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INSTITUTO SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE EGAS MONIZ

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA DENTÁRIA

METASTIZAÇÃO NO PERIODONTO

Trabalho submetido por

Sofia Alexandre Serra para a obtenção do grau de Mestre em Medicina Dentária

junho de 2014

INSTITUTO SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE EGAS MONIZ

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA DENTÁRIA

METASTIZAÇÃO NO PERIODONTO

Trabalho submetido por

Sofia Alexandre Serra para a obtenção do grau de Mestre em Medicina Dentária

Trabalho orientado por Dr. Francisco Proença

junho de 2014

2

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho aos meus pais, Maria do Carmo e Carlos Serra, pelo

apoio que sempre me deram ao longo de todo o curso.

3

AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, Dr. Francisco Proença, pela ajuda e disponibilidade prestadas na

elaboração deste trabalho.

Aos meus amigos Pedro Alves, Alexandra Trigo, Inês Coruche, João Martins, à minha

irmã, Sónia Serra, e a todos aqueles que tornaram possível este trabalho.

4

RESUMO

Na presente monografia, pretendeu-se fazer uma abordagem, do ponto de vista teórico,

da informação disponível na literatura sobre lesões metastáticas no periodonto.

A periodontite é uma doença inflamatória crónica de etiologia bacteriana que leva à

libertação de citoquinas inflamatórias, prostaglandinas, fatores de crescimento e

enzimas. Estes mediadores inflamatórios estão também associados ao desenvolvimento

do cancro, podendo atrair células tumorais.

Quase todos os tipos de tumores malignos podem metastizar na cavidade oral. Os locais

primários mais frequentes são, nos homens, pulmão, rins, fígado e próstata; nas

mulheres, mama, órgãos genitais femininos, rins e colo-retal.

A metastização óssea é mais provável do que nos tecidos moles orais, no entanto, é um

acontecimento raro. As áreas hematopoiéticas nos maxilares favorecem uma deposição

precoce das células tumorais. A extensa rede capilar da gengiva cronicamente inflamada

pela doença periodontal pode reter células malignas. Os capilares em proliferação

possuem uma membrana basal fragmentada, tornando-os mais permeáveis às células

tumorais.

As metástases na cavidade oral são geralmente assintomáticas, no entanto, podem

apresentar sinais e sintomas que podem conduzir a um diagnóstico errado. Deste modo,

eles devem ser considerados no diagnóstico diferencial de lesões inflamatórias e

reativas que são comuns na região oral. Devido à sua raridade, o diagnóstico de uma

lesão metastática na região oral é um desafio, tanto para o clínico como para o

patologista, não só no reconhecimento de que se trata de uma lesão metastática, mas

também na identificação do local de origem.

O possível papel da inflamação na distribuição das células metastáticas no periodonto

tem sido levantada, no entanto, esta observação não tem sido suportada estatisticamente.

PALAVRAS CHAVE: Doença periodontal, Inflamação, Metastização, Cancro

5

ABSTRACT

The present monograph is intended to perform an approach to the theoretical point of

view of the data available in the literature on metastatic lesions to the periodontium.

Periodontitis is a chronic inflammatory disease of bacterial etiology that leads to the

release of inflammatory cytokines, prostaglandins, growth factors and enzymes. These

inflammatory mediators are also associated with the development of cancer, which can

attract tumor cells.

Almost all types of malignancy can metastasize to the oral cavity. The most common

primary sites are the lung, kidney, liver and prostate for men; breast, female genital

organs, kidney, and colorectal cancer for women.

Metastasis to bone are more likely than for the oral soft tissues, however, it is a rare

event. Hematopoietic areas in the jaws favour early deposition of tumor cells. And the

rich capillary network of chronically inflamed gingiva can entrap cancer cells. The

proliferating capillaries have a fragmented basal membrane and are weak, which makes

them more permeable by tumor cells.

Metastasis to the oral cavity are usually assintomatic, however, they can present signals

and symptoms that can lead to misdiagnosis. Thus, these must be considered in the

differential diagnosis of inflammatory and reative lesions that are common in the oral

region. Due to its rarity, the diagnosis of a metastatic lesion in the oral region is a

challenge both for the clinician and for the pathologist in the recognition if the lesion is

metastatic and where it is its place of origin.

The possible role of inflammation in the distribution of metastatic cells in the

periodontium has been raised, however, this observation has not been statistically

supported.

KEYWORDS: Periodontal Disease, Inflammation, Metastasis, Cancer

6

ÍNDICE

ÍNDICE DE TABELAS ................................................................................................... 7

ÍNDICE DE IMAGENS ................................................................................................... 8

LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................................... 9

INTRODUÇÃO: ............................................................................................................. 10

DESENVOLVIMENTO ................................................................................................. 11

1 CANCRO .............................................................................................................. 11

1.1 Definição: ....................................................................................................... 11

1.2 Carcinogénese:................................................................................................ 11

1.3 Cancro oral: .................................................................................................... 16

1.4 Fatores de risco do cancro oral: ...................................................................... 17

2 DOENÇA PERIODONTAL: ................................................................................ 19

2.1 Definição: ....................................................................................................... 19

2.2 Incidência: ...................................................................................................... 20

2.3 Etiologia: ........................................................................................................ 21

2.4 Patogenia: ....................................................................................................... 21

2.5 Fatores de risco: .............................................................................................. 22

3 INFLAMAÇÃO .................................................................................................... 24

4 INFLAMAÇÃO E CANCRO ............................................................................... 26

5 METASTIZAÇÃO NO PERIODONTO .............................................................. 29

5.1 Idade e sexo .................................................................................................... 35

5.2 Tumor primário .............................................................................................. 36

5.3 Cavidade oral .................................................................................................. 37

5.4 Quadro clínico ................................................................................................ 38

5.5 Diagnóstico ..................................................................................................... 39

5.6 Tratamento ...................................................................................................... 41

5.7 Prognóstico ..................................................................................................... 43

5.8 O papel do Médico Dentista no diagnóstico de lesões orais metastáticas ...... 44

CONCLUSÃO: ............................................................................................................... 46

BIBLIOGRAFIA: ........................................................................................................... 48

7

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1 – Fatores de risco relacionados com a doença periodontal e as estratégias de

redução destes riscos. Adaptado de (Genco et al., 2010; Preshaw et al., 2012) ............. 23

Tabela 2 – Explicações plausíveis que relacionam a periodontite com o cancro.

Adaptado de (Meyer et al., 2008) ................................................................................... 33

8

ÍNDICE DE IMAGENS

Figura 1 – Alterações necessárias adquiridas pelas células malignas. Adaptado de

(Hanahan et al., 2000)..................................................................................................... 14

Figura 2 – Cascata metastática. Adaptado de (Allon et al., 2014) ................................ 32

9

LISTA DE ABREVIATURAS

COX – Ciclo-oxigenase

DNA – Ácido desoxirribonucleico

GF – Fator de crescimento

IFN – Interferão

IL – Interleucina

MMP – Metaloproteinases da matriz

NF-κB – Fator de transcrição kB

OPG – Osteoprotegerina

PG – Prostaglandina

PMN – Leucócitos polimorfonucleares

PTHrP – Péptido relacionado com a hormona paratiroideia

RANK – Recetor ativador do fator nuclear-kB

RANKL – Sinalizador do recetor ativador do fator nuclear-kB

STAT – Transdutor do sinal e ativador da transcrição

TGF – Fator de crescimento transformante

TNF-α – Fator de necrose tumoral α

VEGF – Fator de crescimento endotelial vascular

Metastização no Periodonto

10

INTRODUÇÃO:

Os cancros são doenças que partilham características comuns, envolvendo alterações

dinâmicas no genoma (Hanahan & Weinberg, 2000). Geralmente, é um processo de

desenvolvimento lento, que se inicia numa única célula, devido a um evento mutacional

em genes determinantes, e que, posteriormente, através de alterações genéticas e

epigenéticas, uma célula normal transforma-se numa célula cancerígena (Hanahan et al.,

2000).

As neoplasias malignas são constituídas por células indiferenciadas, que crescem mais

rapidamente, podendo invadir tecidos adjacentes e órgãos à distância, por um processo

designado de metastização (Steeg, 2006).

A periodontite é uma doença infeciosa causada por micro-organismos anaeróbios gram-

-negativos da placa bacteriana, resultando numa inflamação das estruturas de suporte

dos dentes, caracterizada pela formação de bolsas levando à reabsorção óssea (Tezal et

al., 2007). A inflamação leva à libertação de citoquinas inflamatórias, prostaglandinas,

fatores de crescimento e enzimas (Tezal et al., 2007). Estes mediadores inflamatórios

estão também associados ao desenvolvimento do cancro, podendo atrair células

tumorais (Tezal et al., 2007).

Na presente monografia, pretendeu-se fazer uma abordagem, do ponto de vista teórico,

da informação disponível na literatura sobre lesões metastáticas no periodonto.

Desenvolvimento - Cancro

11

DESENVOLVIMENTO

1 CANCRO

1.1 Definição:

Os cancros são doenças que partilham características comuns, que envolvem alterações

dinâmicas no genoma (Hanahan et al., 2000). Estes são classificados relativamente ao

tecido primário de origem, e o prognóstico é determinado pela sua tipologia e pelo

estadio da doença (Pendyala, Joshi, Chaudhari, & Gandhage, 2013).

Geralmente, o cancro é um processo de desenvolvimento lento, que se inicia numa

única célula, devido a um evento mutacional em genes determinantes, e que,

posteriormente, através de alterações genéticas e epigenéticas, uma célula normal

transforma-se numa célula cancerígena (Hanahan et al., 2000).

Atualmente, o cancro é uma das principais causas de morte em todo o Mundo,

representando um dos principais problemas de Saúde Pública (Ferlay et al., 2010).

Estima-se que, anualmente, sejam diagnosticados cerca de 12.7 milhões de novos casos

e que, aproximadamente, 7.6 milhões de pessoas morram devido a esta doença

(Kamangar, Dores, & Anderson, 2006; Ferlay et al., 2010). Os tipos de cancro mais

diagnosticados são o cancro do pulmão (1.61 milhões, 12.7% do total), mama (1.38

milhões, 10.9%) e colo-retal (1.23 milhões, 9.7%) (Ferlay et al., 2010). A incidência

desta doença varia consideravelmente ao longo das décadas, devido aos diferentes

fatores ambientais, mudanças culturais, alterações de hábitos nutricionais, entre outros

(Pinheiro et al., 2003). Em Portugal, os dados revelam um aumento da taxa de

mortalidade no sexo masculino e um decréscimo no sexo feminino (Pinheiro et al.,

2003).

1.2 Carcinogénese:

A carcinogénese é caracterizada pela acumulação de mutações em genes determinantes,

nomeadamente, proto-oncogenes (genes cuja função consiste na indução da proliferação

celular), genes supressores tumorais (genes que codificam geralmente proteínas que

inibem a divisão celular), genes associados à regulação da apoptose e genes envolvidos

na reparação do ácido desoxirribonucleico (DNA) (Gatenby & Gillies, 2008). Um tumor


12

maligno é o resultado de uma série de alterações no DNA de uma célula, ou de um

clone de células, resultando assim na expansão clonal de células tumorais que ganham

uma maior capacidade proliferativa e perdem a sensibilidade a sinais apoptóticos

(Fijneman, 2005).

A carcinogénese, processo que reflete as alterações genéticas que conduzem à

progressiva transformação de células normais em células malignas, envolve três fases: a

iniciação, a promoção/transformação e a progressão (Hanahan et al., 2000; Laconi,

Doratiotto, & Vineis, 2008).

A iniciação é caracterizada pela interação irreversível de um carcinogéneo com o DNA

tecidual (Poirier, 2004). Esta lesão do DNA é necessária mas não o suficiente para a

carcinogénese, uma vez que são necessários outros eventos (Barrett, 1993). Assim,

danos não letais no material genético são a base da carcinogénese, podendo estes ser

herdados ou adquiridos ao longo da vida, através da ação de agentes ambientais,

nomeadamente compostos químicos, radiação e agentes infeciosos (Barrett, 1993).

A fase de promoção/transformação é um processo gradual e requer uma exposição

prolongada do agente promotor (Gatenby et al., 2008). A promoção ocupa grande parte

do período de latência da carcinogénese, sendo pelo menos parcialmente reversível

(Gatenby et al., 2008).

A progressão é o processo em que as lesões precursoras ou tumores benignos se tornam

malignos (Gatenby et al., 2008). A acumulação de múltiplas alterações conduz a uma

progressiva transformação de células normais em células com comportamentos

malignos (Gatenby et al., 2008). Podem decorrer cerca de 10 a 20 anos desde o

aparecimento de uma célula iniciada até à deteção clínica do tumor (Hanahan et al.,

2000; Laconi et al., 2008).

Um tumor consiste numa proliferação anormal das células, podendo ser benigno ou

maligno (Hanahan et al., 2000). Geralmente, um tumor benigno cresce lentamente e

permanece confinado ao seu local de origem (Valastyan & Weinberg, 2011).

Histologicamente, as células de um tumor benigno são bem diferenciadas (Hanahan et

al., 2000). Contrariamente ao tumor benigno, as neoplasias malignas são constituídas

por células indiferenciadas, que crescem mais rapidamente, podendo invadir tecidos


13

adjacentes, e órgãos à distância, por um processo designado metastização (Steeg, 2006).

Este processo consiste numa série de passos, entre os quais se incluem: evasão das

células do tumor primário, intravasão (entrada das células no sistema linfático ou na

circulação sanguínea), sobrevivência e transporte na circulação, detenção em órgãos

distantes, extravasão (evasão das células da circulação), e crescimento das células para

formar tumores secundários num novo órgão (Valastyan et al., 2011). A angiogénese é

essencial para o crescimento de tumores primários e metastáticos (Steeg, 2006; Chaffer

& Weinberg, 2011; Valastyan et al., 2011;).

Stephen Paget propôs, em 1889, que o processo metastático não ocorre por acaso, pelo

contrário, certas células tumorais seed possuem uma afinidade de crescimento para

determinados órgãos específicos soil (Paget, 1989). O autor conclui que o

desenvolvimento de metástases só ocorre quando as seed e soil são compatíveis (Paget,

1989). Por outras palavras, Paget sugeriu que o local de metástase depende da afinidade

do tumor para o microambiente (Valastyan et al., 2011). Várias explicações têm sido

propostas para a seletividade do local para a metastização, incluindo características da

superfície celular tumoral, resposta a fatores quimiotáticos derivados dos órgãos, adesão

entre as células tumorais e componentes do órgão alvo e resposta a fatores de

crescimento (GFs) específicos do tecido hospedeiro (Nicolson & Dulski, 1986;

Nicolson, 1988).

As metástases são responsáveis por cerca de 90% da mortalidade associada ao cancro,

no entanto, continua a ser um mecanismo ainda não completamente compreendido

(Chaffer et al., 2011).

Hanahan e Weinberg descreveram as diferenças fenotípicas entre as células normais e

cancerígenas (Hanahan et al., 2000). Segundo estes autores, existem seis alterações a

nível celular que são essenciais para o crescimento maligno e que são comuns à maioria

dos tumores (Hanahan et al., 2000). Essas alterações são: autossuficiência em GFs,

insensibilidade a sinais inibidores de crescimento, evasão à apoptose, potencial

replicativo ilimitado, angiogénese, invasão tecidular e metastização (Hanahan et al.,

2000). Estudos recentes consideram que a inflamação pode ser considerada a sétima

característica apresentada pelas células cancerígenas (Figura 1) (Mantovani & Pierotti,

2008; Colotta, Allavena, Sica, Garlanda, & Mantovani, 2009).


14

Figura 1 – Alterações necessárias adquiridas pelas células malignas. Adaptado de (Hanahan et al., 2000)

A inflamação pode desempenhar um papel na supressão tumoral devido à estimulação

de uma resposta imunitária antitumoral, mas, mais frequentemente, em determinadas

condições, parece estimular o desenvolvimento de tumores (Mantovani et al., 2008). A

intensidade e a natureza da inflamação pode explicar esta aparente contradição

(Mantovani et al., 2008).

Richard Virchow foi a primeiro a sugerir uma ligação entre os processos inflamatórios e

o desenvolvimento do cancro (Balkwill & Mantovani, 2001). Ele propôs que o cancro

tem origem em locais de inflamação crónica e que, juntamente com a lesão de tecidos,

conduz a um processo de carcinogénese através do aumento da proliferação (Balkwill et

al., 2001).

1.2.1 Metastização óssea:

Os passos iniciais do desenvolvimento de metástases ósseas são similares aos das

metástases para qualquer outro local (Mundy, 2002). As células tumorais primárias

invadem o tecido circundante normal através da produção de enzimas proteolíticas, que

atravessam as paredes dos pequenos vasos sanguíneos no tecido normal, entrando em

circulação (Mundy, 2002). Posteriormente, estas células são transportadas para órgãos à

distância (Mundy, 2002). Estes eventos, no processo metastáticos, têm sido descritos

como ineficazes, uma vez que muitas células cancerígenas não sobrevivem aos

mecanismos de vigilância do tecido hospedeiro nas fases iniciais (Mundy, 2002). As

células cancerígenas, que sobrevivem a este processo, podem entrar nos canais


15

sinusoides da medula óssea, levando à formação de metástases ósseas (Mundy, 2002).

Para que este processo aconteça, as células cancerígenas têm que possuir certas

propriedades, entre as quais a capacidade de migrar através da parede sinusoidal, de

invadir o estroma da medula, de gerar o seu próprio fornecimento de sangue e de

percorrer a superfície óssea endosteal (Mundy, 2002). Neste local, elas estimulam a

atividade dos osteoclastos ou osteoblastos, determinando assim se a metástase óssea

será de origem osteolítica ou osteoblástica (Mundy, 2002).

A homeostase do osso é preservada através de um equilíbrio entre osteoclastos e

osteoblastos (Hirshberg, Shnaiderman-Shapiro, Kaplan, & Berger, 2008). Os primeiros

são de origem hematopoiética e são especializados na degradação da matriz óssea

(Roodman, 2004). Já os segundos estão relacionados com a deposição óssea, sendo

células com origem mesenquimatosa, produtoras de colagénio e de vários fatores

reguladores do metabolismo ósseo (Roodman, 2004).

As células cancerígenas que metastizam no osso possuem a capacidade de alterar o

mecanismo fisiológico da reabsorção e formação óssea (Hirshberg et al., 2008;

Bhadage, Vaishampayan, & Umarji, 2012). As células tumorais produzem fatores de

crescimento que vão controlar os osteoblastos e os osteoclastos, células responsáveis

pela remodelação óssea (Roodman, 2004). Desta forma, as células tumorais induzem os

osteoblastos a produzir osso anómalo e os osteoclastos a destruí-lo (Mundy, 2002).

As células tumorais secretam o péptido relacionado com a hormona paratiroideia

(PTHrP) como o principal estimulador da osteoclastogénese (Roodman, 2004).

Adicionalmente, as células tumorais produzem outros fatores que aumentam a formação

de osteoclastos, incluindo a interleucina 6 (IL-6), prostaglandina E2 (PGE2), fator de

necrose tumoral α (TNF-α) e fator estimulador das colónias de macrófagos (M-CSF)

(Roodman, 2004). Estes fatores aumentam a expressão do sinalizador do recetor

ativador do fator nuclear-kB (RANKL), que atua diretamente nos precursores dos

osteoclastos quando ligado ao recetor ativador do fator nuclear-kB (RANK) de modo a

induzir a formação de osteoclastos e a reabsorção óssea (Roodman, 2004). O processo

da reabsorção óssea liberta fatores, tais como o fator de crescimento transformante β

(TGF-β), fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs), fatores de crescimento

dos fibroblastos (FGFs), fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e

proteínas morfogénicas ósseas (BMPs) que aumentam a produção do PTHrP pelas


16

células tumorais, assim como de GFs que aumentam o crescimento tumoral (Roodman,

2004). Esta relação simbiótica aumenta ainda mais a destruição óssea e o crescimento

tumoral (Roodman, 2004).

A osteoprotegerina (OPG), produzida pelos osteoblastos, irá regular a ligação RANKL-

RANK ao ligar-se ao RANKL e ao impedir a ligação ao seu recetor, diminuindo assim a

atividade osteoclástica, o que conduz a um predomínio da atividade osteoblástica e

consequente deposição óssea (Mundy, 2002).

Por vezes, as células tumorais induzem mais a função dos osteoclastos e, outras vezes, a

dos osteoblastos (Roodman, 2004). Embora o cancro da mama e da próstata sejam os

que metastizam mais frequentemente no osso, o resultado final da metastização de cada

um é bastante diferente (Mundy, 2002).

As células tumorais do cancro da mama produzem fatores que podem induzir direta e

indiretamente a formação de osteoclastos (Roodman, 2004). Por sua vez, a reabsorção

óssea pelos osteoclastos liberta GFs a partir da matriz óssea que estimulam o

crescimento tumoral e a destruição óssea (Roodman, 2004). As células cancerígenas

osteolíticas podem segregar proteases que quebram o RANKL e, assim, tornam-se ainda

mais ativas, ativando, consequentemente, os osteoclastos (Hirshberg et al., 2008).

No entanto, há tipos de cancro, como o prostático, que originam com maior frequência

lesões osteoblásticas e não osteolíticas (Mundy, 2002). Isto decorre da secreção, pelas

células metastáticas, de determinadas citoquinas, nomeadamente a endotelina-1, que

tem como efeito a indução da atividade osteoblástica e subsequente deposição de novo

osso (Mundy, 2002). De qualquer modo, este processo é anormal, pelo que o novo osso

formado é muito instável, caracterizando-se por uma desorganização estrutural marcada,

encontrando-se num turnover permanente (existe um aumento concomitante da

atividade osteoclástica) (Mundy, 2002). O carcinoma metastático da próstata pode

segregar grandes quantidades do inibidor de OPG, atenuando assim reações

osteoclásticas durante a metástase (Hirshberg et al., 2008).

1.3 Cancro oral:

O cancro da cavidade oral apresenta elevadas taxas de incidência a nível mundial,

verificando-se maior incidência nos países desenvolvidos (Rodrigues et al., 2009).


17

Embora a incidência de cancro na cavidade oral não se encontre bem documentada, uma

vez que este tipo de cancro é muitas vezes incluído nos casos de cancro da orofaringe,

pensa-se que é o oitavo cancro mais frequente em homens e o décimo quarto em

mulheres, representando cerca de 3% dos casos de cancro (Camargo Cancela et al.,

2010; Ferlay et al., 2010; Silva et al., 2006).

O cancro oral é geralmente classificado como cancro da cavidade oral e da orofaringe

(Rosebush et al., 2011). A cavidade oral inclui os lábios, mucosa oral, gengivas, palato

duro, pavimento da boca e 2/3 anteriores da língua, enquanto o cancro da orofaringe

inclui 1/3 da parte posterior da língua, palato mole, amígdalas e parede posterior da

faringe (Rosebush et al., 2011). Cerca de 90% dos casos de cancro orais são carcinomas

de células escamosas, sendo, por isso, tumores malignos derivados de células da

superfície epitelial que revestem a cavidade oral e da orofaringe (Jemal et al., 2008;

Rosebush et al., 2011). O carcinoma de células escamosas oral é uma doença

primariamente característica de adultos (Rosebush et al., 2011). A média de idade do

diagnóstico é 62 anos, e 97% dos casos ocorre em doentes com mais de 35 anos

(Rosebush et al., 2011). Os homens são duas vezes mais propensos a apresentar este

tipo de cancro que as mulheres (Rosebush et al., 2011). Contudo, evidências

demonstram que a diferença na incidência desta neoplasia entre ambos os sexos tem

vindo a diminuir, uma vez que os hábitos comportamentais das mulheres têm vindo a

assemelhar-se aos dos homens, no que diz respeito à exposição a fatores carcinogénicos,

como a exposição a tabaco e álcool (Rodrigues et al., 2009).

As maiores taxas de incidência ocorrem no Paquistão, Brasil, Índia e França.

Anualmente, estima-se que 127.459 das mortes a nível mundial são causadas por cancro

da cavidade oral, das quais 96.720 ocorrem em países desenvolvidos (Rosebush et al.,

2011). A sobrevida global aos 5 anos para todos os estadios de cancro oral é de 60%,

sendo melhor para tumores localizados (82.8%), comparativamente com tumores que

apresentam metástases locais (51.8%) ou à distância (27.8%) (Rosebush et al., 2011).

1.4 Fatores de risco do cancro oral:

A maioria dos especialistas acredita que o cancro oral é uma doença multifatorial e que

vários são os fatores de risco associados a esta doença (Warnakulasuriya, 2010). Com

base na evidência disponível, os fatores de risco conhecidos podem ser agrupados em


18

duas categorias: os não modificáveis e os modificáveis, sendo que este último grupo diz

respeito a estilos de vida de risco (Warnakulasuriya, 2010).

Os principais fatores de risco associados ao cancro oral são o consumo excessivo de

tabaco e álcool, especialmente quando consumidos em conjunto, uma vez que possuem

um efeito sinergético (Warnakulasuriya, 2010). Fatores como próteses mal-adaptadas,

deficiente higiene oral e lesões de cárie também podem estar associadas ao risco de

cancro oral (Pinheiro, Cardoso, & Prado, 2010).

Deste modo, existem vários fatores de risco que têm a capacidade de iniciar uma

condição de inflamação crónica que pode potenciar danos no DNA (Rosebush et al.,

2011). Estas alterações no DNA conduzem a alterações na expressão de certos genes

envolvidos na reparação e estabilidade do mesmo (Rosebush et al., 2011).

Desenvolvimento – Doença Periodontal

19

2 DOENÇA PERIODONTAL:

2.1 Definição:

A periodontite é uma doença inflamatória infeciosa crónica que afeta o periodonto e

que, gradualmente, destrói o osso alveolar de suporte do dente, sendo iniciada pela

formação de placa bacteriana (Bascones-Martinez et al., 2011; Benedetto, Gigante,

Colucci, & Grano, 2013). Esta é uma das doenças inflamatórias crónicas mais comuns

que afeta a maioria da população em todo o mundo (Milasin et al., 2011). Embora a

placa bacteriana seja essencial para a iniciação das doenças periodontais, a maioria dos

processos destrutivos associados a esta doença devem-se a uma resposta excessiva do

hospedeiro à presença bacteriana (Milasin et al., 2011).

O periodonto é uma estrutura de suporte que rodeia e sustenta os dentes e é constituído

por diferentes tecidos, incluindo as gengivas, o cimento, o ligamento periodontal e o

osso alveolar de suporte (Benedetto et al., 2013).

As respostas do periodonto à invasão bacteriana, de uma forma geral, podem

manifestar-se através de gengivite e de periodontite (Genco & Williams, 2010).

A inflamação inicial dos tecidos periodontais deve ser considerada como um

mecanismo de defesa fisiológico e não um processo patológico (Genco et al., 2010). A

apresentação clínica da doença nesta fase inclui a existência de placa bacteriana e

inflamação gengival (Genco et al., 2010). Se a placa bacteriana não for removida, torna-

se patológica (Genco et al., 2010).

A gengivite é considerada a fase inicial e reversível da doença, existindo uma

inflamação superficial da gengiva, onde, apesar das alterações patológicas, o epitélio de

união mantém-se unido ao dente, não havendo perda de inserção do tecido conjuntivo

(Genco et al., 2010; Milasin et al., 2011).

A gengivite precede o início da periodontite quando as alterações patológicas

verificadas na gengivite progridem, contudo, nem todos os casos de gengivite evoluem

para periodontite (Milasin et al., 2011). A razão pela qual isto acontece é que a

acumulação de placa bacteriana não é por si só necessária para o desenvolvimento de


20

periodontite, sendo também necessário haver suscetibilidade por parte do hospedeiro e

fatores ambientais (Bascones-Martinez et al., 2011).

A primeira manifestação clínica da doença periodontal é o aparecimento de bolsas

periodontais que ocorre devido à destruição das fibras de colagénio, propiciando um

nicho favorável para a colonização bacteriana (Bascones-Martinez et al., 2011; Preshaw

et al., 2012). A inflamação leva à libertação de citoquinas inflamatórias, PGs, GFs e

enzimas (Tezal et al., 2007). Estes mediadores inflamatórios estão também associados

ao desenvolvimento do cancro, podendo atrair células tumorais (Tezal et al., 2007). O

desenvolvimento do processo inflamatório leva à reabsorção do osso alveolar,

ocorrendo em paralelo com a progressão da perda de inserção (Preshaw et al., 2012). A

inflamação não se limita apenas aos tecidos periodontais, pode tornar-se também

sistémica (Milasin et al., 2011).

Nas fases iniciais, a doença é geralmente assintomática, e muitos dos doentes

desconhecem este problema até que a doença progrida (Preshaw et al., 2012). A

periodontite é caracterizada por eritema, edema gengival, hemorragia gengival, recessão

gengival, mobilidade dentária, exsudado gengival e perda dentária (Preshaw et al.,

2012). A periodontite é uma doença de progressão lenta, mas a destruição que ocorre no

tecido de suporte do dente é, em grande parte, irreversível (Preshaw et al., 2012).

2.2 Incidência:

A gengivite e a periodontite são condições inflamatórias crónicas que afetam cerca de

80% da população adulta mundial, sendo uma das doenças mais prevalentes da

humanidade (Kim, Kim, & Camargo, 2013). A maioria dos estudos realizados nos

Estados Unidos da América constataram que metade da população tem um historial de

gengivite e que 14% destes sofrem de doença periodontal (Bascones-Martinez et al.,

2011). A periodontite é uma doença inflamatória crónica altamente prevalente, mas em

grande parte oculta (Preshaw et al., 2012). Apresenta impactos negativos e profundos

sobre muitos aspetos da vida diária, assim como na qualidade de vida, afetando a

confiança, a interação social e as escolhas alimentares (Preshaw et al., 2012).

Apesar da variação substancial de dados sobre a prevalência da doença periodontal,

todos corroboram que a prevalência da periodontite aumenta com a idade e é maior no

sexo masculino (Pihlstrom, Michalowicz, & Johnson, 2005). Também se verificou uma


21

maior prevalência nos países em desenvolvimento do que nos países industrializados

(Pihlstrom et al., 2005). As disparidades na condição periodontal parecem estar

relacionadas com os níveis sócio-económicos (Pihlstrom et al., 2005).

A prevalência de periodontite diminuiu na Europa e Estados Unidos da América, sendo

estas melhorias verificadas a nível da gengivite e periodontite leve e moderada

(Hugoson & Norderyd, 2008).

2.3 Etiologia:

Atualmente e devido ao resultado de pesquisas extensas, sabe-se que a doença

periodontal é iniciada pela placa bacteriana, mas a severidade e progressão da doença é

determinada pela resposta do hospedeiro ao biofilme bacteriano (Genco et al., 2010).

Embora a placa bacteriana seja capaz de causar danos diretos nos tecidos periodontais, é

reconhecido que a resposta inflamatória à mesma produz mediadores imuno-

-inflamatórios, levando à destruição do tecido periodontal (Genco et al., 2010).

A resposta do hospedeiro, que é essencialmente protetora, também pode resultar em

danos nos tecidos pela agressão bacteriana que é o fator determinante da gravidade da

doença (Genco et al., 2010). A resposta do hospedeiro à placa do biofilme é modificada

por fatores genéticos, sistémicos e ambientais (Genco et al., 2010).

2.4 Patogenia:

O hospedeiro e as bactérias no periodonto libertam produtos metabólicos que estimulam

a proliferação do epitélio de união e a produção de proteinases destrutivas do tecido

conjuntivo (Genco et al., 2010). As enzimas proteolíticas libertam fatores quimiotáticos

que recrutam um fluxo constante de células pró-inflamatórias para o sulco gengival

(Genco et al., 2010).

Os polimorfonucleares (PMN), cuja função é a destruição de bactérias, particularmente

os neutrófilos, são predominantes nos estadios iniciais da inflamação gengival (Genco

et al., 2010).

Os monócitos e macrófagos são ativados pelas endotoxinas bacterianas que conduzem à

produção de níveis elevados de PGs (por exemplo, PGE2), ILs (por exemplo, IL-1α, IL-


22

1β, IL-6), TNF-α e metaloproteinases da matriz (MMPs) pelas células do hospedeiro

para o local da lesão (Genco et al., 2010). As MMPs são responsáveis pelo aumento da

destruição das fibras de colagénio, resultando na destruição do periodonto, sendo estas o

grupo mais relevante de proteinases que degradam as proteínas da matriz durante a

periodontite e no turnover que se verifica na saúde periodontal (Gursoy et al., 2010). As

MMPs também podem ativar citoquinas, exacerbando o processo destrutivo (Genco et

al., 2010). O TNF-α é o principal responsável pelo aumento da atividade dos

osteoclastos, resultando na reabsorção do osso alveolar (Genco et al., 2010). Os

macrófagos e linfócitos T estão diretamente envolvidos na reabsorção óssea por

expressarem RANKL e OPG, além de outros mediadores inflamatórios, responsáveis

pela regulação da diferenciação e ativação de osteoclastos (Rodrigues et al., 2009).

O grau de destruição dos tecidos periodontais depende do equilíbrio entre os

mediadores anti-inflamatórios e os mediadores inflamatórios (Genco et al., 2010). A

existência de um aumento excessivo de mediadores pró-inflamatórios leva à destruição

dos tecidos periodontais (Genco et al., 2010).

2.5 Fatores de risco:

Determinar o risco é útil para o desenvolvimento de metodologias preventivas e para

determinar estratégias para o combate global da periodontite (Genco et al., 2010). É de

referir que a gravidade e progressão da doença periodontal varia de indivíduo para

indivíduo (Genco et al., 2010). É importante atualizar e avaliar os fatores de risco de

cada doente com regularidade, uma vez que alguns destes fatores estão sujeitos a

alterações ao longo da vida (Genco et al., 2010).

Os fatores de risco e as estratégias de redução da doença periodontal, demonstrados na

tabela 1, devem ser considerados quando se avalia cada doente (Genco et al., 2010).

Alguns fatores de risco podem ser modificados para reduzir a suscetibilidade do doente

(Genco et al., 2010). A utilização de agentes antimicrobianos como complemento do

tratamento mecânico podem ser úteis no tratamento de doentes com fatores de risco

associados (Genco et al., 2010).


23

Tabela 1 – Fatores de risco relacionados com a doença periodontal e as estratégias de redução destes

riscos. Adaptado de (Genco et al., 2010; Preshaw et al., 2012)

Riscos para a doença periodontal Estratégias para a redução do risco

Hereditariedade Visitas regulares ao Médico Dentista para

aqueles com predisposição genética

Tabagismo Eliminar hábitos tabágicos

Variações hormonais

Gravidez

Menopausa

Requer uma boa higiene oral antes da

conceção para evitar complicações

durante a gravidez, podendo ser

necessário fazer algum tratamento

para evitar resultados adversos

Suplementos hormonais, cálcio e

outros medicamentos

Doenças sistémicas

Diabetes

Osteoporose

Doenças do sistema imunitário

(HIV)

Doenças hematológicas

(neutropénia)

Doenças do tecido conjuntivo

(Síndrome de Ehlers-Danlos e

síndrome de Marfan)

Consulta para controlo de glicemia

Suplementos de cálcio e bifosfonatos

Stress Encaminhamento a um psicólogo ou

psiquiatra

Deficiências nutricionais e obesidade Suplemento nutricional e redução do peso

Medicamentos que causam aumento do

volume gengival

Bloqueadores dos canais de

cálcio

Anticonvulsivantes

Substituição de medicamentos

Fatores de deficiência anatómica do

osso alveolar

Correção dos defeitos anatómicos

Deficiente higiene oral Melhorias na higiene oral


24

3 INFLAMAÇÃO

Na maioria dos casos, a resposta inflamatória é benéfica para o hospedeiro (Budhu &

Wang, 2006). No entanto, quando a homeostasia do tecido é cronicamente perturbada,

as interações entre as células imunes inatas e adquiridas pode ser perturbada, levando ao

processo inflamatório crónico (Budhu et al., 2006). A incapacidade de desenvolver uma

resposta imunológica adequada pode conduzir a uma remodelação excessiva do tecido,

a uma perda da arquitetura dos tecidos com um excessivo crescimento celular, à

apoptose/necrose e a alterações no DNA e proteínas envolvidas no stress oxidativo

(Budhu et al., 2006). Em algumas circunstâncias, estes efeitos podem levar a um maior

risco de desenvolvimento de cancro (Budhu et al., 2006).

A inflamação é um processo fisiológico de resposta a danos nos tecidos (Philip,

Rowley, & Schreiber, 2004; Lu, Ouyang, & Huang, 2006).

Os patógenos bacterianos detetados pelos recetores do sistema imune inato,

nomeadamente os recetores presentes nos macrófagos teciduais, induzem a produção de

mediadores inflamatórios, tais como, citoquinas inflamatórias, quimiocinas, PGs,

leucotrienos e tromboxanos (Medzhitov, 2010; Barreto, Pereira, Costa, & Cavalcanti,

2011).

Estes mediadores inflamatórios vão atuar nos tecidos-alvo, incluindo os vasos

sanguíneos locais, de maneira a induzir a vasodilatação, tornando os tecidos adjacentes

permeáveis para que as células imunológicas possam atravessar e chegar ao local onde

eliminarão os agentes agressores, induzindo no local a formação de pequenos vasos

sanguíneos de forma a permitir o aporte de oxigénio e nutrientes para a reparação

tecidual (Medzhitov, 2010; Barreto et al., 2011).

Na fase inicial da inflamação, os neutrófilos (e algumas vezes os eosinófilos) são as

primeiras células a migrar para os locais de inflamação (Coussens & Werb, 2002). Com

a progressão do processo inflamatório, vários outros tipos de leucócitos, linfócitos e

outras células inflamatórias são ativadas e atraídas para o local de inflamação através de

conjunto de vias de sinalização, envolvendo um grande número de GFs, citoquinas e

quimiocinas (Nathan et al., 2002). Os monócitos, que se diferenciam em macrófagos

nos tecidos, são os segundos a migrar para o local da lesão tecidual, conduzidos por

Desenvolvimento – Inflamação

25

fatores quimiotáticos (Coussens et al., 2002). Depois de ativados, os macrófagos são a

principal fonte de GFs e citoquinas, que afetam as células mesenquimais, epiteliais e

endoteliais do microambiente local (Coussens et al., 2002). Os mastócitos são também

importantes na inflamação aguda devido à libertação de mediadores inflamatórios, tais

como, a histamina, citoquinas e proteases (Coussens et al., 2002). Os neutrófilos

também secretam enzimas, tais como, as MMPs, para reparação do tecido danificado

(Rajah & Murray, 2008). Todas as células recrutadas para o foco inflamatório

contribuem para a regeneração dos tecidos e são necessárias para manter a defesa contra

a infeção (Lu et al., 2006).

No processo inflamatório, o recrutamento de leucócitos requer uma rede de

comunicação entre as células infiltrantes e o tecido lesado (Whicher & Evans, 1990).

Um dos principais mediados desta rede são as citoquinas (Whicher et al., 1990). Estas

são normalmente designadas ILs, interferão (IFN), TNF-α, GF e fator de crescimento

hemopoietico (HGF) (Whicher et al., 1990). Muitas citoquinas têm efeitos

pleiotrópicos, no entanto, algumas são geralmente consideradas como proinflamatórias,

tais como IFN-γ, TNF-α, e a IL-1β, enquanto que outras são associadas a efeitos anti-

inflamatórios, nomeadamente, o TGF-β1 (Prasad & McCullough, 2013).

Diversas citoquinas, IL-1 e TNF-α, e os GFs, induzem a produção de ciclo-oxigenase-2

(COX-2), sendo necessária para a conversão de ácido araquidónico em PGs, pois são

potentes vasodilatadores, afetando deste modo a permeabilidade dos microvasos (Lu et

al., 2006; Ramos-Nino, 2013).

O conceito-chave é que a inflamação é geralmente autolimitada (Coussens et al., 2002).

Contudo, a desregulação de qualquer um destes fatores pode conduzir a alterações e, em

última instância, a patogénese (Coussens et al., 2002).


26

4 INFLAMAÇÃO E CANCRO

A inflamação é um processo fisiológico essencial para a função do sistema imune inato,

pois é uma resposta ao dano tecidual agudo (Grivennikov, Greten, & Karin, 2010). O

sistema imune reage a estímulos nocivos através de uma resposta inflamatória

(Grivennikov et al., 2010). Recentemente, foi sugerido que a inflamação associada ao

cancro é semelhante à observada na inflamação crónica (Ramos-Nino, 2013). Esta é

cada vez mais reconhecida como uma das possíveis etiologias de vários cancros

(Ramos-Nino, 2013).

Apenas uma pequena percentagem dos cancros são causados por mutações na linhagem

germinativa, sendo a grande maioria (cerca de 90%) associada a mutações somáticas e

fatores ambientais (Grivennikov et al., 2010). Muitas das causas ambientais e fatores de

risco para cancro estão associados a algumas formas de inflamação (Grivennikov et al.,

2010).

A relação entre a inflamação e cancro não é uma constatação recente (Balkwill et al.,

2001). Já em 1863, Virchow constatou que os cancros tendem a ocorrer em locais de

inflamação crónica (Balkwill et al., 2001). Nos últimos anos, descobriu-se que a

inflamação aguda contribui para a regressão do cancro (Philip et al., 2004). No entanto,

vários estudos epidemiológicos suportam a ideia que doenças inflamatórias crónicas

estão frequentemente associadas ao aumento do risco para cancros (Coussens et al.,

2002; Nathan, 2002). Contudo, foi somente na última década que se tornou evidente que

a inflamação desempenha um papel fundamental na carcinogénese (Grivennikov et al.,

2010).

Considera-se que o desenvolvimento de cancros a partir de inflamação pode ser um

processo conduzido pelas células inflamatórias, bem como, por uma variedade de

mediadores, incluindo citoquinas, quimiocinas, enzimas, que, em conjunto, estabelecem

um microambiente inflamatório (Coussens et al., 2002). Embora esta resposta do

hospedeiro possa suprimir tumores, pode também facilitar o desenvolvimento de

cancros através de várias vias de sinalização (Germano, Allavena, & Mantovani, 2008).

Desenvolvimento – Inflamação e Cancro

27

A inflamação crónica encontra-se implicada em todas as fases da carcinogénese, tanto

na iniciação, promoção como na progressão (Kundu & Surh, 2008). Uma única célula

iniciada entra em proliferação de modo a produzir um clone de células mutadas que

formam a massa pré-maligna, um processo geralmente designado de promoção tumoral

(Kundu et al., 2008). Algumas das células pré-neoplásicas adquirem mutações

adicionais e tornam-se malignas. As células tumorais em proliferação, estromais

circundantes e imunes/inflamatórias infiltrantes do tumor criam um microambiente

tumoral que se reflete na persistência do estado inflamatório (Kundu et al., 2008). No

microambiente tumoral, vários mediadores proinflamatórios participam na sinalização

do complexo inflamatório, que facilita a extravasão das células tumorais através do

estroma, promovendo assim a progressão do tumor (Kundu et al., 2008). A inflamação

atua como um regulador da promoção e progressão tumoral através de vários

mecanismos, incluindo a aceleração de progressão do ciclo celular e da proliferação

celular, evasão da morte celular apoptótica e estimulação da neovascularização tumoral

(Kundu et al., 2008). Entre os principais reguladores moleculares envolvidos no cancro

relacionado com a inflamação, destacam-se as citoquinas, quimiocinas, COX-2, PGs,

recetores prostanoides (EP 1-4), sintetase de indução de óxido nítrico (iNOS), óxido

nítrico (NO) e fator de transcrição κB (NF-κB) (Kundu et al., 2008).

Um dos mecanismos pelos quais os agentes infeciosos podem induzir a carcinogénese é

através da inflamação crónica (Ramos-Nino, 2013). Além disso, a superexpressão dos

mediadores inflamatórios no microambiente celular pode levar ao aumento da iniciação,

promoção e progressão (Ramos-Nino, 2013). Os mecanismos pelos quais a inflamação

crónica induzida pode influenciar a carcinogénese incluem o aumento da produção de

mediadores pró-inflamatórios, tais como citoquinas, quimiocinas e espécies reativas de

oxigénio e azoto, aumento de COX-2, MMPs, e fatores de transcrição pró-inflamatórios,

por exemplo, NF-κB e transdutor do sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3), que

medeiam a proliferação das células do tumor, a transformação, a metastização, a

sobrevivência, invasão e angiogénese (Ramos-Nino, 2013).

Os macrófagos e outras células inflamatórias geram uma grande quantidade de GFs e

citoquinas que podem causar danos no DNA (Lu et al., 2006).


28

Algumas citoquinas podem aumentar a permeabilidade vascular (Lu et al., 2006). Estas

são importantes para a sobrevivência, recrutamento e colonização de células tumorais

(Lu et al., 2006).

O microambiente tumoral inflamatório pode facilitar a destruição da membrana basal

que é um dos processos essenciais para a invasão e migração de células tumorais (Lu et

al., 2006). As citoquinas, devido à sua atividade proteolítica, podem facilitar o processo

metastático através da indução de MMP e colagenases, uma vez que estas degradam a

membrana basal (Lu et al., 2006).

As infeções por microrganismos patogénicos podem aumentar o risco de cancro por

diferentes vias: promoção de um processo inflamatório crónico, supressão do sistema

imunitário e efeito direto no DNA (Mantovani, Allavena, Sica, & Balkwill, 2008).

A relação entre a inflamação e o cancro pode ser descrita por duas vias: uma extrínseca

e uma intrínseca (Mantovani et al., 2008). A primeira ocorre quando existem condições

inflamatórias, que, estando presentes antes da alteração maligna, podem aumentar o

risco para o cancro no local da inflamação (Mantovani et al., 2008). Nesta via, a fonte

pode ser uma infeção crónica, uma doença autoimune, a exposição crónica a um agente

irritante, ou qualquer outra comorbilidade crónica associada a um processo inflamatório

(Ramos-Nino, 2013). Alguns exemplos incluem condições inflamatórias causadas pelo

refluxo gástrico e infeção pelo vírus da hepatite, que aumentam o risco de cancro

gástrico e carcinoma hepatocelular, respetivamente (Mantovani et al., 2008).

A segunda é ativada por eventos genéticos que causam a neoplasia, por exemplo, a

ativação de oncogenes, anormal perda ou ganho de cromossomas e inativação de genes

supressores de tumores (Mantovani et al., 2008). As células transformadas por esta via

produzem mediadores inflamatórios, criando um microambiente inflamatório mesmo na

ausência de uma condição inflamatória subjacente (Mantovani et al., 2008). A alteração

genética é a causa direta tanto da carcinogénese como da inflamação, a condição

inflamatória pode conduzir à carcinogénese (Mantovani et al., 2008).

Desenvolvimento – Metastização no Periodonto

29

5 METASTIZAÇÃO NO PERIODONTO

As células inflamatórias encontram-se envolvidas no desenvolvimento tumoral

(Pendyala et al., 2013). No processo neoplásico inicial, estas células promovem a

formação de tumores, produzindo um ambiente atrativo para a crescimento tumoral,

facilitando a instabilidade genómica e promovendo a angiogénese (Pendyala et al.,

2013). Mais tarde, durante o processo de carcinogénese, as células neoplásicas alteram

os mecanismos inflamatórios de modo a facilitar a disseminação neoplásica e a

metastização (Pendyala et al., 2013). Embora as respostas inflamatórias devam ser

antitumorais, os doentes com cancro normalmente apresentam problemas nas respostas

inflamatórias (Pendyala et al., 2013). Assim, a inflamação crónica tem sido associada a

vários passos envolvidos na génese de tumores, incluindo transformação celular,

promoção, a sobrevivência, a proliferação, invasão, angiogénese e metastização

(Hirshberg, Leibovich, & Buchner, 1993).

A metastização é um processo complexo, uma base biológica que requer que as células

tumorais ultrapassem uma sequência de barreiras (Van der Waal, Buter, & Van der

Waal, 2003). Como em todos os processos metastáticos, as células tumorais destacam-

se do tumor primário, espalham-se no tecido e invadem os vasos sanguíneos ou

linfáticos (Van der Waal et al., 2003). A angiogénese, juntamente com uma resposta

inflamatória, facilita a entrada de células na corrente sanguínea (Hirshberg et al., 2008).

Após todo este processo, elas têm que se fixar na microcirculação do órgão-alvo, para

depois poderem extravasar, invadindo, consequentemente, o órgão e proliferando dentro

do tecido (Van der Waal et al., 2003).

Uma das características deste processo metastático é o movimento celular através da

matriz extracelular, um processo conhecido como transição epitelial-mesenquimal

(Kumar & Manjunatha, 2013). Com a diminuição da adesão intercelular, devido à falta

de E-caderinas, as células dissociam-se do tumor primário e ultrapassam a membrana

basal, uma vez que apresentam uma maior permeabilidade, invadindo assim os tecidos

adjacentes (Hirshberg & Buchner, 1995; Hirshberg et al., 2008).

As células tumorais devem ter a capacidade de aderir e degradar os constituintes da

matriz extracelular (Hirshberg et al., 1995). Quando as células tumorais aderem à matriz


30

extracelular, a sua propagação depende da sua capacidade de produzirem enzimas

proteolíticas para degradar a matriz extracelular (Hirshberg et al., 1995). As enzimas

proteolíticas, tais como colagenases e elastases, permitem a degradação da matriz

extracelular pelas células tumorais e ajudam na adesão das células tumorais ao tecido

gengival (Curien, Moizan, & Gerard, 2007). A proliferação e o crescimento da colónia

metastática podem ser induzidos pelas próprias células do tumor e pelos produtos de

dissociação dos componentes da matriz, que têm atividades promotoras de crescimento,

atividades angiogénicas e quimiotáticas (Hirshberg, Leibovich, Horowitz, & Buchner,

1993).

Também é de referir que os fibroblastos e macrófagos produzem MMPs que degradam a

matriz extracelular, promovendo o movimento destas células cancerígenas (Hirshberg et

al., 2008).

Na circulação, a maioria das células tumorais são destruídas por fatores mecânicos e

imunológicos (Hirshberg et al., 1995). Apenas um pequeno número de células,

envolvidas por fibrina, sobrevive, sendo capaz de colonizar num novo local (Hirshberg

et al., 1995). O reduzido fluxo sanguíneo pode aumentar a captura de células tumorais

em circulação, e os depósitos de fibrina podem facilitar e reforçar a fixação de células

na microcirculação (Hirshberg et al., 1995).

A passagem das células neoplásicas para o tecido gengival é facilitada pela maior

permeabilidade dos vasos e pela presença de moléculas adesivas (Curien et al., 2007).

O extravasamento de células tumorais envolve a adesão ao endotélio vascular, saindo

através da membrana basal (Hirshberg et al., 1995). A proliferação de células

metastáticas depende dos GFs locais (Hirshberg et al., 1995).

O desenvolvimento do sistema vascular do tumor é dependente de uma variedade de

fatores antiangiogénicos e pró-angiogénicos, fatores inflamatórios e fatores de

coagulação (Kumar et al., 2013). Deste modo, o novo endotélio capilar estimula as

células tumorais a produzirem GFs (Hirshberg et al., 1995). A hipóxia é um estímulo

crucial na angiogénese e faz com que os GFs de células vasculares endoteliais não

sejam sobrerregulados, fatores estes que regulam os sinais pró-angiogénicos (Kumar et

al., 2013).


31

Os estudos clínicos demonstram que as células tumorais podem sofrer um período de

latência, seguido de um rápido crescimento durante a manifestação da doença

(Hirshberg et al., 1995). Assim, um grupo de tumores pode permanecer latente durante

meses ou anos (Hirshberg et al., 1995). Nesse sentido, foram propostas hipóteses

relativamente aos mecanismos envolvidos, incluindo os hormonais, os imunológicos e

os efeitos do ciclo celular (Hirshberg et al., 1995). As células cancerígenas em latência

podem persistir devido ao facto de não passarem pelo ciclo celular, não sofrendo

apoptose (Hirshberg et al., 2008).

Recentemente, a relação entre a doença periodontal e o cancro tem sido sugerida em

vários estudos (Pendyala et al., 2013). A principal razão desta associação é que a

inflamação é o principal fator tanto na doença periodontal como no cancro (Pendyala et

al., 2013). Hirshberg sugeriu que a inflamação desempenha um papel importante na

atração de células metastáticas para a gengiva (Hirshberg et al., 1993).

O estudo do processo metastático para a gengiva é peculiar, uma vez que este local é

particularmente propício para a inflamação, podendo servir como um nicho pré-

-metastático (Allon, Pessing, Kaplan, Allon, & Hirshberg, 2014). O ambiente

inflamatório presente na gengiva pode servir como um nicho para as células

metastáticas, permitindo-lhes a realização de vários processos essenciais como a

angiogénese, a formação do estroma de suporte e a evasão imune (Allon et al., 2014).

As citoquinas, tais como a IL-1 e o TNF-α, que se encontram presentes na gengiva

cronicamente inflamada, são conhecidas por facilitar a progressão metastática através da

estimulação da angiogénese e da aceleração da formação da matriz extracelular

necessária para o desenvolvimento do estroma tumoral (Allon et al., 2014). As

citoquinas podem também atrair ou induzir os macrófagos associados ao tumor (Allon

et al., 2014). O possível papel da inflamação na distribuição das células metastáticas na

gengiva tem sido considerado, no entanto, esta observação não tem sido suportada

estatisticamente (Hirshberg et al., 1993; Curien et al., 2007).

Outro fator que eleva a possibilidade de metástases orais é a presença de uma extensa

rede de novos capilares numa gengiva cronicamente inflamada (Bertani, Dutra,

Marcucci, Costa, & Oliveira, 2009). Estes capilares possuem uma membrana basal

fragmentada, sendo permeáveis pelas células tumorais (Hirshberg et al., 1995). Tal


32

parece ser a razão para que os doentes com doença periodontal apresentem, com maior

frequência, metástases nas gengivas (Bertani et al., 2009).

Como resposta do hospedeiro aos agentes microbianos, são produzidos e ativados

mediadores da inflamação como IL e MMP (Genco et al., 2010). Entre as citoquinas

inflamatórias, temos a IL-1β, IL-6 e TNF-α que são libertadas pelos fibroblastos,

macrófagos, tecido conjuntivo e células do epitélio de união (Kinney et al., 2011).

Enzimas derivadas do hospedeiro como a MMP-8, MMP-9 e calprotetina são libertadas

por PMNs e osteoclastos, levando à degradação de tecido conjuntivo e osso alveolar

(Kinney et al., 2011). E, pelo mesmo processo, verifica-se um aumento da atração das

células neoplásicas para o local da inflamação (figura 2) (Allon et al., 2014).

Figura 2 – Cascata metastática. Adaptado de (Allon et al., 2014)

Os mediadores inflamatórios induzem a proliferação das células tumorais, contribuindo

também para a formação do estroma tumoral, aumentando, também, a resistência aos

estímulos apoptóticos (Allavena & Mantovani, 2012). As enzimas proteolíticas

degradam a matriz extracelular, favorecendo ainda mais a libertação de mediadores

inflamatórios (Allavena et al., 2012). O fator de crescimento endotelial vascular


33

(VEGF), MMPs e outros fatores angiogénicos promovem a angiogénese (Allavena et

al., 2012). As citoquinas, devido à sua atividade proteolítica, podem facilitar o processo

metastático através da indução de MMP e colagenases, já que estas degradam a

membrana basal, aumentando assim a permeabilidade (Allavena et al., 2012). Deste

modo, a passagem das células neoplásicas para o periodonto é facilitada pela maior

permeabilidade, e a sua sobrevivência e crescimento dependem dos mediadores

inflamatórios que são libertados quando existe um processo inflamatório crónico

(Allavena et al., 2012).

Existem diferentes explicações plausíveis que relacionam a periodontite com o cancro

(tabela 2) (Meyer, Joshipura, Giovannucci, & Michaud, 2008).

Tabela 2 – Explicações plausíveis que relacionam a periodontite com o cancro. Adaptado de (Meyer et

al., 2008)

A inflamação crónica induzida por agentes patogénicos periodontais serve para

favorecer as células que já apresentam uma alteração inicial, conduzindo à falha

do controlo celular normal e à indução do potencial carcinogénico.

As bactérias periodontais podem desempenhar um papel mais direto através de

respostas inflamatórias locais e transformações carcinogénicas.

A doença periodontal crónica pode ser um indicador de problemas ao nível do

sistema imunológico, sendo que uma falha da vigilância do sistema imunológico

poderá conduzir ao crescimento tumor.

O aumento do risco de cancro é atribuído à observação de que a inflamação

crónica periodontal pode causar danos genéticos através da produção de

compostos oxidantes, tais como espécies reativas de oxigénio e azoto.

A cicatrização de feridas e a carcinogénese têm vários processos biológicos em

comum.

A metastização para a área da cabeça e pescoço são pouco frequentes, contudo, o

microambiente inflamatório pode contribuir tanto para metástases nos maxilares como

para metástases gengivais (Hirshberg et al., 2008; Bertani et al., 2009). Sendo que a

metastização para o osso é mais provável do que para os tecidos moles orais (Hirshberg

et al., 2008). De uma forma geral, o que acontece é que estas metástases são geradas

pelo desprendimento de células de outras metástases já instaladas, como por exemplo,

do pulmão (Bertani et al., 2009).


34

No entanto, as metástases podem atingir a área da cabeça e pescoço de forma primária,

uma vez que as células cancerígenas evitam a filtração a nível pulmonar e circulam

através do plexo venoso vertebral (plexo de Batson) (Hirshberg et al., 2008). Por este

não possuir válvulas, o aumento da pressão intratorácica pode fazer com que o fluxo de

sangue seja dirigido para o plexo a partir da veia cava ou veia ázigo, evitando a veia

cava inferior (Hirshberg et al., 2008). Assim, não ocorrem metástases nos órgãos

abdominais e pélvicos, aumentando a distribuição das metástases na zona da cabeça e

pescoço (Bertani et al., 2009).

A metastização da cavidade oral ocorre fundamentalmente por via linfática, sanguínea

ou após uma intervenção cirúrgica (Bertani et al., 2009). Os ossos dos maxilares não

apresentam vasos linfáticos, pelo que a única via é através da corrente sanguínea, mas

os vasos linfáticos podem ser responsáveis por metástases nos tecidos moles do

periodonto (Bertani et al., 2009; Siriwardena, Jayasooriya, Palitha Raynayake, &

Tilakaratne, 2013). Foi sugerido que um maior aporte vascular para a região molar da

mandíbula comparada com a região anterior explicaria a disseminação hematogénica

nesta localização (Martín-Moro, Carretero, García, Vera, & Val, 2005).

No esqueleto, os ossos com atividade medular são os locais preferenciais para depósitos

metastáticos (Hirshberg et al., 1995). As áreas hematopoiéticas nos maxilares

favorecem uma deposição precoce das células tumorais (Hashimoto et al., 1987). Estes

locais hematopoeticamente ativos podem atrair células metastáticas tumorais (Liuzzi,

Rincón, Velázquez, & Leañez, 2009). A medula óssea contém GFs que intensifica a

colonização de células metastáticas (Liuzzi et al., 2009).

O tipo de interação entre o microambiente ósseo e as células tumorais pode dar origem a

metástases osteolíticas ou osteoblásticas (Hirshberg, Leibovich, & Buchner, 1994). As

metástases ósseas osteolíticas são características da maioria das doenças malignas

(Hirshberg et al., 1994). Mais de 90% das metástases na mandíbula têm características

osteolíticas (Hirshberg et al., 1994).

Alguns casos de metástases são descobertos após uma extração dentária recente no local

(Singh, Kumar, Nirwan, & Kaur, 2011). Por vezes, no momento da extração, pode

ocorrer dor, e, depois da extração, pode haver dificuldade na cicatrização (Bhadage et

al., 2012). Em muitos destes casos, já existia na área um tumor metastático que, antes da


35

extração, causava dor, edema e mobilidade dentária; e deste modo, estes sintomas

podem levar o clínico a efetuar a extração dentária (Hirshberg et al., 2008; Singh et al.,

2011). Os fatores locais na zona de extração podem atrair células tumorais circulantes e

estas podem ficar retidas na extensa rede capilar do tecido de granulação (Hirshberg et

al., 1993). Os dentes mais frequentemente envolvidos são aos pré-molares e molares

inferiores (Hirshberg et al., 1993). Após extração, a maioria dos doentes apresentava um

aumento de volume e dor, podendo também apresentar parestesias do lábio inferior

(Hirshberg et al., 1993). No RX, era apresentada uma imagem radiotransparente

assemelhando-se à patologia radicular ou periodontal (Hirshberg et al., 1993). No

entanto, em alguns casos, as metástases podem desenvolver-se depois da extração

dentária, visto que esta pode servir como um fator de promoção do processo

metastático, sendo que o local após a extração possa favorecer a proliferação de células

metastáticas (Hirshberg et al., 1993; Hirshberg et al., 2008; Singh et al., 2011). Na

maioria dos casos, existe um período de latência de 2 meses entre a extração dentária e

o desenvolvimento do tumor (Bhadage et al., 2012). Na análise da literatura sobre

tumores metastáticos no local da extração, constatou-se que os tumores metastáticos

mais frequentemente encontrados no sexo feminino foram os da mama, e no sexo

masculino, os do pulmão (Hirshberg et al., 1993).

5.1 Idade e sexo

A maioria dos tumores metastáticos para a região oral ocorrem em doentes com idades

compreendidas entre os 40 e 70 anos, sendo que a idade média é mais elevada no sexo

masculino do que no sexo feminino (Hirshberg et al., 2008; Rai & Raj, 2011; Singh et

al., 2011; Allon et al., 2014).

A relação masculino/feminino é quase igual no que diz respeito às neoplasias

metastáticas para a cavidade oral (Singh et al., 2011). No entanto, os locais para onde

metastizam dentro da cavidade oral são diferentes (Singh et al., 2011). Para os

maxilares, existe uma maior prevalência para o sexo feminino 1,1:1; para a mucosa oral,

a proporção é maior no sexo masculino 2:1 (Singh et al., 2011). A diferença entre os

sexos deve-se aos casos de metastização a partir de um tumor de células germinativas e

coriocarcinoma, que são cancros que ocorrem com maior frequência em doentes jovens

do sexo feminino (Lim et al., 2006).


36

Os doentes mais jovens tendem a apresentar metástases orais de tumores primários

provenientes do sistema nervoso (Seoane et al., 2009).

5.2 Tumor primário

Quase todos os tipos de tumores malignos podem metastizar na cavidade oral (Van der

Waal et al., 2003). Apesar de nenhuma neoplasia em particular favorecer a

disseminação para a cavidade oral, alguns tumores primários têm maior incidência do

que outros (Van der Waal et al., 2003). Tumores primários do pulmão são mais

suscetíveis de metastizarem para a região oral em homens do que em mulheres, porque

estes têm uma maior incidência de cancro do pulmão (Van der Waal et al., 2003).

Os locais primários mais frequentes são os do pulmão, rim, fígado e próstata, para

homens; mama, órgãos genitais femininos, rins e colo-retal, para mulheres (Hirshberg et

al., 2008).

No que diz respeito à prevalência do local mais comum do tumor primário pode variar

consideravelmente dependendo da área geográfica (Van der Waal et al., 2003; Singh et

al., 2011). Por exemplo, no caso das mulheres japonesas, o cancro primário no útero é o

que mais metastiza na cavidade oral (Singh et al., 2011). A incidência de tumores

metastáticos originários de cancros do pulmão, tiroide, fígado, esófago e estômago é

mais frequente na China do que nos Estados Unidos (Singh et al., 2011). Já nos Países

Baixos, os locais primários mais comuns foram a mama e os pulmões (Van der Waal et

al., 2003).

Nos homens, o pulmão é o local primário mais comum que afeta tanto os maxilares

como os tecidos moles orais, seguido pelo cancro da próstata nos maxilares e cancro

renal nos tecidos moles orais (Hirshberg et al., 2008). Nas mulheres, a mama é o tumor

primário mais comum que afeta os maxilares e os tecidos moles, seguido pelo cancro da

glândula supra-renal nos maxilares e órgãos genitais nos maxilares e tecidos moles

(Hirshberg et al., 2008).

Deve-se ter especial atenção ao cancro renal, não pelo facto de ser um dos mais comuns,

mas por se disseminar mais amplamente na sua fase inicial (Van der Waal et al., 2003).

O cancro do rim pode metastizar para qualquer parte do corpo, com um risco de 15%

para a região da cabeça e pescoço (Sikka, Sikka, Kaur, & Shetty, 2013).


37

O cancro do pâncreas raramente metastiza para a cavidade oral, visto que é um tumor

altamente agressivo e, deste modo, os doentes morrem antes do aparecimento de

metástases orais (Hirshberg et al., 2008).

A maioria dos tumores que metastizam na cavidade oral são de origem epitelial (Tatlidil

& Gözübüyük, 2011). São mais comuns os carcinomas e adenocarcinomas, que são de

origem epitelial, em comparação com os sarcomas (correspondem a 17%) (Álvarez,

Rodríguez, Irazu, & Sánchez-Gracián, 2006; Singh et al., 2011; Tatlidil et al., 2011;

Allon et al., 2014). Carcinomas do pulmão e da mama representam a maioria de

metástases para a cavidade oral, constituindo 50-56% de todos os tumores (Singh et al.,

2011).

5.3 Cavidade oral

A região oral é um local pouco frequente no que diz respeito à colonização de células

tumorais metastáticas, sendo responsável por 1 a 1,5% de todos os tumores malignos

orais, sendo geralmente, a evidência de uma doença já muito disseminada (Hirshberg et

al., 2008; Akheel, Tomar, & Hussain, 2013).

As metástases orais envolvem normalmente os maxilares, correspondendo a 90% dos

casos, podendo também ser encontradas nos tecidos moles orais, sendo a gengiva o

local mais afetado correspondendo a 0,1%, seguido pela língua, lábios, palato, mucosa

jugal e amígdalas (Carnelio, Pai, Rao, Solomon, & Ahasan, 2002; Hirshberg et al.,

2008; Seoane et al., 2009; Jain, Kadian, Khandelwal, Agarwal, & Bhowmik, 2013;

Allon et al., 2014). Summerlin encontrou 124 casos de metástases na região oral, sendo

que a maioria destas lesões encontrava-se nos maxilares e apenas 16% eram metástases

nos tecidos moles (Hirshberg et al., 1995).

Clausen y Poulsen propuseram uma série de critérios para a definição de metástases nos

maxilares: a lesão deve ser localizada no osso maxilar (excluindo a possibilidade de

tumor primário tanto no maxilar como na mucosa oral), a lesão deve ser confirmada

histologicamente e deve identificar-se o tumor primário (Jiménez et al., 2005).

Para o diagnóstico de um tumor gengival metastático, há que ter em conta quatro

critérios: conhecer o tumor primário, não haver evidência de uma extensão direta entre o

tumor primário e o tumor metastático, não deve afetar ossos adjacentes e o padrão


38

histopatológico deve ser semelhante ao do tumor primário (Jiménez, Blanco, Arévalo,

& Martínez, 2005).

Constatou-se que as metástases orais na gengiva foram significativamente mais

frequentes na maxila do que na mandíbula (85,7 % VS 14,3%) (Seoane et al., 2009).

A presença de dentes parece ser um fator determinante e muito importante no que diz

respeito ao desenvolvimento de metástases nos tecidos moles da região oral (Singh et

al., 2011; Allon et al., 2014). Na maioria dos doentes com dentes, as lesões metastáticas

foram encontradas na gengiva, enquanto que nos casos de doentes edêntulos, as

metástases estavam com mais frequência distribuídas noutros locais da mucosa oral,

principalmente na língua e mucosa alveolar (Rai et al., 2011; Allon et al., 2014).

5.4 Quadro clínico

As metástases na cavidade oral são geralmente assintomáticas, no entanto, podem

apresentar sinais e sintomas que podem conduzir a um diagnóstico errado (Hirshberg et

al., 1993; Kumar et al., 2013). As metástases orais, por serem únicas, apresentam um

curto tempo de evolução e um crescimento rápido, podendo causar dor local, tumefação

e hemorragia, e, com menor frequência, dificuldade na mastigação e na deglutição,

trismos e halitose (Hirshberg et al., 1993; Hirshberg et al., 2008; Allon et al., 2014).

Com menos frequência, o doente pode apresentar dor na articulação tempero-

mandibular, osteomielite nos maxilares ou nevralgia do trigémio (Bhadage et al., 2012).

Deverá ser dada especial atenção aos doentes com "síndrome do queixo dormente" ou

neuropatia do nervo mentoniano, um sintoma que deve levantar suspeita de uma doença

metastática na mandíbula, significando geralmente invasão óssea com envolvimento

neurológico (Singh et al., 2011; Poulias, Melakopoulos, & Tosios, 2011; Kumar et al.,

2013). As neoplasias que estão mais associados com este síndrome são os linfomas e

carcinomas metastáticos da mandíbula (Poulias et al., 2011).

Nas fases iniciais da doença, as lesões podem não ter tradução radiológica (Hashimoto

et al., 1987). As metástases podem apresentar-se como lesões radiotransparentes

uniloculares, podendo confundir-se com um quisto odontogénico (Kumar et al., 2013).

Aproximadamente 90% das metástases nos maxilares são osteolíticas (Hirshberg et al.,

2008). Quando observadas, estas lesões são radiotransparentes com margens mal

definidas e irregulares, enquanto que, nas lesões osteoblásticas, observa-se uma mistura


39

de lesões radiopacas e radiotransparentes (Poulias et al., 2011). Metástases provenientes

do cancro da próstata formam quase sempre lesões osteoblásticas (Kumar et al., 2013).

Enquanto que as metástases provenientes do cancro do rim, pulmão e mama apresentam

mais frequentemente lesões osteolíticas (Kumar et al., 2013).

Nos tecidos moles orais, a apresentação clínica é geralmente a de uma massa submucosa

exofítica, séssil, polipóide, firme, ou de consistência mole, eritematosa e hemorrágica

(Álvarez et al., 2006; Curien et al., 2007; Hirshberg et al., 2008; Allon et al., 2014).

Apenas em casos raros, a lesão aparece como uma ulceração (Hirshberg et al., 2008).

Na maioria dos casos, o exame radiográfico não apresenta qualquer alteração visto que,

normalmente, não envolvem o osso alveolar, no entanto, podem existir manifestações

radiológicas de erosão óssea (Lim et al., 2006; Kumar et al., 2013; Allon et al., 2014).

5.5 Diagnóstico

Embora se verifique uma baixa incidência de tumores metastáticos na cavidade oral,

existe um número significativo de lesões que passam despercebidas e que são de

especial importância (Bhadage et al., 2012). As micrometástases raramente são

detetadas pelo exame radiográfico, casos com mau prognóstico e estadio terminal da

doença não chegam a ser analisados por exames clínicos e radiológicos dos maxilares

(Bhadage et al., 2012).

Na maioria dos doentes, o tumor primário já tinha sido diagnosticado antes do

aparecimento da lesão metastática oral (Allon et al., 2014). No entanto, o diagnóstico

torna-se mais complicado quando o tumor secundário adquire algumas variações

histopatológicas relativamente ao tumor primário (Munakata, Sawair, Cheng, & Saku,

2009).

Os critérios para considerar a existência de uma lesão metastática são o diagnóstico

histológico do tumor primário e da lesão secundária (Rai et al., 2011).

No diagnóstico diferencial das metástases orais, devem ser consideradas lesões

inflamatórias ou condições de crescimento reacionais e neoplásicas (Meng-Yi, Yin-Che,

Ping-Tzu, Huan-Chang, & Chun-Liang, 2009). Dentro das lesões inflamatórias benignas

ou condições de crescimento reacionais, destacam-se a hiperplasia fibrosa inflamatória,

o granuloma telangiectásico e o fibroma ossificante periférico (Meng-Yi et al., 2009).


40

Entre lesões malignas, destacam-se os tumores malignos das glândulas salivares minor,

o carcinoma de células escamosas, os sarcomas, o linfoma não Hodgkin e o carcinoma

epidermóide (Martín-Moro et al., 2005; Liuzzi et al., 2009).

Alguns autores propuseram que o crescimento rápido e expansivo, característicos das

metástases gengivais, podem ser utilizados como um fator diferencial (Seoane et al.,

2009).

Deve ter-se especial cuidado na diferenciação de tumores malignos primários intraorais

dos tumores metastáticos (Singh et al., 2011). Várias doenças malignas primárias

intraorais, especialmente as das glândulas salivares, têm características histológicas

semelhantes a tumores que ocorrem em órgãos distantes (Singh et al., 2011). O

carcinoma papilar das glândulas salivares versus carcinoma metastático da mama; tumor

de células claras das glândulas salivares versus carcinoma metastático do rim e

carcinoma de células escamosas primário versus carcinoma espinocelular metastático do

pulmão (Singh et al., 2011).

As lesões metastáticas podem imitar infeções odontogénicas, tais como, quistos, lesões

periapicais e abcessos periodontais, levando a um diagnóstico tardio (Akhtar, Bhargava,

Khan, Ahmad, & Afroz, 2007; Kumar et al., 2013; Allon et al., 2014).

A história clínica, os exames radiológicos (RX ao tórax, tomografia computorizada,

ressonância magnética) e os exames laboratoriais, são os elementos-chave para um

correto diagnóstico (Rai et al., 2011). Se existir historial de lesões neoplásicas

anteriores, deve obter-se todos os relatórios para análise, deve realizar-se uma biopsia

incisional/excisional, ou aspirativa e um exame histopatológico (Liuzzi et al., 2009; Rai

et al., 2011; Kumar et al., 2013). A tomografia por emissão de positrões com

fluorodeoxiglicose está a tornar-se um método reconhecido para a deteção de tumores

primários desconhecidos, especialmente em situações em que outros exames

imagiológicos falham na identificação da lesão primária (Hirshberg et al., 2008; Rai et

al., 2011; Kumar et al., 2013). A cintilografia óssea geralmente mostra uma acumulação

elevada do isótopo na área afetada (Aniceto, Peñín, Pages, & Moreno, 1990). A técnica

de imunoperoxidase é utilizada com o intuito de delinear linhagens celulares específicas

(Hirshberg et al., 2008). Estes tipos de marcadores séricos, embora não tenham

especificidade adequada, podem ser usados em conjunto com a informação


41

histopatológica e a história clínica, podendo assim ser úteis para diagnosticar a origem

dos tumores primários (Hirshberg et al., 2008).

A aparência osteolítica e osteoblástica das lesões também pode ser evidenciada numa

ortopantomografia, tomografia computorizada e ressonância magnética, no entanto,

existem estudos que relatam que, em 5% dos doentes com metástases ósseas orais, os

exames radiológicos não identificaram as lesões existentes (Liuzzi et al., 2009).

5.6 Tratamento

O tratamento de uma lesão primária e secundária deve ser individualizado em cada caso,

seja para fins curativos, ou para fins paliativos (Liuzzi et al., 2009). O tratamento dos

tumores metastáticos depende do grau de disseminação da neoplasia e da sua

localização (Jiménez et al., 2005).

O regime de tratamento visa a melhoria da qualidade de vida, incluindo resseção local, a

radioterapia e/ou a quimioterapia, mesmo no caso de a doença estar bastante

disseminada (Hirshberg et al., 2008). O tratamento paliativo tem como objetivo reduzir

a dor do doente e preservar a função (Carnelio et al., 2002; Kumar et al., 2013). Isto

pode envolver a redução do tamanho do tumor por meio de radioterapia, quimioterapia

e/ou tratamento cirúrgico, ou a combinação destes (Kumar et al., 2013; Allon et al.,

2014). As modalidades atuais no tratamento das doenças metastáticas avançadas estão

limitadas ao tratamento paliativo (Hirshberg et al., 1995).

A maioria dos doentes com metástases orais também apresentam metástases noutros

locais visto que estes doentes já apresentam estadios avançados da doença (Van der

Waal et al., 2003; Munakata et al., 2009). Se o tumor primário é recorrente ou se existe

uma metastização generalizada, a lesão metastática nos maxilares deve ser tratada de

forma conservadora, realizando-se um tratamento radioterapêutico paliativo, sendo que

a dose e duração da irradiação depende da esperança de vida do doente (Hirshberg et al.,

1995; Jiménez et al., 2005; Kumar et al., 2013). A excisão cirúrgica da metástase oral só

é recomendada quando existem metástases isoladas nos maxilares (Van der Waal et al.,

2003; Hirshberg et al., 2008). No entanto, quando existe uma metástase nos tecidos

moles, recomenda-se excisão completa, independentemente do grau de disseminação do

tumor, juntamente com radioterapia local, uma vez que esta alivia a dor, evita a perda de


42

função e faz com que não haja aumento do tamanho do tumor (Jiménez et al., 2005;

Poulias et al., 2011).

Contudo, com o avanço dos conhecimentos e melhoria dos protocolos de tratamento,

acredita-se na possibilidade de melhorar a terapêutica, possibilitando uma maior

sobrevida dos doentes (Bertani et al., 2009).

A ressecção cirúrgica é realizada principalmente para controlar a dor e prevenir a

hemorragia e a infeção (Sikka et al., 2013).

A radioterapia aumenta significativamente o tempo de sobrevivência, indicando que

este pode ser o tratamento de primeira linha para metástases na cabeça e pescoço

(Hirshberg et al., 1993; Servato, Paulo, Faria, Cardoso, & Loyola, 2013). As metástases

orais são geralmente resistentes à quimioterapia (Hirshberg et al., 1993; Servato et al.,

2013).

Uma intensiva combinação de quimioterapia com uma elevada dose de Metotrexato,

Doxorrubicina, Cisplatina, Ifosfamida e Etoposide tem sido geralmente reconhecida

como o protocolo quimioterapêutico mais potente (Carnelio et al., 2002).

Cirurgia ressectiva seguida de quimioterapia/radioterapia ou a administração do IFN-α e

IL-2 são utilizados para reduzir a morbilidade (Sikka et al., 2013). A introdução de

novos agentes que atuam nas vias do VEGF, tais como, Bevacizumab e Sorafenibe,

podem oferecer maior esperança de vida a doentes com metástases orais (Sikka et al.,

2013). Estudos demonstraram que a utilização de terapias moleculares específicas com

citoquinas prolongam o tempo de sobrevivência dos doentes, sem haver progressão da

doença (Sikka et al., 2013).

5.6.1 Bifosfonatos no tratamento de metástases ósseas

Vários tratamentos podem ser utilizados para as metástases ósseas como a radioterapia,

quimioterapia, hormonoterapia, bisfosfonatos e radiofármacos, cujas indicações

dependem de cada tumor (Vinholes, 2004). Durante os últimos 10 anos, a introdução de

bifosfonatos no tratamento de metástases ósseas levou a uma marcada diminuição da

frequência de complicações, melhorando assim a qualidade de vida e a evolução clínica

destes doentes (Giger, Castagner, & Leroux, 2013; Tolia et al., 2014).


43

O osso é continuamente formado e reparado por um processo designado remodelação

(Michaelson & Smith, 2005). A remodelação óssea é a atividade metabólica

predominante da regulação da estrutura óssea e função durante a vida humana

(Michaelson et al., 2005). Este processo envolve a reabsorção e formação do osso por

uma ação coordenada dos osteoclastos e osteoblastos (Michaelson et al., 2005).

Os bifosfonatos inibem a reabsorção óssea, normal e patológica, mediada por

osteoclastos através de vários mecanismos (Michaelson et al., 2005). Os bifosfonatos

inibem diretamente a atividade dos osteoclastos por mecanismos celulares que afetam a

ligação dos osteoclastos, diferenciação e sobrevivência (Michaelson et al., 2005).

Também reduzem a atividade dos osteoclastos indiretamente através dos efeitos sobre

os osteoblastos (Michaelson et al., 2005). A terapêutica com bifosfonatos é bastante

utilizada em doentes com disfunções ósseas, aumentando a sobrevida e a qualidade de

vida dos doentes (Michaelson et al., 2005). No entanto, apesar da importante

aplicabilidade destes, tem que se ter em consideração os efeitos adversos resultantes

desta terapia (Michaelson et al., 2005).

A osteonecrose da mandibula pode surgir como uma complicação do tratamento com

bifosfonatos (Siddiqi, Payne, & Zafar, 2009). A osteonecrose é uma condição clínica

caracterizada pela necrose do osso, resultante de fatores sistémicos e locais que

comprometem a vascularização óssea (Nase & Suzuki, 2006). Os mecanismos pelos

quais os bifosfonatos causam osteonecrose não estão totalmente esclarecidos (Siddiqi et

al., 2009).

5.7 Prognóstico

Em 25% dos casos, as metástases orais são a primeira indicação de uma disseminação

metastática e, em 23% dos casos, são a primeira manifestação de cancro primário de

origem desconhecida (Rai et al., 2011). A maior parte dos tumores do fígado, rim e

pulmão podem não ter manifestações clínicas no seu estadio inicial e, portanto, as

metástases orais podem indicar o local do tumor primário (Rai et al., 2011).

O tempo médio entre o diagnóstico do tumor primário e a deteção de metástases orais é

de aproximadamente 40 meses (Hirshberg et al., 2008). Algumas metástases orais por

vezes podem aparecer após 10 ou mais anos após o diagnóstico e tratamento do tumor


44

primário, o que pode indicar uma latência da micrometástase (Hirshberg et al., 2008;

Allon et al., 2014).

Na maioria dos casos, o prognóstico é mau, com um tempo médio de sobrevivência de

cerca de 7 meses, com diferenças não significativas entre os vários locais orais

(Hirshberg et al., 2008; Allon et al., 2014). A taxa de mortalidade é superior a 90% em

5 anos (Sikka et al., 2013). Não há dados estatísticos sobre a sobrevivência de doentes

com metástases gengivais, provavelmente devido ao facto de só existirem relatos de

casos isolados ou por apenas existirem pequenas séries de casos disponíveis (Seoane et

al., 2009).

Em relação ao prognóstico, não foi encontrada nenhuma ligação com a idade, sexo,

local do tumor primário, local da metástase e tipo de tratamento, isto pode ser explicado

pelo estadio avançado da doença no momento do diagnóstico e/ou do número limitado

de casos nos estudos existentes (Servato et al., 2013).

5.8 O papel do Médico Dentista no diagnóstico de lesões orais

metastáticas

Um dos problemas de saúde pública é o cancro oral, que é uma doença de alta

incidência no mundo, sendo que a prevenção e o diagnóstico precoce são as melhores

formas de reverter esta situação (Santos, Batista, & Cangussu, 2010).

É importante que o Médico Dentista saiba identificar lesões ainda em estadios iniciais e

proceda ao encaminhamento do doente a outros profissionais de saúde (Pinheiro et al.,

2010). Torna-se, assim, fundamental a interação entre o Médico Dentista e outras

especialidades da medicina, devendo a sua atuação ter uma base multidisciplinar

(Pinheiro et al., 2010).

O diagnóstico precoce das lesões metastáticas é um fator crucial que determina o

sucesso do tratamento, sendo que, uma das razões mais importantes para a alta taxa de

mortalidade e baixa taxa de sobrevivência é o diagnóstico tardio (Gjurcheski &

Popovic-Monevska, 2012). O diagnóstico precoce é dificultado pelo facto das lesões

iniciais não apresentarem sinais nem sintomas patognomónicos, não sendo valorizadas

pelo próprio indivíduo nem pelos Médicos Dentistas (Santos et al., 2010).


45

Embora se tenha verificado melhorias na deteção de lesões precoces, devido aos novos

métodos e testes de rastreio, a falta de medidas de prevenção e de deteção precoce do

cancro oral por Médicos Dentistas é um problema a nível mundial (Gjurcheski et al.,

2012).

O pouco conhecimento sobre a doença, o medo do diagnóstico e as dificuldade de

acesso ao sistema de saúde são as principais causas do diagnóstico tardio da doença

(Santos et al., 2010). Os Médicos Dentistas são fundamentais no diagnóstico precoce de

cancro oral e devem ter consciência desta responsabilidade, visto que o tratamento

precoce indica um melhor prognóstico (Santos et al., 2010).


46

CONCLUSÃO:

A periodontite é uma doença infeciosa causada por micro-organismos anaeróbios gram-

-negativos da placa bacteriana, resultando numa inflamação das estruturas de suporte

dos dentes, caracterizada pela formação de bolsas levando à reabsorção óssea. A

inflamação leva à libertação de citoquinas inflamatórias, prostaglandinas, fatores de

crescimento e enzimas. Estes mediadores inflamatórios estão também associados com o

desenvolvimento do cancro, podendo atrair células tumorais. Os fatores locais do

ambiente inflamatório podem favorecer a atração de células tumorais.

As células inflamatórias encontram-se envolvidas no desenvolvimento tumoral. No

processo neoplásico inicial, estas células promovem a formação de tumores, produzindo

um ambiente adequado para a crescimento tumoral, facilitando a instabilidade genómica

e promovendo a angiogénese. Mais tarde, durante o processo de carcinogénese, as

células neoplásicas alteram os mecanismos inflamatórios de modo a facilitar a

disseminação neoplásica e as metástases. Embora as respostas inflamatórias devam ser

antitumorais, os doentes com cancro normalmente apresentam problemas nas respostas

inflamatórias. Assim, a inflamação crónica tem sido associada a vários passos

envolvidos na génese de tumores, incluindo transformação celular, promoção,

sobrevivência, proliferação, invasão, angiogénese e metastização.

Como resposta do hospedeiro aos agentes microbianos, são produzidos e ativados

mediadores da inflamação como interleucinas e metaloproteinases. Os mediadores

inflamatórios induzem a proliferação das células tumorais, contribuindo também para a

formação do estroma tumoral, aumentando, também, a resistência aos estímulos

apoptóticos. As enzimas proteolíticas degradam a matriz extracelular, favorecendo

ainda mais a libertação de mediadores inflamatórios. O fator de crescimento endotelial

vascular, metaloproteinases e outros fatores angiogénicos promovem a angiogénese. As

citoquinas, devido à sua atividade proteolítica, podem facilitar o processo metastático

através da indução de metaloproteinases e colagenases, uma vez que estas degradam a

membrana basal, aumentando assim a permeabilidade. Deste modo, a passagem das

células neoplásicas para o periodonto é facilitada pela maior permeabilidade, e a sua

sobrevivência e crescimento dependem dos mediadores inflamatórios que são libertados

quando existe um processo inflamatório.

Conclusão

47

Embora seja um acontecimento raro, o microambiente inflamatório pode contribuir

tanto para o desenvolvimento das metástases nos maxilares como das metástases

gengivais. Sendo que a metastização para o osso é mais provável do que para os tecidos

moles orais.

A gengiva é um local particularmente propício para a inflamação, podendo servir como

um nicho pré-metastático, esta parece ser a razão pela qual os doentes com doença

periodontal apresentam, com maior frequência, metástases nas gengivas, embora seja

um acontecimento raro.

No esqueleto, os ossos com atividade medular são os locais preferenciais para depósitos

metastáticos. As áreas hematopoiéticas nos maxilares favorecem uma deposição precoce

das células tumorais. Estes locais hematopoeticamente ativos podem atrair células

metastáticas tumorais. A medula óssea contém fatores de crescimento que intensifica a

colonização de células metastáticas.

As metástases orais são caracterizadas pelo rápido crescimento, dor e parestesia. O

tratamento das metástases orais é geralmente paliativo, tendo como objetivo reduzir a

dor e preservar a função oral. O prognóstico é particularmente mau, apresentando uma

sobrevivência esperada de menos de um ano.

É importante que o Médico Dentista saiba identificar lesões ainda em estadios iniciais e

proceder ao encaminhamento do doente a outros profissionais de saúde. Torna-se,

assim, fundamental a interação entre o Médico Dentista e outras especialidades da

medicina, devendo a sua atuação ter uma base multidisciplinar.

Quando um tumor maligno é diagnosticado, a promoção da higiene oral e do controlo

da inflamação periodontal podem assim reduzir a incidência de metástases orais.

Devem ser desenvolvidos novos estudos que clarifiquem o processo de metastização no

periodonto. No entanto, como é um acontecimento raro, não se têm efetuado

investigações nesta área.


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