cloridrato deverapamilMedicamento genéricoLei nº 9.787 , de 1999

80 mgComprimidos revestidosUSO ORAL

USO ADULTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRE SENTA ÇÃOEmbalagens com 30 comprimidos revestidos.

COMPOSIÇÃOCada comprimido revestido contém:cloridrato de verapamil .........................80 mgExcipientes: fosfato de cálcio dibásico diidra -tado, lactose monoidratada, celulose micro -cris talina, croscarmelose sódica, dióxido desilício, talco, estearato de magnésio, hipro -melose, macrogol, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamentoO cloridrato de verapamil é um medicamentoindicado para o tratamento da hipertensãoarterial e de algumas formas de doençascardíacas.

Cuidados de armazenamentoO medicamento deve ser armazenado naembalagem original até sua total utilização.Conservar em temperatura ambiente (entre15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validadeDesde que respeitados os cuidados dearmazenamento, o medicamento apresentauma validade de 24 meses a contar da datade sua fabricação. Não devem ser utilizadosmedicamentos fora do prazo de validade, poispodem trazer prejuízos à saúde.

Gravidez e lactaçãoInforme seu médico a ocorrência de gravidez navigência do tratamento ou após o seu término.Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizadopor mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião dentista.

Cuidados de administraçãoOs comprimidos devem ser administrados depreferência com a alimentação e engolidos comum pouco de água, sem serem masti gados.Siga a orientação do seu médico, respeitandosempre os horários, as doses e a duração dotratamento.

Interrupção do tratamentoNão interromper o tratamento sem o conhe ci-mento do seu médico.

Reações adversasPossíveis reações desagradáveis como can -saço, vertigem, cefaléia, queda de pressão,bradicardia, rubor, eritema multi for me, dormuscular, cãibra, fraqueza, náusea, consti -pação, palpitações, falta de ar, entre outras,podem ocorrer. Informe seu médico o apare -cimento de reações desagradáveis.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MAN -TIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras subs -tânciasNão ingerir verapamil concomitantementecom bebidas alcoólicas.Também não se deveingerir suco de toranja (grapefruit) com clori -drato de verapamil. Além disso, o uso decafeína deve ser evitado.

Contra-indicações e precauçõesInforme seu médico sobre qualquer medi -camento que esteja usando, antes doinício, ou durante o tratamento.O cloridrato de verapamil é contra-indicadoa pessoas com alergia ao verapamil ou aqualquer componente do produto e apessoas com doenças cardíacas, como:- fibrilação atrial ou flutter atrial associado

a vias de condução acessórias (Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine)ou síndromes de intervalo PR curto;

- choque cardiogênico;- insuficiência cardíaca congestiva (não

causada por taquicardia supraventricularsensível ao verapamil);

- bloqueio átrio-ventricular de II ou III grau(exceto em pacientes com marca-passoartificial funcionante)

- hipersensibilidade ao verapamil, ououtros antagonistas de canal de cálcio;

- síndrome do nó sinusal (exceto em pa -cientes com marca-passo artificial fun -cionante);

- hipotensão sintomática (pressão sistólica? 90 mmHg);

- taquicardia ventricular, complexo-amplo(QRS ≥ 0,12 segundos);

- insuficiência ventricular esquerda grave(ver PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS);

- bradicardia acentuada (abaixo de 50 bpm);- administração simultânea de betablo -

queadores por via intravenosa.

Informe sempre ao médico sobre possí -veis doenças cardíacas, renais, hepáticasou outras que esteja apresentando, parareceber uma orientação cuidadosa. A EFICÁCIA DESTE MEDICAMENTO DE -PENDE DA CAPACIDADE FUNCIONAL DOPACIENTE.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHE -CIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SERPERIGOSO PARA A SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

CARACTERÍSTICASPropriedades farmacológicasEste medicamento contém como princípio ativocloridrato de verapamil.O verapamil é um bloqueador dos canais decálcio e antiarrítmico da classe IV, que reduza condução pelo nódulo AV, reduzindo, assim,a resposta ventricular aumentada que ocorrena fibrilação atrial e flutter. O cloridrato deverapamil bloqueia os canais de cálcio domúsculo liso arterial, produzindo diminuiçãoda resistência periférica e dilatação. Seumodo de ação na angina parece ser devido àredução da resistência coronariana e tambémda vascular periférica, associadas a ummenor consumo de oxigênio intracelular nomiocárdio. Esta redução da resistência vascularperiférica pode explicar o efeito anti-hiper -tensivo do verapamil em controle de arritmiassupraventriculares e no tratamento de anginapectoris, hipertensão e infarto do miocárdio. O cloridrato de verapamil possui a propriedadede inibir seletivamente o fluxo dos íons cálciopara a célula, através da membrana (bloque -ador do canal lento ou antagonista dos íonscálcio). Seu nome químico é cloridrato dei s o p r o p i l - ( N - m e t i l - N - h o m ove ra t r i l ) -aminopropil-3,4-dimetoxifenil-acetonitrilo.(Fórmula molecular: C27H38N2O4.HCl; PesoMolecular: 491,1)Está bem estabelecido que o processo decontração em toda célula muscular é desen -cadeado pela elevação da concen tração decálcio intracelular. O cálcio desen cadeia omecanismo de deslocamento dos filamentosde actina e miosina, ao liberar os sítios ativos

de actina, permitindo que as extremidades demiosina se fixem e iniciem o deslocamento.Em níveis terapêuticos, o cloridrato deverapamil inibe o transporte transmembranado íon cálcio através dos “canais lentos” ou“canais de cálcio”, diminuindo, assim, o cálciointracelular disponível para iniciar o processode contração muscular e modificando osfenômenos elétricos que ocorrem na mem -brana celular. O cloridrato de verapamil exercesua ação bloqueadora dos “canais lentos”,fixando-se à face interna da membrana e, porisso, necessita entrar na célula para exercerseu efeito. Basta uma molécula de verapamilpara interagir com o sítio receptor.Clinicamente, a ação bloqueadora dos canaislentos exercida pelo cloridrato de verapamil éespecífica para dois tipos de músculos, omúsculo liso vascular e as fibras muscularesdo sistema cardíaco de condução.O cloridrato de verapamil bloqueia os canaisde cálcio em alguns locais específicos dosistema cardíaco de condução (principal -mente o nódulo AV) diminuindo a transmissãodos estímulos ectópicos do átrio para oventrículo e controlando a freqüência cardíaca.Por suas ações combinadas, vascular ecardíaca, a vasodilatação induzida por clori -drato de verapamil não se acompanha detaquicardia reflexa, como habitualmente ocorrecom outros vasodilatadores.Devido a estas ações, na insuficiência coro -nariana aguda e crônica (angina de peito), ocloridrato de verapamil, por via oral, reduz oconsumo de nitratos, o número de crisesanginosas, melhora as alterações do segmen -to ST e aumenta a tolerância ao esforço físico.No tratamento da hipertensão, o cloridrato deverapamil de uso oral, assim como outrosvasodilatadores anti-hipertensivos, reduz aresistência vascular periférica, com a vantagemde não induzir efeito reflexo taquicardizante emanter o débito cardíaco inalterado. Nestesentido corresponde à administração conjuntade betabloqueador e vasodilatador anti-hipertensivo. A redução pressórica é gradativae não acompanhada de hipotensão ortostática.O cloridrato de verapamil mantém ou aumentaa filtração renal, aumenta o fluxo plasmático,o filtrado glomerular, o fluxo urinário e aexcreção de sódio. Quando associado adiuréticos diminui a perda de potássio.Adicionalmente, o cloridrato de verapamil deuso oral restaura a reatividade vascularfisiológica ao exercício.Nas arritmias taquicárdicas, o cloridrato deverapamil de uso oral promove a manutençãodo ritmo sinusal e pode ser utilizado para aprevenção de crises na maioria dos pacientescom taquicardia paroxística supraventricular.O cloridrato de verapamil produz reversãoe/ou redução da freqüência ventricular empacientes com fibrilação e flutter atrial e reduzou elimina a extrassistolia, especialmente emarritmias da insuficiência coronariana e daDoença de Chagas (neste caso, quandousado em doses mais elevadas).Como profilaxia de arritmias após o infarto, ocloridrato de verapamil de uso oral evita osurgimento de arritmias em pacientes comantecedente de infarto, reduz a sua incidênciaapós infarto recente e oferece um efeitomiocardioprotetor, não acompanhado dehipotensão ou bradicardia.

Propriedades farmacocinéticasAbsorçãoApós a administração oral dos comprimidosde liberação imediata, o verapamil é quaseque completamente absorvido (90%) no tratogastrintestinal. Por causa de sua rápida bio -trans formação durante a primeira passagemna circulação portal, a biodisponibilidade variade 20% a 35%. As concentrações plasmáticasde pico são atingidas entre 1 e 2 horas. Aadministração crônica de 120mg a cada 6horas resultou em níveis plasmáticos variandoentre 125mg/mL a 400mg/mL, com valoresmaiores relatados ocasionalmente. Existeuma correlação não linear entre a doseadministrada de verapamil e os níveis plasmá -ticos da substância.

MetabolismoO verapamil é metabolizado no fígado atravésdo citocromo P450.

Distribuição O verapamil é transportado no sangue ligadoàs proteínas plasmáticas. A sua meia-vida éde 3,5 horas.

ExcreçãoAproximadamente 70% da dose administradaé eliminada por via renal sob a forma demetabólitos e 3% sob a forma inalterada; eentre 9% e 16% é eliminada nas fezes. Aeliminação ocorre dentro de 5 dias.Em indivíduos idosos, a meia-vida de elimi -nação pode ser prolongada. Em indivíduoscom insuficiência hepática, o metabolismo doverapamil de liberação imediata é retardado esua meia-vida de eliminação é prolongada ematé 14 a 16 horas. Além disso, o volume dedistribuição é aumentado e a depuraçãoplasmática é reduzida em cerca de 30% emrelação ao normal. Os valores da depuraçãodo verapamil sugerem que pacientes cominsuficiência hepática podem atingir concen -trações plasmáticas terapêuticas com umterço da dose habitual requerida por indiví -duos com função hepática normal.

Mutagenicidade e carcinogenicidade: estu-dos experimentais não evidenciaram poten -ciais mutagênicos ou carcinogênicos para overapamil.

INDICAÇÕESO cloridrato de verapamil está indicado em:

1. Isquemia miocárdica:a) isquemia silenciosa;b) angina crônica estável (clássica angina deesforço);c) angina de repouso;

- angina vasospástica (variante de Prinzmetal);- angina instável (“in crescendo”, “pré-infarto”).

2. Hipertensão arterial leve e moderada:No tratamento da hipertensão arterial leve emoderada, como monoterapia ou associadocom outros anti-hipertensivos, o cloridrato deverapamil pode ser utilizado em pacientesonde alguns anti-hipertensivos não são bemtolerados ou estão contra-indicados, taiscomo: portadores de asma, diabetes mellitus,depressão, transtornos da função sexual,vasculopatia cerebral ou periférica, doençacoronariana, hiperlipidemias, hiperuricemia esenilidade.

3. Profilaxia das taquicardias supraven tri-culares paroxísticas e crise hipertensiva:a)manutenção do ritmo sinusal em pacientes

que apresentaram taquicardia supraven -tricular paroxística, incluindo aquelas asso -ciadas a feixes anômalos (Síndrome deWolff-Parkinson-White e Lown-Ganong-Levine) e por reentrada intra nodal.

b)controle temporário da resposta ventricularrápida no flutter ou fibrilação atrial, excetoquando associado com feixes anômalos(Wolff-Parkinson-White e Lown-Ganong-Levine);

c) redução dos níveis pressóricos na crisehipertensiva e na hipertensão refratária.

CONTRA-INDICAÇÕES- fibrilação atrial ou flutter atrial associado

a vias de condução acessórias (Wolff-

Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine)ou síndromes de intervalo PR curto;

- choque cardiogênico;- insuficiência cardíaca congestiva (não

causada por taquicardia supraventricularsensível ao verapamil);

- bloqueio átrio-ventricular de II ou III grau(exceto em pacientes com marca-passoartificial funcionante)

- hipersensibilidade ao verapamil, ououtros antagonistas de canal de cálcio;

- síndrome do nó sinusal (exceto em pa -cientes com marca-passo artificial fun -cionante);

- hipotensão sintomática (pressão sistó -lica ? 90 mmHg);

- taquicardia ventricular, complexo-amplo(QRS ≥ 0,12 segundos);

- insuficiência ventricular esquerda grave(ver PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS);

- bradicardia acentuada (abaixo de 50bpm);

- administração simultânea de betablo -queadores por via intravenosa.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIASInsuficiência cardíaca: o cloridrato deverapamil apresenta um efeito inotrópiconegativo que, na maioria dos pacientes, écompensado por suas propriedades deredução pós-carga (resistência vascularsistêmica diminuída) sem dano evidente dodesempenho ventricular. Em expe riênciaclínica com 4954 pacientes, 87 (1,8%)desenvolveram insuficiência car díacacongestiva ou edema pulmonar. O clori dratode verapamil deve ser evitado empacientes com disfunção ventricular es -querda grave (por ex.: fração de ejeção <30% ou sintomas moderados a graves deinsuficiência cardíaca) e em pacientes comqualquer grau de disfunção ventricular seeles estiverem recebendo betablo quea-dores (ver INTERAÇÕES MEDICA MEN-TOSAS). Pacientes com disfunção ven tri-cular leve devem, se possível, sercontrolados com doses ideais de digitálicose/ou diuréticos antes do tratamento comverapamil (ver INTERAÇÕES MEDICA -MENTOSAS / Digitálicos - interações comdigoxina).Hipotensão: ocasionalmente a ação farma -cológica do verapamil pode produzirdiminuição da pressão sangüínea abaixodos níveis normais, resultando em ton -turas ou hipotensão sintomática. A inci -dência de hipotensão observada nos 4954pacientes admitidos nos estudos clínicosfoi de 2,5%. Em pacientes hipertensos, asdiminuições dos níveis de pressão san -güínea abaixo do normal é rara. O teste detilt (60 graus) não foi capaz de induzirhipotensão ortostática.Elevação de enzimas hepáticas: foramrelatadas elevações das transaminasessem elevação concomitante de fosfatasealcalina e de bilirrubinas. Tais elevaçõesalgumas vezes foram transitórias e podemdesaparecer mesmo se o tratamento comverapamil for mantido. Vários casos dedanos hepatocelulares relacionados aoverapamil foram comprovados por novaadministração da substância, sendo que ametade deles apresentava sintomasclínicos (mal estar, febre e/ou dor noquadrante abdominal direito superior) alémdas elevações de TGO e TGP e de fosfatasealcalina. Por isso é prudente que se faça amonitoração das provas de função he -pática periodicamente em pacientestratados com verapamil.Associação a feixes anômalos (Wolff-Parkinson-White e Lownganong-Levine):alguns pacientes com fibrilação atrialparoxística e/ou fibrilação atrial crônica ouflutter atrial associados a uma via AVacessória concomitante desenvolveramaumento da condução anterógrada atravésda via acessória ultrapassando o nósinusal, produzindo uma resposta ventri -cular muito rápida ou fibrilação ventricularapós administração de verapamil por viaintravenosa (ou digitalis). Embora o riscodesta ocorrência com verapamil admi -nistrado por via oral não tenha sidoestabelecido, o uso do verapamil em taispacientes é contra-indicado, pois o riscoexiste (ver CONTRA-INDICAÇÕES). O tra -tamento, em geral, é a cardioversão quetem sido utilizada com segurança e demodo eficiente após cloridrato de verapamiladministrado por via oral.Bloqueio atrioventricular: o efeito do vera -pamil sobre a condução AV e sobre o nósinoatrial pode causar bloqueio AV deprimeiro grau assintomático e bradicardiatransitória, algumas vezes acompanhadade ritmo nodal de escape. O prolon gamen-to do intervalo PR é correlacionado com asconcentrações plasmáticas do verapamil,especialmente durante as fases iniciais dotratamento com a titulação das doses.Bloqueios AV de graus superiores, entre -tanto, raramente são observados (0,8%). Bloqueio AV de primeiro grau acentuadoou desenvolvimento progressivo para umbloqueio AV de segundo ou terceiro grau,requer uma redução da dose ou, rara -mente, a suspensão do tratamento comcloridrato de verapamil e instituição dotratamento apropriado, dependendo dasituação clínica.Uso pediátrico: este medicamento é in -dicado para uso adulto. Todavia, o usopediátrico poderá ser definido por decisãoindividual do médico. Neste caso, deve-seter bastante cautela ao administrar omedicamento, uma vez que não há infor -mações suficientes acerca de estudoscontrolados com cloridrato de verapamilnesse grupo de pacientes.Precauções gerais: não ingerir bebidasalcoólicas durante o uso de cloridrato deverapamil. Foi mostrado que o verapamilinibe significativamente a eliminação doálcool resultando em concentraçõessangüíneas elevadas de etanol que podemprolongar os efeitos tóxicos do álcool.Uso em pacientes com função hepáticaalterada: considerando que o verapamil éintensamente metabolizado no fígado, eledeve ser administrado com cautela empacientes com função hepática alterada.Em pacientes com função hepáticalimitada, o efeito do cloridrato de vera -pamil, dependendo da gravidade do caso,se intensifica e se prolonga devido aometabolismo retardado do fármaco. Porconseguinte, nestes casos deve-se ajustarmuito cuidadosamente a dose e se iniciaro tratamento com doses menores. Adisfunção hepática grave prolonga a meia-vida de eliminação do verapamil deliberação imediata em cerca de 14 a 16horas; assim, deve-se administrar nessespacientes cerca de 30% da dose que éadministrada ao paciente com funçãohepática normal. Deve-se monitorar cuida -dosamente o prolongamento anor mal dointervalo PR ou outros sinais de efeitosfarmacológicos excessivos (ver SUPER -DOSAGEM).Uso em pacientes com transmissãoneuromuscular atenuada (diminuída): foirelatado que o verapamil diminui atransmissão neuromuscular em pacientes

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com distrofia muscular de Duchenne epro longa a recuperação do agente blo -queador neuromuscular vecurônio. Assim,pode ser necessário reduzir a dose doverapamil nesses pacientes.Uso em pacientes com função renalalterada: cerca de 70% da dose administra-da de verapamil é excretada na urina sob aforma de metabólitos. O verapamil não éretirado por hemodiálise. Até que sedisponha de maiores infor mações, overapamil deve ser adminis trado com cau -tela em pacientes com função renal com -prometida. Esses pacientes devem sermonitorados cuida dosamente com relaçãoao prolongamento do intervalo PR ou outrossinais de superdose (ver SUPERDO SAGEM).A EFICÁCIA DESTE MEDICAMENTO DE -PENDE DA CAPACIDADE FUNCIONAL DOPACIENTE.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃOCategoria de risco na gravidez: C.Este medicamento não deve ser utilizadopor mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião dentista.Uso na gravidez: estudos de reproduçãorealizados em coelhos e ratos com clori -drato de verapamil oral em doses de 1,5(15 mg/kg/dia) e 6 (60 mg/kg/dia) vezes adose oral diária recomendada para ohomem, respectivamente, não revelaramevidência de teratogenicidade. Entretanto,como nem sempre os estudos realizadosem animais predizem a resposta para ohomem, o uso de cloridrato de verapamildurante a gravidez deve ser bem avaliadoquanto à relação risco-benefício. O vera -pamil atravessa a barreira placentária epode ser detectado no sangue da veiaumbilical durante o parto. Não se sabe seo uso do verapamil durante o trabalho departo e durante o parto apresenta efeitosimediatos ou tardios sobre o feto, seprolonga a duração do trabalho de partoou se aumenta a necessidade de fórcepsou outras intervenções obstétricas. Taisexperiências adversas não foram relatadasna literatura, apesar da longa história deuso do verapamil no tratamento de efeitoscolaterais cardíacos dos agentes ago -nistas beta-adrenérgicos utilizados paratratar o parto prematuro.Durante a gravidez, especialmente noprimeiro trimestre e durante a lactação, sóse deve administrar cloridrato de verapamilquando existir uma indicação absolu -tamente necessária.Uso na lactação: o cloridrato de verapamilé excretado no leite materno. Devido àpossível ocorrência de reações adversasem lactentes, deve-se interromper alactação durante o tratamento com clori -drato de verapamil.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASDigitálicos: o uso de cloridrato de verapamilem pacientes digitalizados é bem tolerado sea dose de digoxina é adequadamenteajustada. O tratamento crônico com verapamilaumenta em 50% a 75% os níveis séricos dedigoxina durante a primeira semana deterapia, podendo resultar em intoxicaçãodigitálica. Desta forma, ao iniciar o tratamentocom cloridrato de verapamil em pacientes sobtratamento digitálico, é recomendável reduzira dosagem dos digitálicos à metade, resta -belecendo-se a dose inicial em 1-2 semanas,caso haja necessidade para o êxito tera -pêutico. Em pacientes com cirrose hepática, ainfluência do verapamil sobre a cinética dadigoxina é ampliada. O verapamil pode reduzira depuração total corporal e a depuraçãoextra-renal da digoxina em cerca de 27% e29% respectivamente. A dose de manutençãodo digitálico deve ser reduzida quando overapamil é administrado, e o paciente deveser monitorado cuida dosamente para evitar asuper ou subdi gitalização. Sempre que sesuspeitar de superdigitalização, a dose diáriado digitálico deve ser reduzida ou tempora -riamente sus pensa. Em caso de interrupçãodo cloridrato de verapamil, o paciente deveser reavaliado para evitar a subdigitalização.Betabloqueadores: o tratamento conco -mitante com verapamil e betablo queadorespode resultar em efeitos aditivos negativossobre a freqüência cardíaca, conduçãoatrioventricular e/ou contratilidade cardíaca. Acombinação das formas de liberação pro -longada de verapamil com betablo queadoresnão foi estudada. Entretanto há relatos debradicardia excessiva e bloqueio AV, incluindobloqueio cardíaco total, quando a combinaçãofoi usada para o tratamento da hipertensão.Para o tratamento da hipertensão, o risco dotratamento combinado deve ser avaliadocontra os potenciais benefícios. A combi -nação deve ser apenas utilizada com cautelae sob monitoração cuidadosa do paciente.Foi observada bradicardia assintomática (36bat/min) com um marca-passo atrial afastado,em um paciente que recebeu verapamil porvia oral concomitantemente com timolol(betabloqueador) sob a forma de colírio.Foi observada diminuição da depuração dometoprolol e propranolol quando ambas assubstâncias foram administradas concomi -tantemente com verapamil. Um efeito variávelfoi observado na administração concomitantede verapamil e atenolol.Agentes anti-hipertensivos: o cloridrato deverapamil, administrado concomitantementecom agentes anti-hipertensivos orais (ex.:vasodilatadores, inibidores da enzima deconversão da angiotensina, diuréticos, beta -blo queadores), terá um efeito aditivo naredução da pressão arterial, devendo nestecaso haver uma monitoração apropriada dopaciente. O uso concomitante de agentes queatenuam a função alfa-adrenérgica comverapamil pode resultar em redução napressão sangüínea que pode ser excessivaem alguns pacientes. Segundo um estudorealizado, a administração concomitante decloridrato de verapamil e prazosina resultouem queda brusca da pressão sangüínea.Agentes antiarrítmicos:adenosina: risco aumentado de fibrilaçãoventricular. Têm sido relatados casos defibrilação ventricular após a administração deadenosina, incluindo casos fatais e/ou deressuscitação. Alguns desses casos foramrelacionados a pacientes que faziam usoconcomitante de digoxina e verapamil; por -tanto deve-se usar a adenosina com cautelanesses pacientes.amiodarona: bradicardia, bloqueio atrioven -tricular e/ou parada sinusal. A amiodarona éum substrato e inibidor do citocromo P4503A4 (CYP3A4) e, uma vez que os bloquea -dores de canais de cálcio como o verapamil(substrato) e o diltiazem (inibidor) afetam oCYP3A4, a inibição do metabolismo daamiodarona ou de bloqueadores de canais decálcio pode elevar a concentração dessesagentes. Sendo assim, essa combinaçãodeve ser evitada em pacientes com síndromeda doença do nó sinusal ou bloqueio AVparcial devido ao risco de redução dafreqüência sinusal ou agravo do bloqueioatrioventricular.disopiramida: até que sejam obtidos dadossobre possíveis interações entre verapamil efosfato de disopiramida, não se deve admi -

nistrar disopiramida entre 48 horas antes e 24horas após a administração de verapamil.quinidina: em um pequeno número depacientes com cardiomiopatia hipertrófica, ouso concomitante de verapamil e quinidinaresultou em significativa hipotensão. Até quemais dados sejam obtidos, a terapia combi -nada de verapamil e quinidina em pacientescom cardiomiopatia hipertrófica deve prova -velmente ser evitada.Os efeitos eletrofisiológicos da quinidina e docloridrato de verapamil sobre a condução AVforam estudados em 8 pacientes. O cloridratode verapamil neutralizou significativamente osefeitos da quinidina sobre a condução AV.Houve um relato de aumento dos níveis dequinidina durante o tratamento com verapamil.flecainida: choque cardiogênico e assístoleforam descritos, quando o verapamil foiintroduzido na terapia de 2 pacientes queestavam recebendo flecainida.Outras:nitratos: nenhuma interação indesejável temsido atribuída à combinação do cloridrato deverapamil com nitratos de curta e longa ação.O perfil farmacológico de ambas as drogas ea experiência clinica sugerem interaçõesbenéficas.cimetidina: as interações entre cimetidina everapamil administrado cronicamente não fo -ram estudadas. Foram obtidos resultados va -riáveis em estudos de curta duração emvoluntários sadios (a depuração do verapamilfoi tanto reduzida quanto permaneceu inalte -rada).ciclosporina: o tratamento concomitantecom verapamil aumenta os níveis circulantesda ciclosporina. fenitoína e fenobarbital: redução do nívelplasmático e do efeito de verapamil.lítio: foi relatado aumento da sensibilidadeaos efeitos do lítio (neurotoxicidade) durante otratamento concomitante do lítio com verapamil.Foram observados tanto níveis aumentadosou diminuídos, quanto inalte rados de lítio. Ospacientes que forem tratados com ambas assubstâncias devem ser monitorados cuidado -samente.carbamazepina: o tratamento concomitantecom verapamil pode aumentar as concen -trações de carbamazepina. Isto pode provocarefeitos colaterais da carbamazepina, taiscomo diplopia, cefaléia, ataxia ou tonturas.rifampicina: o uso concomitante de rifam -picina pode reduzir acentuadamente a biodis -ponibilidade oral do verapamil.teofilina: o uso concomitante com verapamilinibe a depuração e aumenta os níveisplasmáticos da teofilina.agentes anestésicos inalados: estudosexperimentais em animais mostraram que osanestésicos administrados por inalação depri -mem a atividade cardiovascular, dimi nuindo amovimentação do íon cálcio. Quando usadosconcomitantemente, os anestésicos por inala -ção e os antagonistas do cálcio, tais como overapamil, devem ser titulados cuida dosamentepara evitar depressão cardio vascular excessiva.agentes bloqueadores neuromusculares:dados clínicos e estudos em animais sugeremque o verapamil pode potencializar a ativi dadede agentes bloqueadores neuro muscu lares(despolarizantes e do tipo curare). Quandoessas substâncias são administradas concomi -tantemente com verapamil, poderá ser neces -sária uma redução da dose do verapamil e/oudo agente bloqueador neuro muscular.ranolazina: essa associação é contra-indi -cada, pois causa elevação das concentraçõesplasmáticas de equilíbrio (steady state) daranolazina, com aumento do risco de cardio -toxicidade (prolongação do intervalo QT,torsades de pointes, e parada cardíaca).Antibióticos: toxicidade aguda por verapamil,manifestada por completo bloqueio cardíaco,foi relatada após o uso de ceftriaxona eclindamicina em um paciente.Outras interações descritas:Importantes: atazanavir, atorvastatina,bupi-vacaína, dantroleno, eplerenona, eritromicina,fentanila, lovastatina, mepivacaína, sinvas-tatina, telitromicina, tizanidina.Moderadas: aspirina, buspirona, cálcio, cla ri -tromicina, dalfopristina, delavirdina, desflurano,dutasterida, efavirenz, eletriptana, enflura no,fosamprenavir, halotano, indinavir, isoflurano,itraconazol, efedra (Ma Huang), midazolam,nevirapina, nifedipino, óxido nitroso, oxcarbaze -pina, pancurônio, óleo de hortelã-pimenta,posaconazol, prazosina, rifapentina, ritonavir,saquinavir, sevoflurano, sirolimo, Hypericumperforatum (erva-de-são-joão), succinilcolina,sulfimpirazona, tacrolimo, terazosina, tipranavir,tubocurarina, vecurônio, voriconazol, ioimbina.Interações com alimentosMostrou-se que o suco de toranja (grapefruit)aumenta os níveis plasmáticos de verapamil.Portanto, não se deve ingerir suco de grapefruitcom cloridrato de verapamil. O verapamil tam -bém interage com a cafeína, aumentando osníveis plasmáticos desta substância.Álcool: foi mostrado que o verapamil inibesignificativamente a eliminação do álcoolresultando em concentrações sangüíneaselevadas de etanol que podem prolongar osefeitos tóxicos do álcool.

REAÇÕES ADVERSAS E ALTERAÇÕES DEEXAMES LABORATORIAISQuando o tratamento com verapamil éiniciado com titulação crescente de dosesdentro do esquema posológico recomen -dado, é raro o aparecimento de reaçõesadversas graves. Raramente foi relatadoíleo paralítico não obstrutivo, em asso -ciação ao uso do verapamil, que foi rever -sível com a descontinuação do verapamil.As seguintes reações adversas, comincidência > 1% ou < 1%, mas nitidamenterelacionadas ao medicamento, foram rela -tadas nos estudos clínicos em 4954 pa -cientes: incidência > 1% e ?7,3%: obsti pação(7,3%), tontura (3,3%), náusea (2,7%), hipo -tensão (2,5%), cefaléia (2,2%), edema (1,9%),edema pulmonar (1,8%), fadiga (1,7%),dispnéia (1,4%), bradicardia < 50 bat/min.(1,4%), bloqueio AV total (1˚, 2˚ ou 3˚ grau)(1,2%), exantema (1,2%), rubor facial (0,6%).As seguintes reações adversas relatadascom incidência ? 1% ocorreram em condi -ções de estudos clínicos abertos ou derelatos espontâneos, nos quais a relaçãocausal é duvidosa; eles são relacionadospara alertar o médico quanto a uma possí -vel relação causal:Cardiovasculares: angina pectoris, disso -ciação atrioventricular, dor torácica,claudicação, infarto do miocárdio, palpi -tações, púrpura (vasculites), síncope.Sistema nervoso: acidente vascular cere -bral, confusão, distúrbios do equilíbrio,insônia, dores musculares, parestesias,sintomas psicóticos, instabilidade, sono -lência.Gastrintestinal: diarréia, boca seca, des con-forto gastrintestinal, hiperplasia gengival.Sistema hematológico e linfático: equimo-ses.Pele: artralgia e erupção cutânea, exantema,queda de cabelos, hiperceratose, máculas,sudorese, urticária, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.Órgãos dos sentidos: visão embaçada,zumbidos.Urogenitais: ginecomastia, impotência, ga -lactorréia com hiperprolactinemia, poliúria,

pequenas perdas sangüíneas inter mens-truais.Tratamento das reações adversas cardio -vas culares agudas: a freqüência das rea -ções adversas cardiovasculares querequerem tratamento é muito baixa e, porisso, a experiência com seu tratamento élimitada. Sempre que ocorrer hipotensãograve ou bloqueio AV total após adminis -tração oral do verapamil, devem seraplicadas imediatamente as medidas deemergência apropriadas como, por exem -plo, a administração intravenosa decloridrato de isoproterenol, bitartarato denorepinefrina, sulfato de atropina (todosnas doses habituais) ou gluconato decálcio (solução a 10%). Em pacientes comcardiomiopatia hipertrófica, para manter apressão sangüínea, deve-se utilizaragentes alfaadrenérgicos (cloridrato defenilefrina, bitartarato de metaraminol oucloridrato de metoxamina), devendo serevitado o uso de isoproterenol e norepi -nefrina. Em caso de necessidade de suporteadicional podem ser administrados clori -drato de dopamina ou cloridrato de clobu -tamida. O tratamento e as doses devemdepender da gravidade da situação clínicae do julgamento e experiência do médicoassistente.

POSOLOGIAAs doses de cloridrato de verapamil devemser individualizadas por titulação e adminis -tradas de preferência com a alimentação. Oscomprimidos devem ser deglutidos com umpouco de água, sem serem mastigados.A dose inicial usualmente recomendada paraadultos é de 240 mg, dividida em 2 ou 3tomadas, aumentando-se a dose diariamente.A dose diária total para a maioria dos pacientesencontra-se na faixa de 320 a 480 mg/dia.Para os pacientes que apresentam umaresposta acentuada ao verapamil (idosos,pessoas debilitadas, de baixos peso eestatura, etc.), uma dose diária inicial de 120mg pode ser usada. A apresentação emcomprimidos revestidos sulcados (80 mg)permite o fracionamento quando necessário.Em geral, o efeito máximo das doses adminis -tradas torna-se aparente durante as primeiras24 a 48 horas de terapia, mas deve-se obser -var que nesse período, a meia-vida doverapamil aumenta, podendo, portanto, retar -dar a resposta terapêutica.

SUPERDOSAGEMA superdose de verapamil pode causarhipotensão pronunciada, bradicardia e anor -malidades do sistema de condução (por ex.:ritmo juncional com dissociação AV e bloqueiode alto grau, incluindo assistolia). Podem serevidenciados outros sintomas secundários àhipotensão (por ex.: acidose metabólica,hiperglicemia, hiperpotassemia, disfunçãorenal e convulsões).Todos os casos de superdose devem sertratados em regime de terapia intensiva, e ospacientes devem ser mantidos emobservação por pelo menos 48 horas, sobcuidados hospitalares. Sabe-se que overapamil diminui o trânsito gastrintestinal,podendo haver acúmulo dentro do estômagoe intestino, que não é visível pela radiografiacomum, nem pode ser eliminado pelasmedidas habituais de esvaziamento gástrico.A endoscopia deve ser considerada em casosde superdose maciça quando os sintomas seprolongam demasiadamente, em um períodoa ser estabelecido pelo médico.Em caso de superdosagem devem sertomadas medidas de suporte, tais comoestimulação beta-adrenérgica ou adminis -tração de solução parenteral de cálcio. Taismedidas podem aumentar o fluxo do íoncálcio através dos canais lentos e têm sidoutilizadas no tratamento da superdosagemcom o verapamil. No caso de ocorreremreações hipotensoras clinicamente significa -tivas ou bloqueio AV de alto grau permanente,devem ser utilizados agentes vasopressoresou marca-passo cardíaco, respectivamente.Em caso de assistolia, devem ser tomadasmedidas recomendadas, incluindo ressusci -tação cardiopulmonar.Antídoto específico: cálcio; ex. 10-20 mL emuma solução intravenosa de gluconato decálcio a 10% (2,25-4,5 mmol), caso necessário,repetir as doses ou como infusão gota a gota(ex. 5 mmol/h). Medidas adicionais eventual -mente necessárias.Em bloqueio AV de II e III graus, bradicardiasinusal e assistolia, podem ser cogitados ouso de atropina, isoprenalina, orciprenalina outratamento com marca-passo.Dopamina, dobutamina e noradrenalina,podem ser utilizadas a critério médico emcasos de hipotensão arterial.Se, todavia, forem observados sintomas deinsuficiência miocárdica: dopamina, dobuta -mina e, caso necessário, repetir a injeção decálcio, eventualmente amiodarona em combi -nação com isoproterenol.

PACIENTES IDOSOSAs doses de cloridrato de verapamil devemser individualizadas por titulação. Para ospacientes idosos que apresentam umaresposta acentuada ao verapamil, reco -menda-se uma dose diária inicial de 120 mg(40 mg, 3 vezes ao dia). A apresentação emcomprimidos revestidos sulcados (80 mg)permite o fracionamento.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.MS - 1.1213.0397Farmacêutico Responsável: Alberto JorgeGarcia Guimarães - CRF-SP nº 12.449

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N º do lote, data de fabricação e validade: videcartucho.

IMPRESSÃO: PRETOPré-dobra horizontal

PH

1896 - BU

01 - SA

P 4106701(D

) 09/11