Aula_CRF_Prod. Radiofármacos_Marta Albernaz_22-03-14 final

Programa EduFar

Educao Farmacutica

Curso

Capacitao em Radiofarmcia

Produo de Radiofrmacos Marta de Souza Albernaz

Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho UFRJ

Associao Brasileira de Radiofarmcia - ABRF

Rio de Janeiro, 22/03/2014

Histrico

Raios X descoberto em 1895

Publicao 1896

Nobel de fsica 1901

Utilizao 1905

Considerado pai da radiologia de diagnstico

Wilhelm Conrad Rntgen

(fsico alemo)

Antoine Henri Becquerel

(fsico francs)

Radioatividade dos sais de urnio 1896

Nobel de fsica 1903

Histrico

Histrico

Maria Skodowska Curie

(Fsica e qumica polonesa)

Nobel de fsica 1903

Nobel de qumica (descoberta de elementos

qumicos radio e polonio) 1911

Histrico

Pierre Curie

(Fsico francs)

Nobel de fsica 1903

Nobel de qumica (descoberta de elementos

qumicos radio e polonio) 1911

Histrico

1927 Blumgart e Yens mediram a

circulao humana aps injeo de um

soluo salina exposta ao radnio

1938 Hertz, Roberts, Evan estudaram a

funo da tireide com o uso de iodo-121

marcando o incio do uso sistemtico dos

radionucldeos na clnica mdica

Histrico

Radiofrmacos

Fase pr-tecncio Fase ps-tecncio

Histrico

Fase pr-tecncio

1945 Oak Ridge National Laboratories

anunciou a comercializao de radionucldeos

ao setor privado (sem garantia de esterilidade

e apirogenicidade) e logo, a seguir,

Brookhaven National Laboratories

Histrico

Fase pr-tecncio

1947 Abbot Laboratories comprou a

produo de radionucldeos desses

laboratrios, transformando-os em

radiofrmacos devidamente preparados para

uso mdico, tornando-se a primeira produtora

de radiofrmacos no mundo.

Histrico

Fase pr-tecncio

Aps cinco anos, outras empresas

comearam a se interessar pelo setor, a

Squibb Co. e a Nuclear Consultants

Corporation.

1950 o Iodo-131 foi o primeiro radiofrmaco

a ser comercializado.

Histrico

Fase ps-tecncio

1937 descoberta do elemento tecncio por

Carllo Perrier e Emilio Segre, na Itlia.

1957 desenvolvimento do sistema gerador

de tecncio (Mo-99/Tc-99m) por Powell

Richards, Brookhaven National Laboratories.

Histrico

Brasil

1956 convnio CNPq e USP criou o IEA.

1959 produo Iodo-131 para aplicao

mdica (trabalho pioneiro).

1963 IPEN (antigo IEA) inicia produo

rotineira de radioistopos com posterior

incluso de procedimentos farmacuticos de

radiofrmacos.

Histrico

Brasil

Final dcada de 60 e incio dcada de 70

expanso efetiva da Medicina Nuclear no pas

devido a utilizao do gerador de Molibdnio-

99/Tecncio-99m, sendo necessrio um local

para preparo dos radiofrmacos

(Radiofarmcia) e um profissional responsvel

pela manipulao (radiofarmacutico).

Histrico

Medicina Nuclear

Radiofarmcia

Radiofarmacutico

Medicina Nuclear

A Medicina Nuclear uma

especialidade da Medicina que utiliza

substncias radioativas (radiofrmacos), na

forma de fontes no seladas, para

administrao a pacientes com finalidade

diagnstica ou teraputica.

Radiofarmcia

A Radiofarmcia definida pela AphA

(Americam Pharmacist Association) como uma

especialidade farmacutica orientada para o

paciente, que engloba conhecimentos

cientficos e julgamento profissional

necessrios para melhorar e promover a sade,

atravs da garantia do uso seguro e eficaz dos

radiofrmacos empregados para diagnstico e

tratamento.

Radiofrmacos

So compostos radioativos que, aps

administrao no organismo, possuem uma

biodistribuio especfica ou uma afinidade

pelo rgo ou funo em estudo, com

finalidades de diagnstico, terapia ou

monitoramento de doenas.

Radiofrmacos

OMS radiofrmaco um

medicamento, portanto, deve seguir as

Boas Prticas de Fabricao e as

normas de Radioproteo.

Radiofrmacos

Farmacopeia Internacional um medicamento

qualquer substncia ou mistura manufaturada

para ser empregada para: tratamento,

atenuao, preveno ou diagnstico de

doenas, de estados fsicos anormais ou dos

seus sintomas no homem ou no animal.

Farmacutico

o nico profissional que possui o

conhecimento e habilidades necessrias

para manipular e preparar medicamentos

individualizados para os pacientes.

Disponvel em: www.ufrgs.br/boletimcimrs

N 1, maio de 2005

Farmacutico

A manipulao uma prerrogativa

profissional do farmacutico. A

competncia para manipular medicamentos

individualizados permanece componente

essencial na dispensao adequada do

cuidado farmacutico.


N 1, maio de 2005

Farmacutico

A garantia sobre segurana e efetividade

das preparaes extemporneas,

prescritos para pacientes que requeiram

cuidados especiais fundamental.


N 1, maio de 2005

Radiofarmacutico

Os radiofrmacos devem passar por um

rgido controle de qualidade.

A responsabilidade primria da qualidade do

radiofrmaco do fabricante.

Como a preparao final de muitos

radiofrmacos realizada na Radiofarmcia

o Radiofarmacutico que deve assegurar a

qualidade do produto final.

Farmacutico na Radiofarmcia

Geradores (marcao de kits)

Ocorre uma reao qumica em

condies estreis

realizado o controle de qualidade do

complexo formado

O material injetado no paciente

uma preparao extempornea

Radiofarmcia

Industrial

Hospitalar

Centralizada

Radiofarmcia

Industrial produo de radionucldeos, de

geradores, de componentes no radioativos

(kits ou reagentes liofilizados) e de

radiofrmacos prontos para uso em

indstria, centros ou institutos nucleares.

Ex. IPEN.

Radiofarmcia

Hospitalar preparao, controle e

dispensao (preparao de doses

individuais em resposta a uma prescrio

mdica) dos radiofrmacos junto a um

Servio de Medicina Nuclear (hospitais ou

clnicas) para fins diagnsticos ou

teraputicos.

Radiofarmcia

Centralizada preparao e controle dos

radiofrmacos e distribuio ou envio de

doses individuais, aos centros de Medicina

Nuclear.

Radiofrmacos

Geradores de radionucldeos

Kits para preparao de radiofrmacos

Precursores de radiofrmacos

Radiofrmacos

Geradores de radionucldeos sistema de

preparao de radiofrmacos onde se utiliza

um radionucldeo de meia vida longa que

decai em outro radionucldeo de meia-vida

curta, eludo (ou obtido por mtodos de

extrao), utilizado na preparao do

radiofrmaco.

Radiofrmacos

Kits para preparao de radiofrmacos

so reativos liofilizados para reconstituio

e/ou combinao com radionucldeos na

preparao final de radiofrmacos.

Radiofrmacos

Precursores de radiofrmacos

qualquer radionucldeo produzido por

radiomarcao de uma substncia,

antes da administrao.

Radiofrmacos

Diagnstico Terapia

RADIOFRMACOS PARA DIAGNSTICO

MARCADOS COM TECNCIO-99m

Qumica do Tecncio-99m

Metal de transio

Grupo: VII-b

Z = 43

Estados de oxidao: -1 a +7

Qumica do Tecncio-99m

Estabilidade depende do ligante (de acordo

com o tomo doador de eltrons: O, S, P, N) e

meio qumico

O nmero de coordenao dos complexos

formados com tecncio-99m variam entre 4 e

9

Grupos oxotecncio (TcO) 99mTcO3+,

99mTcO2+, 99mTc2O3

4+

Gerador Molibdnio-99/Tecncio-99m


Molculas marcadas com Tecncio-99m

Molcula Agente Redutor

Tecncio-99m


Decaimento do Mo-99 a Tc-99m


Trends in Radiopharmaceuticals (ISTR-2005)

Caractersticas do Tecncio-99m

Meia vida fsica = 6,01 h

Emissor gama puro = 140 keV

Fcil obteno (disponvel na forma de

geradores)

Fcil complexao

Adequado para preparao no local do exame

(Radiofarmcia) de diversos radiofrmacos

Ideal para uso diagnstico

Caractersticas do Tecncio-99m

O Tecncio-99m eludo como

pertecnetato de sdio (Tc = +7); esta

forma quimicamente estvel e no se

liga a outras molculas

O Tecncio-99m reduzido para ser

complexado com as diversas molculas,

portanto, necessita de um agente redutor

Compostos formados na marcao do

Tecncio-99m

99mTcO 4

99mTcO2

99mTc-molcula

Agentes Redutores

Cloreto estanoso (principal)

cido clordrico

Citrato, tartarato, fluoreto e pirofosfato de

estanho

Ditionito de sdio

Sdio boro hidreto

Fosfinas tercirias

Agentes Redutores

Grupos qumicos que reagem com

Tecncio-99m

COO-

OH-

NH2

SH

Grupos doadores de eltrons que

formam ligaes covalentes coordenadas

Aditivos e preservativos utilizados na

marcao

Substncias que preservam a integridade,

eficcia, evitam degradao por radilise

e crescimento bacteriano

Aditivos e Preservativos

Estabilizantes cido ascrbico, cido

gentsico, citratos e acetatos

Agentes bactericidas lcool benzlico 0,9%

(reduz radilise)

Requisitos ideais para tcnica de

marcao com Tecncio-99m

Ser rpida e simples (tempo de marcao

no maior que 30 minutos) e compatvel a

formulao dos kits liofilizados

Rendimento alto (>90%)

O complexo formado deve ser

suficientemente estvel com o tempo

Requisitos ideais para tcnica de

marcao com Tecncio-99m

A molcula marcada deve preservar suas

propriedades biolgicas, ter uma rpida

farmacocintica e elevada captao no

tecido alvo

DMSA

(Cintilografia renal)

DMSA

Reao ocorre no grupo tiol

Estado de oxidao = 3+ (meio cido

cintilografia renal) e 5+ (meio alcalino

cintilografia deteco de cncer medular de

tireoide)

O tecncio pentavalente coordenado por 4

grupos tiis de 2 ligantes DMSA com um

grupo oxo [TcO (DMSA)2] 1-

DTPA


DTPA

Nmero de oxidao = 4+ (solues

alcalinas e neutras)

EC

Etilenodicistena-99mTc Etilenodicistena


Estado de oxidao = +5

Quelantes N2S2 tetradentados, 2 tomos de

nitrognio e 2 de enxofre como grupo doador

Forma complexo mono-oxo Tc (V)

ECD

(Etileno dicistena dietil ster)

(Cintilografia cerebral)

Fosfonatos

Os fosfonatos so mais estveis in vivo do

que os fosfatos devido a ligao P-O-P no

fosfato que facilmente quebrada por

enzimas fosfatases, o que no ocorre com

a ligao P-C-P dos fosfonatos

Fosfonatos

Os fosfonatos so quelantes fracos e

degradam com o tempo produzindo como

impureza 99mTcO4- na presena de O2 e

radicais livres produzidos pela radiao,

para prevenir usa-se [Sn] (cuidado para

no formar 99mTc-Sn-colide), nitrogenao

dos kits e/ou agentes oxidantes

(Cintilografia ssea)

MDP Metileno Difosfonato

O nmero de oxidao pode variar de

acordo com o meio

Soluo cida = 4+

Soluo alcalina = 5+

Soluo neutra = 4+

MDP Metileno Difosfonato

99mTc-methylene diphosphonate

PIROFOSFATO

(Cintilografia ssea, miocrdio, hemcias)

PIROFOSFATO

99mTc-Pyrophosphate

MAA

Utilizam-se agentes que facilitam a

disperso das partculas durante a

reconstituio : acetato de sdio, cido

succnico, lactose

Nmero de oxidao = 5+

(Cintilografia pulmonar)

(Cintilografia cardaca, paratireoide, mamria)

MIBI

MIBI

Complexo mono catinico Tc1+ e nmero

de coordenao = 6

estabilizado por 6 isonitrilas

MARCAO DE BIOCONJUGADOS

COM TECNCIO-99m

Histrico

Antes 1990 Fisiologia de rgos e sistemas

sem interferir com sua funo

Dcada de 90 Nveis moleculares e teciduais

(a emisso da radiao fornece informaes sobre

as interaes bioqumicas entre as estruturas

moleculares)

Histrico

1990

Oncologia Estudo a nvel tecidual e

molecular

Desenvolvimento de RN para diagnstico e

terapia

Peptdeos como carreadores de RN (111In-

octreotide)

Uso de quelantes bifuncionais

Bioconjugados

Anticorpos Monoclonais

Peptdeos

Objetivos

Pesquisa

reas principais : oncologia, neurologia e

inflamao

Peptdeos

Somatostatina

Bombesina

Peptdeo intestinal vasoativo

Calcitonina

Neurotensina

Colecistocinina

Gastrina

Anticorpos Monoclonais

Bevacizumab

Rituximab

Trastuzumab

Ozogamicina

Alemtuzumab

Epratuzumab

Tositumomab

Ibritumomab

Marcao de Anticorpos Monoclonais

e Peptdeos

Mtodo direto

Mtodo indireto

Mtodo Direto

Reduo da ligao das pontes

dissulfeto pelo cloreto estanoso

O estanho pode levar a quebra do

anticorpo, podendo ser substitudo por

mercaptoetanol ou ditiotreitol

Marcao Direta

Modern trends in radiopharmaceuticals for diagnosis and therapy

Mtodo Indireto

So utilizados quelantes bifuncionais

Ex.: DTPA, HYNIC

Conjugao do grupo amino da cadeia de

aminocidos (lisina) com a carboxila ou

grupo ster do quelante

Pr-marcao


Marcao do conjugado pr-formado


Quelantes

DTPA

HYNIC

Succinimidyl-Hynic hydrochloride

[email protected]

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