Daniela Marecos,27023 ; Janete Coelho, 25956. IMORTALIDADE E MORTALIDADE (DUAS FACES DO C-MYC)...
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Daniela Marecos,27023 ; Janete Coelho, 25956.
IMORTALIDADE E MORTALIDADE (DUAS FACES DO C-MYC)
Biologia Humana
Biologia do Desenvolvimento
2010/2011
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Imortalidade e Mortalidade Celular
A homeostase dos tecidos é dependente do perfeito balanço entre a proliferação e a apoptose.
No organismo normal o ciclo de proliferação celular é rigorosamente controlado para que as células constituam comunidades organizadas.
No entanto, existem células que ultrapassam os mecanismos de controlo do ciclo celular (checkpoints), promovendo uma divisão continuada – imortalidade celular.
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C-MYC na Proliferação Celular
Por proliferação celular entende-se: Aumento do número de células
como resultado do crescimento e divisão celular.
Este mecanismo é crucial para o crescimento e diferenciação do organismo, participando inclusive dos processos de renovação celular.
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C-MYC: factor de transcrição
A proteína Myc contém duas sequências de localização nuclear (NLS) que a caracterizam como um factor de transcrição.
Enquanto factor de transcrição, a Myc activa a expressão de muitos genes através da sua ligação com E-boxes e acetiltransferases, recrutando histonas.
Numa das suas ligações principais a Myc associa-se à MAX e, quando dimerizada, funciona como activadora transcricional.
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C-MYC: factor de transcrição
O complexo Max/Myc pode activar a transcrição quando se liga directamente ao DNA, recrutando vários co-factores que activam a transcrição.
A activação da transcrição pelo Myc é antagonizada por proteínas Mxd e Mnt, que se ligam na mesma sequência de DNA.
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Imortalidade e Mortalidade Celular
Alguns reguladores do ciclo celular participam em ambos os processos: morte celular programada e divisão celular.
A relação entre ciclo celular e apoptose é reconhecida pelos genes que codificam várias proteínas, entre elas a c-myc.
c-myc
Mortalidade celular
Proliferação celular
(imortalidade)
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C-MYC no Ciclo Celular
O c-Myc actua no ciclo celular como factor de transcrição;
C-Myc activa a expressão de genes envolvidos na síntese de DNA.
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C-MYC no Ciclo Celular
Gene myc c - Myc
Gene da ciclina D
AumentoCiclina D
Activação da G1 -Cdk
Fosforilação do Rb
Gene da SCFAumento da degradação
p27
Activação da Cdk4/6-Cilina D
Gene E2FAumento da
síntese da E2F
Aumento da actividade da
E2F
ENTRADA NA
FASE S
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C-MYC na imortalidade NEOPLASIA EXPRESSÃO DO C-MYC
Astrocitoma 5 – 78 %Carcinoma da bexiga 30 – 50 %Carcinoma do colo do útero 32 – 85 %Adenocarcinoma do cólon 23 – 100 %Adenocarcinoma gástrico 19 – 47 %Hepatocarcinoma 33 – 100 %Carcinoma mamário 6 – 45 %Carcinoma ovárico 25 – 48 %Carcinoma da próstata 29 – 58 %Carcinoma pulmonar 28 – 62 %Melanoma 33 – 96 %Linfoma de Burkitt 100 %
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C-MYC na Apoptose Apoptose, ou morte celular programada, é um processo
essencial para a manutenção do desenvolvimento dos seres vivos sendo importante para eliminar células supérfluas ou defeituosas, contribuindo para a homeostase dos tecidos.
A apoptose pode ocorrer em resposta a problemas internos da célula.
É de salientar que a morte de uma determinada célula não leva à morte de outras células.
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C-MYC na Apoptose A Myc consegue
estimular ou inibir proteínas que provocam a libertação do citocromo c da mitocôndria, controlando assim a apoptose.
Por outro lado, a Myc consegue provocar danos no DNA que levam à paragem do ciclo celular e por fim, direccionam as células para a apoptose.
Caspase 9 Caspase 3
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C-MYC na Apoptose Entre as possíveis vias
pró-apoptóticas mediadas pela c-Myc destaca-se a activação do p19arf que actua reprimindo MDM-2 (regulador negativo do p53), induzindo a disponibilização de p53, desencadeando assim, a promoção dos mecanismos apoptóticos.
Produção excessiva de c-myc
Activação da p19 ARF
P19 ARF liga-se à Mdm-2
Aumento dos níveis de p53
Apoptose
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C-MYC na Apoptose
C-MYC
APOPTOSE
IGF1
Os sinais do factor de crescimento IGF1 neutralizam/ contrariam uma das vias pela qual o c-myc induz a apoptose, permitindo que este expresse o seu potencial proliferativo e explica a exigência de IGF1 para o crescimento da maioria das células.
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Oncogene Addiction Um dos princípios da oncologia molecular declara que
os tumores permanecem dependentes da actividade de vias oncogénicas, como se de um vício se tratasse.
Esta hipótese é a base de algumas estratégias para a terapia contra o cancro, com base em alvos moleculares específicos, não reunindo ainda consenso.
Descreve o mecanismo pelo qual algumas células que desencadeiam anomalias genéticas e epigenéticas múltiplas, permanecem dependentes de alguns genes, tanto para a manutenção do seu fenótipo como para a sua sobrevivência.
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Oncogene Addiction
Oncogene Indisponível Oncogene Disponível
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Oncogene Addiction As evidências que suportam o
conceito de Oncogene Addiction têm sido obtidas em três sistemas diferentes: Ratos geneticamente modificados -
modelos de cancro na espécie humana Estudos mecanísticos em linhas celulares
de cancro humano Estudos clínicos envolvendo agentes alvo
específicos
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Oncogene Addiction
«Desligar» o oncogene indicado levou à inibição do crescimento, diferenciação, apoptose e/ou regressão do tumor.
É de salientar que em 4 dos 9 casos estudados, o gene crítico encontrado foi o c-myc.
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Viciados no Myc Vários estudos em tumores que expressam o gene
Myc apresentam resultados que confirmam o fenómeno de oncogene addiction.
Nestes estudos, colocar o Myc “off”, impedindo-o de ser expresso correctamente, em tumores estabelecidos provoca – se bem que muitas vezes só temporariamente – uma regressão parcial do tumor. Fica, no entanto, para trás, uma pequena população de células cancerosas “dormentes”.
Múltiplos mecanismos, incluindo a apoptose e a senescência, foram identificados nesta regressão.
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Viciados no Myc: Insulinoma
Células tumorais (Insulinoma)
VEGFquimiocinas
Macrófagos Neutrófilos
MMP- 9
Maior disponibilidade VEGF
Sobrevivência das células endoteliais
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Viciados no Myc:Insulinoma
Colocar o myc «off» nas células do insulinoma faz com que elas percam a sua capacidade angiogénica e, como tal, o tumor não prolifera.
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Terapia Antisense No cancro da tiróide a sobreexpressão da c-Myc
é responsável pelo pior prognóstico. O bloqueio da expressão deste gene, através
dos oligonucleotídeos antisense reduz significativamente o índice de crescimento do cancro da tiróide.
Apesar dos estudos actuais estarem dedicados à compreensão do papel da c-Myc na transformação das células da tiróide, ela pode ter relevância para o tratamento do cancro da tiróide, se inibida.
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Terapia Antisense
Limitações à sua aplicação clínica: Degradação rápida
nos fluídos biológicos;
Falta de especificidade tecidual e celular;
Limitada interiorização celular.
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Terapia com Rampimicina
Fármaco antineoplásico específico; Agente citostático; Inibidor específico da fase G1 do ciclo
celular ; Estudos mostraram que as células
resistentes a esse agente apresentavam níveis de C-MYC dez vezes maiores que as células sensíveis;
Sugerindo assim que a resistência a esta substância seria mediada pela sobreexpressão do C-MYC.
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Terapia:C-MYC e hTERT
hTERT: subunidade catalítica da telomerase
A actividade da hTERT é estimulada pela acção do C-MYC;
hTERT e C-MYC apresentam-se desregulados e sobreexpressos em tumores do cólon;
Estudo realizado para avaliar o valor terapêutico da inibição do C-MYC em células tumorais do cólon;
Foram introduzidos vectores silenciadores (shRNA) da expressão do C-MYC nas células tumorais.
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Terapia:C-MYC e hTERT
Resultados:
Deste estudo ficou então mais uma hipótese para uma nova potencial terapêutica anti-cancro para cancro de cólon humano.
Supressão da actividade da telomerase
Diminuição do tamanho dos telómeros
Inibição do crescimento celular
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C-MYC no Prognóstico
Assim, o Myc pode ser um indicador importante de prognóstico, além de modulador do comportamento desta doença.
Alguns estudos em meduloblastoma têm sugerido que a expressão do oncogene Myc está associada com a diminuição da semi-vida das células tumorais e a sua sobreexpressão com a maior agressividade do tumor.
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Oncogene Addiction:valor prático
Desenvolver terapias-alvo requer uma identificação de bons alvos, ou seja, alvos que tenham um papel-chave no crescimento e na sobrevivência da célula cancerosa.
A grande vantagem da aplicação das terapias alvo prende-se com o facto de proporcionarem uma forma de individualizar o tratamento, especialmente quando o alvo está presente em alguns, mas não em todos os tumores de um tipo particular.
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Oncogene Addiction:valor prático
oncogeneCANCRO
oncogene
SERÁ?
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Oncogene Addiction:valor prático
Havia na área quem achasse que a morte tumoral associada com a Oncogene Addiction era intrínseca da célula tumoral, não importando onde ela se encontrasse.
Por outro lado, sabe-se que o sistema imunitário assume funções importantes na eliminação dos tumores.
No entanto, os estudos anti-tumorais relacionados com a Oncogene Addiction são feitos em modelos in-vitro ou em animais imunodeficientes, não se tendo em consideração a resposta imune.
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Oncogene Addiction:valor prático
Os resultados de um estudo (Felsher) mostraram que se inativarmos o MYC num modelo de linfomaT, as células tumorais entram em apoptose independentemente do sistema imune. Mas a recorrência do tumor, ou o tempo que leva para o tumor voltar, depende de um sistema imunitário intacto, particularmente da existência de células T CD4+, e não da simples inactivação do MYC.
Isso prende-se com o fato de as células T CD4+ garantirem a senescência e a indução de factores anti-angiogénicos.
As células T CD4+ infiltram o tumor quando há a inactivação do oncogene, e modulam o ambiente de citocinas e quimiocinas local, favorecendo a eliminação dolltumor. lll
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Oncogene Addiction:valor prático
Este investigador salienta que estas descobertas devem alertar para o facto de as células e moléculas terem múltiplas funções, simultâneas, aparentemente não relacionadas e reforça a necessidade de encontrar terapias anti-cancro que não tenham como efeito colateral a eliminação do sistema imunitário do paciente.
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Oncogene Addiction:valor prático
« houve um período muito rápido de grandes expectativas, maturação e decepções. Acho que havia quase uma ingenuidade de que, se encontrássemos o alvo, encontraríamos a cura.»
J. Leonard Litchtenfeld,
oncologistaFIM
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Referências Bibliográficas
Weinstein, I Bernard and Joe, Andrew K - Mechanisms of Disease: oncogene addiction—a rationale for molecular targeting in cancer therapy. NATURE CLINICAL PRACTICE ONCOLOGY. Volume 3, n.º 8 (2006), pág. 448 – 457
Eyss , Björn von and Eilers, Martin - Addicted to Myc−−but why?. Genes Dev. 2011 25: 895-897