer um de nós pode vir a desenvolver um câncer em algum momento da vida. Porém, há
algumas pessoas com maior predisposição ao câncer. E a incidência de câncer aumenta a
medida que a pessoa envelhece. Tem, portanto, uma íntima relação com a idade, devido ao
acúmulo de mutações. O câncer é a terceira causa de morte no Brasil. Está atrás apenas das
doenças cardiovasculares, como infarto e acidente vascular cerebral, e das causas externas,
como morte por violência, acidentes de trânsito, suicídios, etc.
• Diabetes:
A Diabetes Mellitus é uma doença do metabolismo da glicose causada pela falta ou má
absorção de insulina, hormônio produzido pelo pâncreas e cuja função é quebrar as moléculas
de glicose para transformá-las em energia a fim de que seja aproveitada por todas as células.
A ausência total ou parcial desse hormônio interfere não só na queima do açúcar como na sua
transformação em outras substâncias (proteínas, músculos egordura). Na verdade, não se trata
de uma doença única, mas de um conjunto de doenças com uma característica em comum:
aumento da concentração de glicose no sangue. Pessoas com níveis altos ou mal controlados
de glicose no sangue podem apresentar vários sintomas, tais como: muita sede, vontade de
urinar diversas vezes, perda de peso (mesmo sentindo mais fome e comendo mais do que o
habitual), fome exagerada, visão embaçada, infecções repetidas na pele ou mucosas,
machucados que demoram a cicatrizar, fadiga (cansaço inexplicável), dores nas pernas por
causada má circulação.
Manter uma vida saudável, com alimentação balanceada e prática regular de exercícios físicos
ajuda a prevenir e a tratar a diabetes. Em alguns casos, o tratamento se dá através da
aplicação de insulina.
Como no caso das demais doenças multifatoriais, a etiologia da diabetes melito é complexa e
não totalmente compreendida. Há três tipos principais de diabetes: tipo 1 (anteriormente
denominada diabetes melito insulina-dependente ou IDDM), tipo 2 (anteriormente
denominada diabetes melito não-insulina-dependente,ou NIDDM) e a diabetes do juvenil. De
acordo com Jorde (2004) a diabetes tipo 1 se manifesta geralmente antes dos 40 anos de idade
e tem como característica a infiltração de células T no pâncreas e a destruição de células
produtoras de insulina. Pacientes com diabetes do tipo 1 precisam receber insulina exógena
para sobrevier. Além disso, auto-anticorpos são formados contra as células pancreáticas. Estes
achados, em conjunto com a associação entre a diabetes do tipo 1 e a presença de vários
alelos de antígenos leucocitários humanos (HLA) de classe II, indicam que esta é uma doença
auto-imune. A associação de alelos HLA de classe II específicos com a diabetes do tipo 1 foi
estudada e estima-se que o sistema HLA responda por cerca de 40% do agrupamento familiar
da diabetes do tipo 1. Aproximadamente 95% dos caucasianos com diabetes do tipo 1
possuem alelos HLA DR3 e/ou DR4, enquanto apenas 50% da população caucasiana geral
possui qualquer um destes alelos. O gene da insulina, que está localizado no braço curto do
cromossomo 11 é outro candidato lógico para a suscetibilidade à diabetes do tipo 1. A
diabetes do tipo 2 responde por mais de 90% dos casos de diabetes, afeta 10% a 20% da
população adulta de vários países desenvolvidos e aparece geralmenteem pessoas com mais
de 40 anos. Os pacientes costumam ser obesos, produzem insulina, mas não conseguem
utilizá-la. Os riscos empíricos de recorrência paraparentes de primeiro grau de pacientes com
diabetes do tipo 2 são maiores que para pacientes com o tipo 1, geralmente variando de 10% a
15%. Extensivas análises de ligação identificaram genes que podem contribuir para a
susceptibilidade à diabetesdo tipo 2, e neste caso a contribuição genética para o aparecimento
da doença é maior. A diabetes juvenil responde por 1% a 5% de todos os casos de diabetes,
ocorre geralmente antes dos 25 anos de idade e não está associada à obesidade.
Diferentemente das diabetes tipo 1 e tipo 2, este tipo de diabetes segue um modelo de
herança autossômica dominante e pode ser causada por mutações em qualquer um de seis
genes específicos.
• Obesidade:
Denomina-se obesidade uma enfermidade caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura
corporal, associada a problemas de saúde, ou seja, que traz prejuízos à saúde do indivíduo.
Nossa cultura, altamente consumista, tem por hábito a ingestão excessiva de alimentos
supérfluos, como balas, bolachas, salgadinhos, etc. Inclusive no relacionamento social,
agraciamos nossas visitas, amigos, clientes ou grupos culturais com jantares, lanches,
cafezinho, bolo, etc. Tudo isso, associado a maior comodidade de hoje em dia, favorece o
surgimento da obesidade. A obesidade é considerada hoje uma doença, tipo crônica, que
provoca ou acelera o desenvolvimento de muitas doenças e que causa a morte precoce. São
também sintomas comuns aos obesos o cansaço, a sudorese excessiva, principalmente em pés,
mãos e axilas, as dores nas pernas e colunas.
O excesso de peso tem íntima relação, por exemplo, com a mortalidade por causas
cardiovasculares. Normalmente a obesidade predispõe à hipertensão arterial, ao aumento dos
níveis de triglicérides e colesterol, bem como à diminuição do colesterol benigno (HDL-
colesterol).
Atualmente, possivelmente pela supervalorização cultural da estética e conseqüente rejeição
social sofrida pelo obeso, com freqüência essas pessoas entram em estado de depressão
emocional.
Uma dieta saudável deve ser sempre incentivada já na infância, evitando-se que crianças
apresentem peso acima do normal. No paciente que apresentava obesidade e obteve sucesso
na perda de peso, o tratamento de manutenção deve incluir a permanência da atividade física
e de uma alimentação saudável a longo prazo. Esses aspectos somente serão alcançados se
estiverem acompanhados de uma mudança geral no estilo de vida do paciente.
Existe grande correlação entre a obesidade nos pais e nos filhos, principalmente, porque pais e
filhos, em geral, compartilham o mesmo tipo de alimentação e hábitos de exercícios
semelhantes. No entanto, existe uma boa evidência de componentes genéticos. Pesquisas
recentes com camundongos mostraram que vários genes são de alguma maneira responsáveis
pela obesidade humana. Entre esses genes estão os que codificam a leptina e seu receptor. O
hormônio leptina é secretado por adipócitose se liga a receptores no hipotálamo, onde está o
centro de controle de apetite do corpo. As pesquisas demonstraram que estoques elevados de
gordura levam a níveis elevados de leptina, que produz saciedade e perda de apetite. Níveis
baixos de leptina levam a aumento de apetite. A clonagem de homólogos humanos do gene da
leptina e de seu receptor levou a previsões otimistas de que a leptina poderia ser a causa para
a perda de peso em humanos. A identificação deste e de outros genes humanos está ajudando
na melhor compreensão do controle natural do peso em humanos e pode, eventualmente,
levar a tratamentos mais eficientes em alguns casos de obesidade (Jorde, 2004).
4) Diabetes
A Diabetes Mellitus é uma doença do metabolismo da glicose causada pelafalta ou má
absorção de insulina, hormônio produzido pelo pâncreas e cuja função équebrar as moléculas
de glicose para transformá-las em energia a fim de que sejaaproveitada por todas as células.
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Genética humana e doenças
genéticas_____________________________________________________________________
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62A ausência total ou parcial desse hormônio interfere não só na queima doaçúcar como na
sua transformação em outras substâncias (proteínas, músculos egordura). Na verdade, não se
trata de uma doença única, mas de um conjunto dedoenças com uma característica em
comum: aumento da concentração de glicose nosangue.Pessoas com níveis altos ou mal
controlados de glicose no sangue podemapresentar vários sintomas, tais como: muita sede,
vontade de urinar diversas vezes,perda de peso (mesmo sentindo mais fome e comendo mais
do que o habitual), fomeexagerada, visão embaçada, infecções repetidas na pele ou mucosas,
machucadosque demoram a cicatrizar, fadiga (cansaço inexplicável), dores nas pernas por
causada má circulação.Manter uma vida saudável, com alimentação balanceada e prática
regular deexercícios físicos ajuda a prevenir e a tratar a diabetes. Em alguns casos,
otratamento se dá através da aplicação de insulinaComo no caso das demais doenças
multifatoriais, a etiologia da diabetesmelito é complexa e não totalmente compreendida. Há
três tipos principais dediabetes: tipo 1 (anteriormente denominada diabetes melito insulina-
dependente ouIDDM), tipo 2 (anteriormente denominada diabetes melito não-insulina-
dependente,ou NIDDM) e a diabetes do juvenil.De acordo com Jorde (2004) a diabetes tipo 1
se manifesta geralmente antesdos 40 anos de idade e tem como característica a infiltração de
células T no pâncrease a destruição de células produtoras de insulina. Pacientes com diabetes
do tipo 1precisam receber insulina exógena para sobrevier. Além disso, auto-anticorpos
sãoformados contra as células pancreáticas. Estes achados, em conjunto com aassociação
entre a diabetes do tipo 1 e a presença de vários alelos de antígenosleucocitários humanos
(HLA) de classe II, indicam que esta é uma doença auto-imune.A associação de alelos HLA de
classe II específicos com a diabetes do tipo 1 foi
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• Doença de Alzheimer (AD)
A AD é uma doença neurodegenerativa que afeta de 1 a 2% da população. Há perda
progressiva crônica de memória e outras funções intelectuais, associada à morte dos
neurônios e ao desenvolvimento de agregados protéicos extracelulares pelo córtex cerebral,
chamados de placas amilóides.
O primeiro fator genético significativamente associado à AD comum de manifestação tardia é
o locus da apolipoproteína E (APOE), uma das proteínas envolvidas no metabolismo dos
lipídeos. O gene APOE está no cromossomo 19 e tem três alelos bem conhecidos: ε2, ε3, ε4. A
variante ε4 de APOE representa um exemplo importante de um alelo de predisposição: ele
aumenta significativamente o risco de desenvolvimento de AD, mudando a idade de início dos
sintomas para uma idade mais precoce. Porém, o alelo não predestina uma pessoa portadora a
desenvolver a doença. Assim, a Doença de Alzheimer seguiria o modelo de efeito do limiar,
porém com manifestação mais tardia, na idade adulta. A despeito desse risco aumentado,
outros fatores genéticos e ambientais devem ser importantes.
• Doença Arterial Coronariana (DAC)
A DAC é a maior causa de morbidade e mortalidade nos países desenvolvidos. Embora existam
outras causas monogênicas, como a hipercolesterolemia familiar, a maioria dos casos de DAC é
determinada por herança multifatorial, com fatores de predisposição tanto genéticos quanto
não-genéticos.
Os fatores de risco para a DAC incluem vários outros distúrbios multifatoriais com
componente genético, como hipertensão, obesidade e diabetes melito. Porém,
hipercolesterolemia familiar, autossômica dominante, é uma causa importante de doenças
cardíacas, contribuindo com aproximadamente 5% dos infartos do miocárdio em pessoas com
menos de 60 anos.
Uma característica da DAC compatível com a herança multifatorial é o fato de que, embora
os homens tenham um risco mais alto de morte por IAM, tanto na população quanto dentro
das famílias afetadas, o risco de recorrência em parentes é um pouco maior quando o
probando é feminino ou quando é jovem, ou ambos. Esse risco aumentado sugere que há uma
quantidade maior de alelos que predispõem ao IAM na família, aumentando, assim, o risco da
doença nos parentes do probando.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
JORDE, B. L. et al. Genética Médica.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2004.
BORGES-OSÓRIO, M. R., ROBINSON, W.M. Genética Humana. 2 ed. São Paulo: Artmed, 2002.
459p.
Site:
Universidade federal de ciências da saúde de porto alegre – Ufcspa
(http://genetica.ufcspa.edu.br). Acesso em: 14 de outubro de 2012.