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Câncer de pâncreas

Autores:

Alessandro Bersch Osvaldt

Médico cirurgião do Grupo de Vias Biliares e Pâncreas do Serviço de Cirurgia Digestiva do Hospital  de Clínicas   de   Porto   Alegre   (HCPA).   Mestre   e   Doutor   em   Cirurgia   pelo   Programade Pós-graduação em Ciências Cirúrgicas da UFRGS.

André Alves Valiati

Médico cirurgião geral e plástico.

Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.Caso ClínicoUma paciente do sexo feminino, 48 anos, branca, procura o serviço de emergência devido a um quadro de icterícia,   colúria  e  acolia   iniciado há  uma semana.  A  paciente   relata  dor   lombar,   inapetência  e  perda ponderal de 20 kg nos últimos seis meses. Ela afirma não ter apresentado doenças prévias.Ao realizar  exame, verifica-se que a paciente está emagrecida,   ictérica  e com sinais  vitais  normais.  Os exames   cardiovascular   e   pulmonar   evidenciam   normalidade.   Abdome:   globoso,   ruídos   hidroaéreos aumentados,   com fígado  palpável   a   2   cm  do   rebordo   costal,   baço  palpável   à   inspiração  profunda  e presença de macicez móvel. Na investigação complementar, não são constatadas alterações no raio X de abdome   agudo;   o   hemograma   evidencia   anemia   microcítica   e   hipocrômica   e   colestas   e   extra-hepática significativa   (bilirrubina   total   de   28,6   mg/dL;   bilirrubina   direta   20,0   mg/dL;   gama-glutamil-transferase [GGT]   1230   U/L;   fosfatase   alcalina   de   300   U/L; alanino-aminotransferase   [ALT]   de   95 UI/L; aspartato-aminotransferase [AST] de 100 UI/L). Na ultrassonografia de abdome, há dilatação das vias biliares intra e extra-hepáticas, e, na topografia da cabeça do pâncreas, observa-se grande massa, além de trombose   das   veias   esplênica   e   mesentérica   superior.   A   partir   da   tomografia   computadorizada   de abdome, verificam-se ascite   volumosa  e  massa  de  8,0   x   7,0   x   6,0   cm  em corpo/cabeça  do  pâncreas, invadindo as veias esplênica e mesentérica superior e sem plano de clivagem com a artéria mesentérica superior e tronco celíaco (Fig. 63.1). DefiniçãoMais de 95% das neoplasias malignas do pâncreas surgem nas células exócrinas (acinares e ductais), sendo que o adenocarcinoma ductal  e suas variantes são responsáveis  por 80 a 90% de todas as neoplasias malignas do pâncreas exócrino. Considerando sua alta prevalência em relação aos outros tipos histológicos de câncer, este capítulo aborda apenas o adenocarcinoma de pâncreas. EpidemiologiaNos   Estados  Unidos, estima-se que   sejam   diagnosticados   37  mil   novos   casos   de   adenocarcinoma   de pâncreas anualmente, sendo a quarta causa de morte relacionada ao câncer nesse país.1 Devido ao fato de a  maioria  dos casos  apresentar  sintomas tardiamente,  apenas 10 a  15% dos pacientes  diagnosticados podem realizar ressecção cirúrgica. Dos 85 a 90% restantes, 40% apresentam doença localmente avançada, e 45%, doença metastática.2 O prognóstico é ruim, mesmo nos pacientes com doença potencialmente ressecável – sobrevida de cinco anos para 25 a 30% dos pacientes com linfonodos negativos e para 10% dos pacientes com linfonodos positivos.3 A sobrevida global em cinco anos após o diagnóstico não passa de 4%.4

 

  Figura 63.1Tomografia computadorizada de abdome com grande lesão. 450Fatores de riscoO câncer de pâncreas afeta mais homens e negros, sendo que 80% dos pacientes estão na faixa etária entre 60 e 80 anos. Outros fatores de risco incluem história de pancreatite crônica, tabagismo, história familiar  de câncer de pâncreas e exposição ocupacional  a carcinógenos.5 Consumo abusivo de carne e gorduras e realização de gastrectomia prévia (mais de 20 anos) também são relacionados ao aumento de risco.6

 PatogêneseExistem três tipos de células pancreáticas: células acinares (80% do volume da glândula), ductais (10 a 15% do volume da glândula) e endócrinas, também denominadas ilhotas pancreáticas (1 a 2% do volume da glândula) (Fig. 63.2). Como comentado anteriormente, mais de 95% das neoplasias malignas do pâncreas surgem nas células exócrinas (acinares e ductais). Cerca de 70% das neoplasias malignas ductais originam-se na   cabeça   ou   no   processo   uncinado,   20%,   no   corpo,   e   10%,   na   cauda   do pâncreas.4,5 Macroscopicamente, apresentam-se como   nódulos   endurecidos,   irregulares, amarelo-acinzentados. A partir da microscopia, são evidenciados halo de pancreatite crônica ao redor do tumor, invasão   linfática   e   vascular   e   frequentemente   intensa   reação   desmoplásica   e   fibrose.   A   principal característica da neoplasia é o crescimento perineural. Sinais e SintomasA manifestação de sinais e sintomas da neoplasia maligna do pâncreas é geralmente tardia e depende da localização do tumor (Tab. 63.1).Neoplasia   maligna   da   cabeçado   pâncreas.   Nesse   caso,   ocorre   icterícia   obstrutiva,   perda   ponderal significativas, dor abdominal ou na região dorsal (esta com pior prognóstico – geralmente há envolvimento de nervos) e colangite. Um achado semiológico não muito comum, mas bastante sugestivo é o sinal de Courvoisier, caracterizado por uma vesícula biliar palpável, não dolorosa, em pacientes ictéricos.Neoplasia maligna do corpo e da cauda do pâncreas.Perda ponderal e dor são os sintomas que ocorrem mais frequentemente. A icterícia é uma manifestação mais rara, devido à distância da via biliar principal. Os pacientes com esse tipo de localização tumoral apresentam pior prognóstico, uma vez que os sintomas 

são   menos   específicos   e,   por   vezes,   pouco   valorizados,   resultando   em   um   diagnóstico   tardio   em comparação ao de pacientes com câncer na cabeça do pâncreas, que apresentam icterícia logo no início dos sintomas. 

 Figura 63.2Histologia pancreática normal.1, Ácinos. 2, Ilhotas. 3, Ductos intralobulares. 4, Ducto interlobular. 5, Dois ductos intralobulares saindo do lóbulo para juntar-se a um ducto interlobular. 6, Adipócitos.Fonte: Ross e colaboradores.7

 

DiagnósticoExames laboratoriaisA icterícia obstrutiva (ou colestase extra-hepática) é caracterizada por aumento nos níveis de bilirrubinas totais,   com   predomínio   de   bilirrubina   direta,   além   de   fosfatase   alcalina   e   gamaglutamiltransferase, podendo haver  pouca  elevação  nos  níveis  de   transaminases   (ALT  e  AST).  Anemia  e  hipoalbuminemia também podem ocorrer, mas em geral estão associadas à doença avançada. Ainda não existe um marcador tumoral sérico para a doença, embora alguns estejam sendo estudados. O CA 19-9 é o mais estudado no momento, e seus valores estão elevados na maioria dos pacientes com câncer de pâncreas. Embora vários estudos   tentem indicá-lo como exame de   rastreamento,   sua   confiabilidade  não  é  alta,  o  que  o   torna insuficiente. A principal limitação desse exame é o fato de evidenciar níveis elevados em pacientes com icterícia obstrutiva de origem não neoplásica (p. ex., coledocolitíase), o que reduz sua especificidade. O CA 19-9 é bastante útil para o seguimento dos resultados terapêuticos – após ressecção completa, os níveis elevados diminuem e ficam normais, e elevam-se novamente se houver recidiva tumoral.8

 Exames de imagemPara a maioria dos pacientes, escolhe-se como exame de imagem inicial a ultrassonografia (US) abdominal, que possibilita a diferenciação do tipo de icterícia obstrutiva (coledocolitíase ou neoplasia pancreática) e também   a   indicação   da   característica   da  massa:   sólida   ou   cística.5 Além   disso,   fornece   informações representativas de doença neoplásica avançada, tais como nódulos hepáticos, linfadenomegalias, ascite e trombose venosa mesentérico-porta.4 A etapa seguinte é a realização de tomografia computadorizada (TC) de abdome com uso de contraste intravenoso. Esse exame é fundamental para estadiamento e avaliação dos  critérios  de  ressecabilidade,  os  quais  são abordados  no  tópico  Tratamento.  Geralmente as   lesões neoplásicas apresentam-se como  massas   hipodensas   com   bordos   irregulares,   podendo   haver   necrose central.A colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) é indicada principalmente para os pacientes com icterícia obstrutiva sem massas identificadas na TC. O sinal do duplo ducto (dilatação dos ductos colédoco e pancreático   com   estenose   abrupta)   é   característico   das   doenças   neoplásicas.4,5 A   US   endoscópica (ecoendoscopia) é útil para verificação de pequenos tumores não visualizados na TC de abdome.2

 BiópsiaA biópsia pode ser guiada por TC, por ecoendoscopia ou durante CPER. A função da biópsia é questionada nos casos de doença potencialmente ressecável devido a relatos de disseminação tumoral no trajeto da agulha.5 Já nos pacientes com doença irressecável, a biópsia apresenta extremo valor, pois possibilita a definição do tipo histológico da lesão e do consequente esquema quimioterápico. EstadiamentoO estadiamento mais utilizado na atualidade é o da American Joint Committee on Cancer (AJCC), que leva em consideração a classificação TNM (Quadro 63.1 e Tab. 63.2). Os tumores T1 e T2 ocorrem no pâncreas e são ressecáveis. Os tumores T3 são potencialmente ressecáveis, pois não envolvem nem o tronco celíaco, nem a artéria mesentérica superior. Os tumores T4 são localmente avançados e, por isso, irressecáveis. As lesões N1 apresentam linfonodos metastáticos. As metástases à distância mais comuns são verificadas no fígado, na cavidade peritoneal e nos pulmões.9

 TratamentoTratamento curativoCirúrgicoO tratamento cirúrgico é o único com potencial curativo. Infelizmente, apenas uma minoria dos pacientes é passível   de   cura   cirúrgica,   uma   vez   que   a   grande   maioria   apresenta   critérios   radiológicos   de irressecabilidade:   metástases,   envolvimento   da   artéria   mesentérica   superior   ou   do   tronco   celíaco, comprometimento da veia mesentérica superior ou da veia porta ou comprometimento da aorta ou da veia cava inferior.2

O   estadiamento   final   é   realizado   por   meio   de   laparoscopia   (em   casos   selecionados)   ou   durante laparotomia,  em que os   linfonodos  hepáticos  e  os   locais   (peripancreáticos)  são biopsiados.  Caso haja confirmação de neoplasia nesses linfonodos, a cirurgia com intenção curativa não pode mais ser indicada.O procedimento de escolha é a duodenopancreatectomia, também denominada cirurgia de Whipple (Fig. 63.3),  na  qual   são   ressecados  a  porção  cefálica  do  pâncreas,  o  colédoco  com vesícula  biliar,  o  antro gástrico, o duodeno e alguns centímetros do jejuno proximal. Alguns centros aplicam a cirurgia de Whipple modificada, na qual o piloro é preservado. Os dois procedimentos apresentam taxas de sobrevida e de morbidade semelhantes, sendo que a última é tecnicamente mais fácil, embora esteja associada a uma maior incidência de gastroparesia.5

A cirurgia de Whipple é um procedimento que acarreta altas taxas de morbimortalidade aos pacientes. As principais complicações são deiscências anastomóticas, abscesso intra-abdominal e fístulas pancreática e biliar. Quando realizada em centros especializados, a taxa de mortalidade operatória é no máximo de 5%.6

 

  

Quimiorradioterapia

Terapia adjuvante n A   quimioterapia   (Tab.   63.3),   com   ou   sem   radioterapia,   apresenta   um   potencial benefício na so brevida de pacientes inicialmente submetidos à ressecção cirurgia com intenção curativa. Contudo, não existe consenso acerca do melhor agente quimioterápico a ser utilizado. A realização de radioterapia junto com quimioterapia também continua sendo uma questão muito debatida. Nos Estados Unidos, é comum o uso de quimioterapia (5-FU) e radioterapia como terapia adjuvante. Entretanto, na Europa   e   em  outras   partes   do  mundo,   a   terapia   é  mais   comumente   composta   apenas   de 5-FU sem radioterapia. 

 Figura 63.3Duodenopancreatectomia (cirurgia de Whipple).(A)  Relações  anatômicas pré-operatórias que  evidenciam um  tumor  na   cabeça  do  pâncreas.  As   linhas pontilhadas determinam o nível de ressecção da cirurgia de Whipple clássica (não modificada). (B) Foram ressecados estômago distal, duodeno, cabeça do pâncreas, colédoco terminal e vesícula biliar. Anastomose pancreatojejunal (1), anastomose biliodigestiva (2) e anastomose gastrojejunal (3). (C) Resultado final da cirurgia.Fonte: Modificada de Reber.10

 Tratamento paliativoCirúrgicoA maioria dos casos, nesse grupo, é de pacientes que realizaram a laparotomia com intenção curativa, mas que apresentaram indícios de doença avançada no transoperatório.5 Os principais sintomas que justificam uma   intervenção   cirúrgica   são   obstrução   duodenal,   obstrução   biliar,   hemorragia   e   dor.2 A   cirurgia proporciona   derivação   biliodigestiva,   derivação   gástrica,   biópsia   pancreática   e   alcoolização   do   plexo celíaco.4 Em uma revisão sistemática, Yan e colaboradores11 observam que, para pacientes com doença irresssecável, a alcoolização do plexo celíaco está associada à melhora da dor e à redução das doses de opioides, além de melhora da constipação relacionada ao uso crônico de opioides. A obstrução da via biliar também pode ser resolvida com colocação de stent por via endoscópica, mas esse procedimento é restrito 

aos pacientes com baixa sobrevida, considerando o alto índice de obstrução da prótese com o passar dos meses.2 Até o momento, não há evidências de que a derivação gástrica em pacientes assintomáticos seja benéfica, com exceção de casos nos quais a doença é irressecável durante laparotomia.12

 QuimiorradioterapiaO erlotinibe,  em combinação  com a  gencitabina,  é   indicado como tratamento  de primeira   linha  para pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado, irressecável ou metastático (Tab. 63.3). O   Leucovorin® é   uma   forma   de   ácido   fólico   derivada   do   tetra-hidrofolato. Pode   ser   utilizado   para potencializar o efeito do 5-FU, como comentado na Tabela 63.3. Pode ser utilizado também para reverter a mielossupressão causada pelo metotrexato. O Leucovorin® é uma forma de ácido fólico que não depende da di-hidrofostato redutase para sua ativação. 

 Figura 63.4Mecanismo de ação dos antimetabólitos 5-fluorouracil e metrotexato e do Leucovorin®.Fonte: Adaptada de Le e colaboradores.13

 Caso Clínico Comentado

Na tentativa de descomprimir a via biliar, a paciente foi submetida à CPER, que evidenciou massa tumoral invadindo a segunda porção duodenal,  de forma a  impossibilitar  a canalização da papila  de Vater e a posterior colocação de prótese. No dia seguinte, a paciente desenvolveu um quadro de colangite – febre com calafrios, dor no hipocôndrio direito e icterícia (tríade de Charcot). Considerando a impossibilidade de descomprimir   a   via   biliar   por   via  duodenal, optou-se por   drenagem percutânea,   associada  ao  uso  de antibióticos IV. A paciente apresentou melhora do quadro infeccioso, mas, em poucos dias, teve episódios de   vômitos   significativos,   decorrentes   de   invasão   duodenal.   Após   longa   discussão   com  a   paciente   e familiares, escolheu-se realizar   laparotomia   para   proceder   à   anastomose   biliodigestiva   e   à gastrenteroanastomose.   Durante   a   laparotomia,   foram   verificadas   ascite   volumosa   e   grande  massa pancreática aderida ao tronco celíaco e à artéria mesentérica superior. A paciente faleceu 30 dias após a cirurgia. O exame anatomopatológico evidenciou adenocarcinoma ductal de pâncreas.Entre os fatores de risco estudados anteriormente, a paciente apresentava apenas a pele negra. A sua faixa etária não era a mais comum, e sua sintomatologia  inicial  (dor  lombar,  inapetência e perda ponderal) poderia estar relacionada a outras doenças. O fato de ter manifestado inicialmente icterícia na evolução clínica  indica crescimen to tumoral  significativo, com progressão do corpo para a cabeça do pâncreas. Como na maioria dos casos de tumores de corpo pancreático, o diagnóstico foi tardio, impossibilitando tratamento curativo.  Entre  os   tratamentos  paliativos,  a  paciente  optou pela  cirurgia,  pois  era  a  única chance de restabelecer a via oral, o que permitiria uma recuperação do seu estado nutricional para ser submetida a tratamento quimioterápico com erlotinibe associado à gencitabina. Referências1.Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. Cancer J Clin. 2007;57(1):43-66.

2.Cardenes HR, Chiorean EG, Dewitt J, Schmidt M, Loehrer P. Locally advanced pancreatic cancer: current therapeutic approach. Oncologist.2006;11(6):612-23.

3.del   Castillo   CF.   Clinical   manifestations,   diagnosis,   and   staging   of   exocrine   pancreatic   cancer [Internet].Waltham:   UpToDate;   2012   [capturado   em   5   set.   2012].  Disponível   em: http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-staging-of-exocrine-pancreatic-cancer. Acesso restrito.

4.Costa MSB, Osvaldt AB, Rohde L. Carcinoma do pâncreas e outras neoplasias periampulares. In: Rohde L, editor. Rotinas em cirurgia digestiva. Porto Alegre: Artmed; 2005. p. 401-7.

5.Steer ML. Exocrine pancreas. In: Townsend CM, Beauchamp RD, Evers BM, Mattox KL, editors. Sabiston text book of surgery: the biological basis of modern surgical practice. 17th ed. Philadelphia: Elsevier; 2004. p. 1667-78.

6.Doherty GM, Way LW. Pancreas. In: Doherty GM, editor. Current surgical diagnosis and treatment. 12th ed. New York: Lange; 2006.p.620-3.

7.Ross MH, Pawlina W., Larnash TA. Atlas de histologia descritiva. Porto Alegre: Artmed; 2012.

8.Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic review of carbohydrate antigen (CA 19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33(3):266-70.

9.Greene   FL,   Page  DL,   Fleming   ID,   Fritz  A,  Balch  CM,  Haller  DG,   et   al.,   editors.   AJCC   cancer   staging handbook. 6th ed. New York: Springer; 2002. p. 179-88.

10.Reber HA. Pancreaticoduodenectomy (Whipple procedure): techniques[Internet]. Waltham: UpToDate; 2012   [capturado   em   5   set.   2012].   Disponível   em:   http://www.uptodate.com/contents/pancreatico-duodenectomy-whipple-procedure-techniques. Acesso restrito.

11.Yan BM, Myers RP. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am J Gastroenterol. 2007;102(2):430-8.

12.Lillemoe   KD,   Cameron   JL,   Hardacre   JM,   Sohn   TA,   Sauter   PK,   Coleman   J,   et   al.   Is   prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? A prospective randomized trial. Ann Surg.1999;230(3):322-8.

13.Le T, Bhushan V, Tolles J. First Aid for the USMLE Step 1 2011. New York: McGraw-Hill; 2011.