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O ácido eicosapentaenóico (EPA), ômega 3, também sofre a ação da cicloxigenase, formandocompostos de série ímpar (PGH3, TXA3, etc), semelhantes aos da série par. Porém, os tromboxanosda série impar são bem menos potentes. Por isso, cardiologistas indicam uma dieta rica em ômega 3,o que causa menor agregação plaquetária, benéfica para pacientes cardiopatas.

O citotec corresponde à PGE2 e foi utilizado, inicialmente, para a proteção da mucosa gástrica.

As prostaglandinas têm vasodilatador e efeito pirógeno, pois estimulam a liberação de IL-1.

Ações dos eicosanoides: Músculo liso:

Vascular: TXA2 – vasoconstritor, mitógeno; PGI2, PGE2 – vasodilatador (associado ao processo inflamatório).Trato GI – PGE2, PGF2a - contração do músculo longitudinal, além de produção de mucogástrico.Vias aéreas – o músculo liso respiratório é relaxado pela PGE2, PGI2, e contraído por TXA2 e

LCT.Plaquetas: Agregação plaquetária.

Rins: PGE2, PGI2 – aumenta a filtração glomerular pela sua ação vasodilatadora, aumentando aexcreção de sódio e água.

Órgãos reprodutivos femininos – contração da musculatura lisa - PGE2Órgãos reprodutivos masculinos – ereção - PGE1

SNC – Febre: os pirógenos liberam IL-1 que aumenta a liberação de PGE1 e PGE2.Osso – Aumentam a renovação óssea (atividade osteoclástica).Adenohipófise – PGE estimula a liberação dos hormônios.

Leucotirenos: quimiotaxia de neutrófilos, broncoconstritores, aderência de eosonófilos e

degranulação e formação de radicais livres.

Inibidores São divididos em quatro classes:

Corticosteróides: inibem a PLA2, bloqueando ambas as vias (cíclica e linear), e induzemlipocortinas ou anexinas (proteínas inibitórias). Eficiente em pacientes asmáticos.

PACIENTE ASMÁTICO: Obs.: Deve-se ter cautela na prescrição de inibidores de cox2 (AINES)em pacientes asmáticos, pois maior quantidade de ácido araquidônico será disponibilizado paraformar leucotrienos, já que está a única via em ação é a linear (a cíclica encontra-se bloqueada).

Com uma maior quantidade de leucotrienos, as crises asmáticas poderão tornar-se exarcebadas.

AINES: inibem a cicloxigenase (aspirina, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, piroxicam,naproxeno, celecoxib, rofecoxib).

Zileuton – inibidor da lipoxigenase.

Zafirlukast – inibidor de receptores.

Agonistas dos receptores opioídes: Receptores opioídes. Existem quatro grandes famílias receptores:

, , , . Altas densidades de receptores opióides estão presentes em áreas do SNC: Medula espinal,

Tronco encefálico, Tálamo, Hipotálamo, Sistema límbico.

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Farmacologia da dor Receptores opióides

Receptores : analgesia, depressão respiratória, euforia,dependência física

Receptores : analgesia espinhal, miose, sedação e disforia

Receptores : alterações no comportamento afetivo

Receptores : disforia, alucinações, estimulação vasomotora

Analgésicos: Agonistas dos receptores opióides ; AINES ; Antidepressivos tricíclicos ; Anticonvulsivantes

Morfina (Dimorf): É um alcaloide extraído da papoula, Papaver somniferum. É o protótipo dos opióidessendo um agonista forte dos receptores Farmacocinética: Início da ação: epidural e intratecal – 15 a

60min; intramuscular e SC – 10 a 30min; Duração da ação: epidural e intratecal – até 24h; IM, IV, PO

até 5h. Adversos: Euforia: Forte sensação de contentamento e bem-estar; Respiração: Depressão

respiratória pela dessensibilização ao dióxido de carbono dos neurônios do centro respiratório,

Depressão do reflexo da tosse; Miose: Estimula o núcleo de Edinger-Westphal Êmese: ZQR da área

postrema TGI: Diminui a motilidade Liberação de histamina Inibição dos hormônios hipofisários.

Precauções: Usados apenas sob vigilância médica Não utilizar com uso de etanol

Metadona: Farmacocinética: Tempo de meia-vida de 12 a 18 horas. Sofre biotransformação hepática e

intestinal. Eliminação urinária. Indicação: Tratamento da dor intensa e de abstinência

Dextropropoxifeno: Farmacocinética: Duração da ação por 6 horas; Boa absorção oral. Precauções:

Evitar o uso com etanol ou outros depressores do SNC; Nicotina tende a diminuir suas concentrações

plasmáticas

Tramadol: Farmacodinâmica: Agonista não seletivo dos receptores opióides atuando principalmente no

tálamo, hipotálamo, sistema límbico Farmacocinética: Boa absorção oral com duração de até 7 horas

com seu início em até 30min

Naloxona: É utilizada para reverter o coma e a depressão respiratória da dose excessiva de opióides.

Rapidamente desloca as moléculas do receptor e é capaz de reverter o efeito da dose excessiva de

heroína É antagonista competitivo nos receptores , .

Amitriptilina: Farmacodinâmica: Inibem a recaptação de NE que leva ao bloqueio dos canais de cálcio

Farmacocinética: Excelente absorção GI. Início de ação lento porém duradouro

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Pregabalina: Farmacodinâmica: Liga-se a receptores bloqueando canais de cálcio e diminuindo a

liberação de neurotransmissores no SNC. Farmacocinética: Após administração oral com concentração

plasmática em cerca 1,5h

Paracetamol : Farmacodinâmica: Inibição da produção de prostaglandinas. Indicação: Analgésico e

antipirético. Adversos: Insuficiência hepática por conjugação com a glutationa induzindo ao

esgotamento hepático.

Dipirona: Indicação: Antipirético e analgésico. Precauções: Desenvolvimento de agranulocitose

O AAS é o protótipo dos AINES tradicionais e acetila irreversivelmente as COXs. O AAS é rapidamente

desacetilado pelas esterases que produzem salicilatos que exercem suas funções clássicas. Reações

adversas: GI, sangue, respiração, reações de hipersensibilidade

Prednisolona: Diminui a inflamação por supressão da migração de leucócitos polimorfonucleares e

reversão do aumento da permeabilidade capilar. Suprime o sistema imune por diminuir a atividade e o

volume das células do sistema linfático. Em altas doses, suprime a função adrenal. A sua ação

antitumoral parece estar relacionada à inibição do transporte de glicose, da fosforilação, ou da indução

da morte celular de linfócitos imaturos. Efeitos antieméticos parecem ocorrer por bloqueio das

conexões cerebrais ao centro do vômito por inibição da síntese de prostaglandinas.

Piroxicam (Feldene), meloxicam (Movatec). Apresentam meias-vidas longas, o que permite uma

administração de um vez ao dia Apresentam maior seletividade para a COX-2. São produzem menor

irritação gastrointestinal.

COX 2 SELETIVO: Celecoxibe (Celebra), valdecoxibe (Bextra). Bem absorvido com pico máximo em 3

horas, sendo biotransformado pelo fígado. Promovem agregação plaquetária.

No aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em plaquetas e células

endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção de tromboxane A2 (TX A2),

resultando em potencial efeito pró-trombótico, promovendo o aumento na agregação e adesão

plaquetária, estando ainda associada à vasoconstrição e ao remodelamento vascular(33).

A COX-2 resulta na formação de prostaciclinas, promovendo efeito antitrombótico, vasodilatação e

redução da agregação e adesão de plaquetas. Os inibidores da COX-2, reduzindo a produção de

prostaciclina vascular, poderiam afetar o equilíbrio entre TX A2 e prostaciclinas, levando a um

aumento de eventos trombóticos e cardiovasculares. Essas alterações da fisiologia da cascata do

ácido aracdônico teoricamente explicam um aumento na ocorrência de eventos cardiovasculares

associados ao uso de coxibes(36).

Tais diferenças não estão apenas associadas a eventos trombóticos, mas também à retenção de sódio

e água, elevação da pressão arterial e ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, devido a

alterações na formação de PGs alterando as trocas de sódio e água no nível tubular renal(36).

Renal

Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras:

hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (freqüentemente acompanhada de síndrome

nefrótica). Esses efeitos estão diretamente relacionados à redução da síntese de PGs induzida pelos

AINEs(47).

Embora as PGs renais sejam primariamente vasodilatadoras, elas não apresentam papel principal na

regulação da hemodinâmica renal, já que a síntese basal é relativamente baixa. Entretanto, aliberação desses hormônios (particularmente a prostaciclina e a PGE2) está aumentada em doenças

glomerulares subjacentes, insuficiência renal, hipercalcemia e por substâncias vasoconstritoras

(angiotensina II e norepinefrina). A secreção desses últimos hormônios é aumentada em estados de

depleção de volume (como insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e perda de água e sal pelo trato

gastrointestinal ou renal). Nesses contextos, as PGs vasodilatadoras agem preservando o fluxo renal

sangüíneo e a filtração glomerular por diminuição da resistência pré-glomerular. Isto é

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particularmente importante quando existe depleção de volume efetivo, situação em que as PGs

antagonizam o efeito vasoconstritor da angiotensina II e da norepinefrina. Na doença glomerular,

entretanto, o aumento na produção de PGs parece manter a taxa de filtração glomerular na presença

de importante redução na permeabilidade do capilar glomerular(48).

Inibição da síntese de PGs por AINEs nesses pacientes pode levar a uma isquemia renal reversível,

um declínio da pressão hidrostática glomerular e insuficiência renal aguda.

Paracetamol (Tylenol) – inibe a síntese das prostaglandinas no SNC – Antipirética e analgésica. Tem

pouco efeito sobre a COX nos tecidos periféricos, o que contribui para sua fraca atividade

antiinflamatória. Não afeta o tempo de coagulação. Sofre biotransformação hepática que se conjuga

com a glutationa levando em esgotamento que contribui para a necrose hepática.

Metildopa: Reduz a PA por reduzir a RVP. Pouco efeito sobre DC e FC. Inibe a secreção de renina. Não

diminui fluxo sanguíneo para órgãos, bom para pacientes com insuficiência renal. Pouca hipotensão

postural. Pode causar retenção de sais e líquidos - associação com um diurético. Farmacodiâmica: Boa

absorção por VO – transporte ativo no intestino. Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão.

Redução da acuidade mental / esquecimento. Distúrbios do sono. Cefaléia. Bradicardia. Anemiahemolítica (raramente).

Clonidina: Causa sedação, hipotensão e bradicardia. Tratamento da privação dos opiáceos – Locus

coeruleus. É um agonista parcial 2. Efeito hipotensor: ativação central de receptores 2, reduz o tônus

simpático e aumenta o parassimpático. Redução da PA decorre de Relaxamento de vasos de

capacitância, RVP principalmente na posição ereta). Fluxo sanguíneo renal é mantido, Há retenção de

sais e líquidos (associar com um diurético). Toxicidade e efeitos colaterais:Sedação, depressão,

Disfunção sexual, Bradicardia, Dermatite de contato, Interação com antidepressivos tricíclicos, Crise

hipertensiva na suspensão abrupta.

Rilmenidina (Hyperium): Modificações estruturais da clonidina. Menos efeitos sedativos. Baixa

afinidade por 2. Receptores imidazolínicos da região medular rostro-ventromedial. Ação vaso

dilatadora por diminuir a ação simpática Não apresenta metabolismo de primeira passagem e tempo de

meia vida de 8 horas. Efeitos adversos raros

Trimetafam: Toxicidade e efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração.

Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca.

Guanetidina – Bloqueia d liberação de noradrenalina. Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca -

DC inibição da resposta arterial reflexa pouco uso clínico, maior uso em laboratório. Efeitos colaterais:hipotensão - não há compensação simpática, ejaculação retardada, diarréia (predominância

parassimpática). Interação com antidepressivos tricíclicos e similares.

Prazosina (Minipress), terazocina (Hyrtrin), Doxazocina (Carduran): Farmacocinética: boa absorção VO

com metabolismo razoável de 1a passagem e tempo de ½ vida de 3-4 h Toxicidade e efeitos colaterais:

seletividade/ efeito de 1a dose/ tontura, cefaléia, lassidão, hipotensão postural, taquicardia reflexa

bloqueio alfa 2 pré-sináptico, retenção líquido volemia, impotência sexual (bloqueia

ejaculação), obstrução nasal, diarréia efeito direto, liberação ACH

Captopril (Capoten), Enalapril (Atmos), Lisinopril, Benazepril (Lotensin): Diminuem a pressão sem

aumentar reflexamente o débito, freqüência ou contratilidade cardíaca; Diminuem a retenção de sódio

e água; Aumentam os níveis de bradicinina; Efeitos adversos: Boca seca, exantema, hipotensão,

hipercalemia, distúrbios no paladar.

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Losartana (Aradois, Corus), Valsartana (Diovan), Ibesartana (Aprovid): São antagonistas dos

receptores AT1 localizados no músculo liso vascular, como também do miocárdio, rins, adrenal e

cérebro. Efeitos adversos: Tosse seca, tonturas, exantemas e enzimas hepáticas elevadas.

Cardiotônicos: São fármacos que aumentam a contratilidade do músculo cardíaco e, dessa forma ,

aumentam o débito cardíaco. Embora atuem por diferentes mecanismos farmacodinâmicos, o

resultado final é o aumento da concentração de cálcio citoplasmático a qual aumenta a contratilidadedo músculo cardíaco. Os glicosídeos cardíacos são freqüentemente chamados de digitálicos, pois a

maioria dos fármacos é proveniente da planta digitalis (dedaleira); Aumentam a contratilidade cardíaca

e por esta ação são amplamente utilizados na IC. Os glicosídeos digitálicos têm baixo índice terapêutico

e o mais amplamente utilizado é a digoxina (Cardionil, Valoxin).

Digitálicos - Mecanismo de ação: Os digitálicos inibem as trocas de Na+/K+ pela Na+/K+ ATPase ->

Ocorre um aumento da concentração de Na+ intracelular -> Ocorre um aumento da troca de Ca+2 pelo

Na+, por ativação da bomba de Ca+2/Na+ -> Aumento da concentração de Ca+2 citossólica -> Aumento

da contratilidade cardíaca.

Digoxina: DIGITÁLICO. A administração de digoxina aumenta a força de contração cardíaca; Isto leva a

uma diminuição do volume diastólico final que aumenta a eficiência da contração. Isto leva a uma

melhora da circulação que induz à redução da atividade simpática que reduz a resistência periférica.

Indicado para pacientes com IC, especialmente para pacientes com disfunção sistólica ventricular

esquerda; A digoxina tem meia-vida curta, e eliminada pela urina de forma inalterada; Efeitos adversos:

Baixo índice terapêutico; Induz a hipocalemia que pode induzir a intoxicação grave digitálica; Efeitos GI

– Anorexia, náuseas, vômitos; Efeitos SNC – cefaléia, fadiga, confusão mental.

Dobutamina: Aumenta os níveis de AMPc que leva a maior atividade de contração muscular. A PKA

fosforila os canais lentos de cálcio, que quando fosforilados aumenta a concentração intracelular decálcio e estimula a contração cardíaca. Administrada por via I.V no ambiente hospitalar.

Antiarrítmicos da Classe I: Bloqueiam os canais de sódio voltagem dependentes pelo mesmo

mecanismo dos anestésicos locais. A diminuição da velocidade da entrada de sódio reduz a velocidade

de elevação da fase 0, portanto causam diminuição da excitabilidade e da velocidade de condução.

Quinidina: É o protótipo da classe IA. Liga-se aos canais de sódio abertos e inativados, impedindo o

influxo de sódio e reduz a velocidade de entrada rápida durante a fase 0. Bem absorvido por via oral,

sofre intensa biotransformação com excreção renal. Efeitos adversos: Náuseas, vômitos e diarréia.

Procainamida: Pertence a classe IA sendo derivado do anestésico procaína. Efeitos adversos: Reação

lúpus-like, depressão, alucinação e psicose.

Disoprimida (Dicorantil): Pertence a classe IA. Apresenta atividade anticolinérgica

Lindocaína: Pertence a classe IB – Dissociam rapidamente dos canais de sódio. Administração I.V.

Flecainida: Pertence a classe IC – Dissocia muito lentamente dos canais de sódio. Náuseas, vertigem e

cefaléia.

Propranolol: Pertence a classe II, taquiarritmia

Amiodarona (Miodaron, Atlansil): Pertence a classe III, taquiarritmias supraventriculares e

venticulares. Bloqueiam os canais de potássio durante a repolarização das células cardíacas, portanto

prolongam a duração do potencial de ação sem alterar a fase 0. Efeitos adversos: fibrose pulmonar,

tremores, ataxia, neuropatia.

Verapamil: Pertence a classe IV, disritmias atriais

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Antiarrítmicos

Classe Mecanismo Exemplo EfeitoTMD DPA PRE INO

Ia Bloqueio dos canais de Na+ Quinidina

Procainamida

Disoprimida

Ib Dissociam-se rapidamentedos canais de sódio

Lindocaína

Ic Dissociam-se lentamentedos canais de sódio

Flecainida

II Beta bloqueador Propranolol

III Bloqueiam canais depotássio

Amiodarona

IV Canais de cálcio Verapamil

TMD – Tempo máximo de despolarização; DPA – Duração do potencial de ação; PRE Período refratário efetivo

Vasodilatadores: Efeito direto na musculatura vascular. Uso em situações de isquemia tecidual. Usados

como anti-hipertensivos. Também utilizados como antianginosos. Principais classes de vasodilatadores:

Nitratos orgânicos ; Bloqueadores de canais de cálcio ; Agonista de canais de potássio.

NITRATOS ORGÂNICOS: Trinitrato de glicerila ou nitroglicerina ou NTG (Nitroderm TTS), Dinitrato de

isossorbida (Isordil), Nitroprussiato de sódio (Nipride, Nitroprus), Farmacodinâmica: Vasodilatação

venosa Capacitância Pré-carga DC Trabalho cardíaco Consumo de O2 PA e

vasodilatação coronariana com aumento da perfusão coronariana.

Aumentam a produção de NO pela célula endotelial -> O NO se difunde para o músculo liso vascular ->

Ativa a guanilato ciclase solúvel -> Aumenta os níveis de GMPc -> Ativa a quinase dependente de GMPc

-> Fosofrila fechando os canais de cálcio -> Diminuem a concentração de cálcio intracelular ->

Relaxamento muscular.

Inibidores de fosfodiesterase: Os inibidores de PDE do GMPc. A PDE específica é a PDE-5. Aumentam a

concentração de GMPc que aumenta a atividade da quinase dependente de GMPc . Aumenta a

fosforilação dos canais de cálcio que fosforilados diminuem a entrada de cálcio na célula e induz a

vasodilatação. Sildenafil (Viagra), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra).

Bloqueadores de canais de cálcio: Inibem os canais de cálcio voltagem dependente ou do tipo L,

durante o ciclo cardíaco; Causam diminuição na corrente lenta para o interior da célula que dispara a

contração cardíaca; Ligam-se a canais abertos despolarizados, evitando a repolarização até que o

fármaco se dissocie do canal. Não apenas os canais cardíaco, mas também outros canais de cálcio

distribuídos no organismo como os canais de cálcio do trato gastrointestinal; No músculo liso vascular

induz a vasodilatação, nas células do marca-passo cardíaco induz uma redução da descarga sinusal com

concomitante redução da força da contratilidade.

– Verapamil ou Diltiazem: Reduz diretamente a velocidade de condução cardíaca e,

assim, diminui a freqüência cardíaca e a demanda de oxigênio Extensivo metabolismo

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de primeira passagem. O Norverapamil é metabólito ativo com cerca de 30% da

atividade farmacológica do composto inicial. Náuseas, constipação, indigestão

– Nilfedipina (Adalat, Normopress, Dilaflux): É um derivado da diidropiridina, funciona

principalmente como vasodilatador arteriolar. Possui efeito mínimo na condução ou

freqüência cardíaca. Boa absorção por via oral com metabolismo hepático e excreção

renal. Rubor, cefaléia, hipotensão e edema periférico por sua ação vasodilatadora.

– Minoxidil (Regaine): Causa dilatação dos vasos de resistência. Causa taquicardia reflexa

e hiperreninemia. Associado a beta bloqueador e diurético. Causa hipertricose –

Aplicação tópica para alopécia

– Hidralazina (Apresolina): Age primariamente nas artérias e arteríolas. Diminui a RVP.

Produzem estimulação reflexa do coração, resultando em aumento da contratilidade,

da freqüência e do consumo de oxigênio. Geralmente associado a um beta bloqueador

e diurético. Cefaléia, sudorese, arritmia, precipitação de angina, e uma síndrome lúpus-

like.

• Acetazolamida (Diamox): Principal indicação terapêutica para tratamento de glaucoma por

bloquear a anidrase carbônica no corpo ciliar do olho. Preferível o uso de inibidores tópicos

como dorzolamida (Ocupres), brinzolamida (Azopt). Quando administrado por via oral pode

ocorrer acidose metabólica, depleção de potássio, formação de cálculos renais, sonolência e

parestesia. O processo ocorre de modo quase isotônico. A reabsorção de sódio está associada

com a reabsorção de glicose e aminoácidos, e dos íons fosfato e bicarbonato. Via de derivação

pelas zonas de oclusão. Existe alta permeabilidade à água através da camada tubulares

proximais. A anidrase carbônica é inibida pela acetazolamida.

• Furosemida (Lasix): São os fármacos de maior eficácia na mobilização de sódio e cloretos. São

absorvidos por via oral com ação de aproximadamente de 2 – 3h. Aumentam o volume urinário

com alta concentração sódio, potássio e cálcio. Edema pulmonar agudo por via I.V. Principais

efeitos adversos: Ototoxicidade, hiperuricemia, hipovolemia aguda, depleção de potássio. A

reabsorção de sódio e de cloreto que ocorre pela via da transepitelial é seguida por fluxos

menores de K+, Mg++, Ca++. Este segmento do néfron é impermeável à água em todas as

condições. O transportador tríplice é inibido pela diuréticos de alça como furosemida.

• Hidroclorotiazida, Clortalidona, Indapamida (Idapen): Aumentam a excreção de sódio e cloreto

que pode causar uma urina hiperosmolar. Perda de potássio e de magnésio. Diminuição da

excreção de cálcio. Redução da resistência vascular periférica. São eficazes por via oral, e

apresentam uma meia-vida biológica prolongada de 40 h. Reações adversas: Depleção de

potássio, hiponatremia, hiperuricemia, diminuição de volume. O sódio é reabsorvido com o

cloreto, porém com pouco movimento efetivo do potássio. A permebilidade á água é muito

baixa em todas as condições. Um componente adicional do cálcio filtrado é reabsorvido. O

transporte de sódio é inibido pelas tiazidas.

• Espironolactona (Aldactone, Aldazida, Lasilactona): Na maioria dos quadros edematosos, os

níveis sanguíneos de aldosterona são elevados, o que colabora na retenção de sódio. Utilizado

como diurético em pacientes com cirrose hepática, insuficiência cardíaca. É bem absorvida por

via oral, sendo convertida no metabólito ativo a canrenona. Efeitos adversos:Distúrbios

gástricos, ginecomastia e irregularidade menstrual, hiperpotassemia. Ocorre reabsorção da

carga de sódio filtrado, secreção de potássio e secreção de ácido. Local de ação da aldosterona.

A permeabilidade da água é estimulada pelo ADH. A reabsorção do sódio é inibida pela

amilorida e pela espironolactona que são poupadores de potássio e ácido.

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• Manitol: Como ocorre basicamente perda de água e não de sódio, não úteis em condições que

ocorrem retenção de sódio. Utilizados em situações de edema cerebral, overdose, manutenção

da diurese, e na insuficiência renal aguda. Cada 01 mL puxa cerca de 04 mL de água. Os

principais efeitos adversos ocorrem da expansão da água extracelular com desidratação e

hipernatremia.

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