Farmacogenética Farmacogenômica

A promessa da medicia personalizada

Farmacogenética

Estudo de como as diferenças genéticas de um único gene influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade)

Farmacogenômica

Estudo de como as diferenças genéticas de múltiplos genes (genoma) influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade)

O Conceito de Farmacogenética

Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.

Potencial da FarmacogenômicaPacientes com o mesmo diagnóstico

1

2 Respondedores ou não predispostos a toxicidade

Não respondedores ou resp. tóxicos

Tratamento com droga alternativa ou dose alternativa

Trat. com droga e dose convencionais

O Fundamento de Farmacogenômica: Diferenças no código genético entre as pessoas

Mutação: diferença no código de DNA que ocorre em menos de 1% da população

Frequentemente associada com doenças raras.

- fibrose cística, anemia falciforme, doença de Huntington

Polimorfismo: diferença do código de DNA que ocorre em mais de 1% da população

Um polimorfismo único é menos provável de ser a principal causa de uma doença.

Polimorfismos muitas vezes não têm impacto visível na clínica

Distribuição Normal

Fre

quên

cia

Fre

quên

cia

AtividadeAtividade

Distribuição Polimórfica

Eficácia

• 56% das drogas que causam EC são metabolizados por enzimas de fase I (altamente polimórfica, dos quais 86% são P450 CYP.

• Apenas 20% dos fármacos associados com EC são substratos para as enzimas não polimórficas.

• EC causam ~100 000 mortes / ano nos EUA.• Até 7% de todas as internações hospitalares no

Reino Unido e Suécia são devido aos EC.• Os EC custam a sociedade americana 100 bilhões

dólares.

Reações Adversas – Efeitos Colaterais

Alvos do medicamento

Transporta-dores

Enzimas metabolisadoras

Farmacodinâmica Farmacocinética

Variabilidade na eficácia ou toxicidade

Farmacogenética

FarmacogenômicaFarmacogenômica

Afinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela drogaAfinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela droga

Droga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicos

ExcreçãoExcreçãoExcreçãoExcreçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuição

AbsorçãoAbsorçãoAbsorçãoAbsorção

Farmagenômica

Curr Probl Cardiol, May 2003

Polimorfismos Genéticos

Farmacocinética Farmacodinâmica

•Transportadores•Ligação em proteínas plasmáticas•Metabolismo

•Receptores•Canal de íons•Enzimas•Anticorpos

Reações de fase I e fase II

Vias de metabolismo das drogas

Fase I: oxidação

redução

hidrólise

Fase II: glucuronidação (hidrosol.)

sulfatação (hidrosol.)

acetilação

metilação

Reações de Fase I

Converte os xenobióticos a um produto mais polar (hidrosolúvel) e ou mais reativo por expor ou inserir um grupo polar como: radical hidroxila entre outros.Pode ativar drogas.

Reações de Fase II

Aumenta a solubilidade por conjugação da molécula do xenobiótico com radicais tais como glucuronato, sulfato, acetato, glutationa, glicina e grupos metila. Costumam ser reações mais rápidas.Na sua maioria são reações para excreção não para ativação.

Polimorfismos no metabolismo

Enzimas do Citocromo P450 (CYP450)

• Sistema enzimático mais importante.• Biosíntese e degradação de compostos

endógenos ( esteróides, lipídios, vitaminas)• Degradação de compostos exógenos (dieta,

ambiente, medicação)• Altamente polimórfica.

UDP-GLUCURONOSILTRANSFERASEPrevine o acúmulo de compostos lipofílicos e inicia a sua eliminação por meios mais hidrofilicos.Conjuga o radical hidrofílico glucurônico do UDPGADuas famílias: UGT1A1 e UGT2A/ 2BMembros do UGT1A são todos codificados pelo mesmo locus gênico.UGT2 são codificados por diversos genes duplicados.

Tamoxifeno

Câncer de Mama

É o mais comum entre as mulheres.Fatores de risco:- História Familiar- Nuliparidade- Menarca precoce- Envelhecimento- Histórico pessoalImpactos: -12% irão sofrer da doença.-3.5% irão morrer desse tipo de câncer.

TAMOXIFENO

• Seletivo para o receptor de estrógeno

• Atua como anti-estrógeno no tecido mamário – agonista.

• Dose: 20mg/dia por 5 anos.

Tratamento do cancer hormônio dependente

Perfil TAMOXIFENO

CYP2D6

ER

MTHFR

Leiden

Protrombina

1. Gene Citocromo P450 2D6. Ativação da droga 

2. Gene Receptor de Estrógeno (RE-Pvu e RE-Xba) – A presença destes polimorfismos no gene RE está associada com a menor disponibilidade de sua enzima, podendo estar associada com a absorção do Tamoxifeno.

3. Gene Metilenotetrahidrofolato Redutase (Ala222Val) – A presença do polimorfismo no gene MTHFR está associada com baixos níveis de folato, o que pode modificar a resposta tumoral ao tratamento com Tamoxifeno, uma vez que a atividade da droga é depende da interação com o metabolismo do folato.

 4. Gene Fator V de Leiden (Arg506Gln) – A ocorrência deste polimorfismo está associada com o aumento do risco para trombose. Entretanto, o impacto desse risco pode diferir, dependendo da idade, consumo de certos medicamentos, hormônios, estilo de vida, etc.

 5. Gene Protrombina (G20210A) – A presença do polimorfismo pode estar relacionada ao risco de embolia pulmonar e trombose venosa cerebral, sendo que alguns estudos sugerem também o risco de trombose arterial.

Farmacogenética

ESR1, ESR2

Perda do exon 5 = ERd5 Receptor mutado Não é reconhecido pelo tamoxifeno

Alelo Normal

CYP2D6*1 enzima com atividade catalítica

Alelos mutantes

CYP2D6*2, *33,*35 NormalCYP2D6*4, *10 ReduzidoCYP2D6*3, *5, *6 Não funcionalCYP2D6 2X, Aumentada

CYP2D6

Outras drogas alternativas

Anti-estrogênica de segunda geraçãoA.Não esteroidal: Raloxifeno.

Similar ao tamoxifeno.B. Esteroidal: Antiestrôgeno puro (goserelina).

Reduz os efeitos colaterais do tamoxifeno e aumenta a eficácia.

Segunda escolha.

Outras drogas alternativas

Inibidores de aromataseo O Mais usado: anastrozol, letrozol,

formestano.o Ação: supressão química

o Bloqueia a síntese de estrógenos.o Pós-menopausa.

5FU

DPD

TS

MTHFR

Irinotecano

UGT

platinas

GST

ERCC

XRCC

metrotexato

MTHFR

TS

raloxifeno

UGT

ER

Inibidores de aromatase

CYP19A1

Futuro da Farmacogenetica Farmacogenômica

SNP

……. G G T A A C T G …………. G G C A A C T G …...

Existe cerca de 3milhões de SNPs atualmente conhecidos

Pcts com eficácia em clinical trials

Pcts sem eficácia em clinical trials

Preditivo de eficácia

Preditivo de não eficácia