Doenças Falciformes

Sara T Olalla Saad Hemocentro- UNICAMP

INCT Sangue

Homozigoto ou Anemia falciforme

Cromoss. 11

G.Beta-globina A>T

CAG- CTG = aa Glu-Val

A>T

CAG- CTG = aa Glu-Val

Duplo heterozigoto SC

Cromoss. 11

G.Beta-globina A>T

CAG- CTG = aa Glu-Val

C>A

CAG- AAG = aa Glu-Lis

Heterozigoto ou Traço falciforme

Cromoss. 11

G.Beta-globina A>T

CAG- CTG = aa Glu-Val

Sbeta-talassemia

Cromoss. 11

G.Beta-globina A>T

CAG- CTG = aa Glu-Val

Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal mostram

( TESTE DO PEZINHO)

Estado da Bahia a incidência da Doença Falciforme é de

1:650, enquanto a do Traço Falciforme é de 1:17, entre os

nascidos vivos.

Rio de Janeiro 1:1200 para a doença e 1:21 de traço.

Minas Gerais é na proporção de 1:1400 com a doença e de

1:23 com Traço Falciforme.

Em São Paulo 1:2500 com doença e 1:35 com traço

Comprometimento de órgãos alvos nas doenças falciformes

• Baço

• Rim

• Pulmão

• Fígado

• Coração

• Sistema nervoso

• Olhos • Sist. Osteo –

articular • Glândulas

Anemia falciforme,

Hemoglobinopatia SC, S-talassemia

Aoki et al, Braz J Biol Res, 1990

Microalbuminúria

em doenças

falciformes

Controls n=50

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Patients with increased urinary albumin n=25

Patients with normal urinary albumin n=47

A/C

Ra

tio

(m

g/l /

mg

/dl)

Lima et al. Accuracy of the urinary albumin to creatinine ratio as a

predictor of albuminuria in adults with sickle cell disease. J.Clin Pathol. 2002

Dec;55(12):973-5.

Uso prolongado de iECA efeitos cardíacos

• Menor hipertrofia cardíaca

• Não houve dilatação de aorta

Acta Cardiol. 2008 Oct;63(5):599-602. Enalapril therapy and cardiac remodelling in sickle cell

disease patients. Lima CS, Ueti OM, Ueti AA, Franchini KG, Costa FF, Saad ST. Haematology

and Haemotherapy Centre, State University of Campinas, Campinas, SP, Brazil

Comprometimento ósseo nas doenças falciformes

• Osteonecrose – 32% ( SS= idade> 20 anos)

– Alfa – talassemia

– hemoglobina

• Alterações degenerativas de coluna

• Densitometria

– Osteopenia -- 57%

– Osteoporose – 24,5 %

Figure 1: (A) Lactate dehydrogenase levels (LDH) levels; (B) Hemoglobin (Hb) values; (C) Percentage of reticulocyte and (D) Absolute

reticulocyte counts in patients with normal bone mass density (BMD), reduced BMD (including osteopenia and osteoporosis), osteopenia

and osteoporosis as indicated in the Figure. The vertical bars indicate the median. The p value are indicated in the Figure.

Minimal doses of hydroxyurea for sickle cell disease.

Lima CS, Arruda VR, Costa FF, Saad ST.

Braz J Med Biol Res. 1997 Aug;30(8):933-40.

Lima CS et al, Braz J

Med Biol Res. 1997

Minimal doses of hydroxyurea for sickle cell disease.

Lima CS, Arruda VR, Costa FF, Saad ST.

Braz J Med Biol Res. 1997 Aug;30(8):933-40.

Minimal doses of hydroxyurea for sickle cell disease.

Lima CS, Arruda VR, Costa FF, Saad ST.

Braz J Med Biol Res. 1997 Aug;30(8):933-40.

Hidroxiureia em pacientes com

doenças falciformes da UNICAMP

• de 1993 até presente

• 114 adultos : 72% SS, 22% Sbeta, 6% SC

– Idade de 14 a 55 anos

– 2 gestações em uso do medicamento, sem

intercorrências

– 8 óbitos

– 6 descontinuaram por úlceras de perna

– 2 descontinuaram pois queriam filhos

– 14 perderam seguimento ou tiveram má adesão

Figure 1. Hemoglobin Levels before and during Therapy with Hydroxyurea. The patient was receiving regular

red-cell transfusions. Treatment with hydroxyurea was begun in June 1993. After 12 months of combined

therapy, the transfusions were stopped . Arruda: N Engl J Med, Volume 336(13).March 27, 1997.964

Tratamento de Beta talassemia maior

( o 39/ o 39) com Hidroxiureia

De Paula et al, Long-term hydroxyurea therapy in

beta-thalassaemia patients. Eur J Haematol, 2003

Tratamento de Beta talassemia

intermediária com Hidroxiureia

Multiple Mechanisms of Action Could Underlie the

Effects of Hydroxyurea

(King et al, JCI 2003) (from, Steinberg NEJM 1999)

Cytotoxicity with

regeneration of high HbF-

producing erythroid

precursors

NO generation with sGC

activation, cGMP and -

globin gene expression.

Also EPO, SAR,

HbF induction Other mechanisms

Neutropenia

WBC activation

RBC adherence:

TSP

laminin

VCAM, ET-1, ICAM-1

NO, arginase,

NOS

RBC and platelet PS

EPO

Data of patients at first episode of priapism and initial

treatment for priapism Follow-up of sickle cell disease patients with priapism

treated by hydroxyurea. Saad ST, Lajolo C, Gilli S, Marques Júnior JF, Lima CS, Costa FF, Arruda VR.

Am J Hematol. 2004 Sep;77(1):45-9

BEFORE HYDREA Priapism treatment

Patient genotype Age Hb g/dl MCV

fl

HbF

%

Priapism

pattern

Etiology ET I/A Shunt

1 So 13 7.8 69 4.5 MC>ST Unknown yes yes Yes

2 SS 35 7.7 89 2.5 ST Unknown yes no No

3 SS 20 7.6 82 4.1 ST Unknown yes no No

4 SS 16 6.7 91 9.1 MC>ST urethrites yes no No

5 SS 17 4.8 97 6.3 ST>MC Unknown yes no No

6 SC 29 11.2 89 1.5 ST Unknown yes no No

Follow-up of sickle cell disease patients with priapism treated by

hydroxyurea. Saad ST, Lajolo C, Gilli S, Marques Júnior JF, Lima CS, Costa FF,

Arruda VR.Am J Hematol. 2004 Sep;77(1):45-9.

AFTER HYDREA

Patient Hydrea

Dose to stop

symptoms

Hb g/dl MCV

fl

HbF

%

Follow up

1 35mg/kg 8.3 87 13.5 Asymptomatic for 3 years , normal sexual

activity.

2 20mg/kg 10.4 111 7.8 Asymptomatic for 6 years, then ST for 1mo,

MC and impotency

3 20mg/kg 8.4 93 9.1 Asymptomatic alternating with symptoms for 9

years, depending on hydrea administration.

Normal sexual activity

4 30mg/kg 8.9 109 19.2 Asymptomatic for 2 years (symptoms returned

when hydrea was discontinued). Normal

sexual activity

5 25mg/kg 6.8 110 20.0 Asymptomatic for 10 years. Normal sexual

activity

6 25mg/kg Asymptomatic for months. Normal sexual

activity

17% SS patients

12 y.o.

Related to anemia

Hypoxia

Hyperdynamic flow

Hemolysis- NO

Leg ulcer

PRP: produção para uso

terapêutico

10%CaCl2 solution

Twice week

PRP

• Reparação do tecido: liberação de grânulos

• Proteínas secretoras grânulos: PDGF, TGF-, IL-1, PDAF, VEGF, EGF

– Supressão citocinas e limitação inflamação

– Interação com macrófagos aumentando regeneração tissular

– Neo formação capilar

– Atividade antimicrobiana

Acidente Vascular Cerebral

nas Doenças Falciformes

• MLSB, 56 anos

• Hemoglobinopatia SC

• Necrose asséptica cabeça

fêmur bilateral

• Retinopatia proliferativa

( submetida a laser)

• Queixa atual : Acordou com

dificuldade para falar: voz não

saia e depois ficou mais lenta

Ressonância magnética

Flair T2 T2 T1

Avaliação das artérias cerebrais

Estenoses segmentares p/ ARM ARM normal

Resultados

• SPECT: regiões de hipoperfusão (p<0,05)

distribuídas difusamente:

– Região frontal esquerda

– Núcleos da base, incluindo tálamo

– Transição fronto-parietal

– Região occipital medial

Resultados: Funções executivas

SCD ( n= 36) • Idade 22-53 anos ( mediana 30)

• Escolaridade 0 a 15 anos ( mediana 6)

• QI 70-121 ( mediana 80)

Controles epilepticos ( n=50)

• QI 68-142 ( mediana 98) p<0.05

• Fluência verbal • 45% fraco

• 40% regular

• 15% bom

Manutenção da atenção

(Trail A e B)

• 70% < percentil 10

Formação de conceitos

abstratos ( Wisconsin card

sorting test)

• 51% fraco

Acknowledgments Fabiola Traina, MD, PhD

Daniela Basseres, PhD

Carolina Bigarella, PhD

Luciene Borges, PhD

Patricia Favaro PhD

Joao A Machado-Neto MSc

Juliana Xavier, BsC

Mariana Lazarini PhD

Mariana Baratti PhD

Adriana SS Duarte PhD

Leticia F.Archangelo PhD

Paula M Campos MD

Bruno Benites MD

Karin Barcellos, PhD

Matheus Arouca, md st

Tereza SI Sales, BsC

Irene Lorand Metze

Carmino A Souza

Fernando F Costa

Hemocentro UNICAMP

Prof Dr Carlos Lenz Cesar

Adriana Fontes PhD

Laboratório de Aplicações de

Lasers

Departamento de Eletrônica

Quântica do Instituto de Física da

Unicamp

Marcelo M Brandão, PhD