Apresentação: Aline Damares de Castro Cardoso – R4 UTIN HMIB

Coordenação: Fabiana Márcia de Alcântara Morais

Brasília, 20 de maio de 2015

www.paulomargotto.com.br

Avanço em Hipoglicemia Neonatal

Consultem o Artigo Integral!• Update on neonatal hypoglycemia.• Rozance PJ.• Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014

Feb;21(1):45-50

• Trata-se de um artigo de revisão que analisa uma das anormalidades bioquímicas mais comuns encontrada no recém-nascido: Hipoglicemia neonatal.

• Ainda há controvérsia em torno da sua definição e manejo, especialmente em pacientes assintomáticos.

Introdução• As baixas concentrações de glicose no período neonatal podem levar a graves lesões

neurológicas.• Ainda há controvérsia em torno da sua definição e manejo• No entanto, há uma definição consensual/estratégia de tratamento da hipoglicemia neonatal,

publicada pela American Academy of Pediatrics - AAP em 1993 que ainda hoje é considerada precisa :

"...não há evidências de que bebês hipoglicêmicos assintomáticos se beneficiarão do tratamento. “

• Entretanto, a identificação precoce, a prevenção e o tratamento da hipoglicemia em pacientes com defeitos nas vias metabólicas ou na regulação da secreção de insulina são importantes para os resultados no desenvolvimento a longo prazo.

Introdução

• Situação: quais os riscos do tratamento agressivo em bebês que estão passando pelo período neonatal normal de transição do controle da glicemia em comparação com os benefícios ganhos por tratamento agressivo de pacientes com hipoglicemia potencialmente grave?

• Novos dados para resolver esta situação ainda permanecem em falta.

• Esta revisão se concentra em novas informações quanto aos fatores de risco de hipoglicemia, tecnologia de medição da glicemia, causas genéticas ou adquiridas de hiperinsulinismo.

Fatores de risco para hipoglicemia neonatal

• Em 2011, a Academia Americana de Pediatria (AAP) publicou um relatório sobre o manejo de hipoglicemia no prematuro (34-36 5/7 semanas de gestação), nos filhos de mães diabéticas (FMD) e pequeno ou grande para idade gestacional (PIG e GIG).

• O alvo era recém-nascidos comumente encontrados com hipoglicemia assintomática.

• Pouco tempo depois, um documento foi publicado e determinava prospectivamente a incidência de hipoglicemia (concentrações de glicose no sangue < 47 mg / dL) nestes grupos de pacientes (514 no total).

• Desenho do estudo:- medição da glicemia pela glucose-oxidase;- momento e método de coleta eram padronizados;- após 3 normoglicemias a medição era interrompida;- 51% dos pacientes tiveram glicemia <47 mg/dL;- 19% < 36 mg / dL.

Fatores de risco para hipoglicemia neonatal

Fatores de risco para hipoglicemia neonatal

• 37% dos pacientes com uma baixa concentração de glicose tiveram seu primeiro episódio depois de três medições normais;

• 6% tiveram seu primeiro episódio após 24 horas;

Indicou, portanto, que a hipoglicemia deve ser vigiada em um período maior e que três medições normais não garantem resolução completa nesses grupos.

Fatores de risco para hipoglicemia neonatal

• A AAP baseia a duração do rastreio da hipoglicemia de acordo com os fatores de risco presentes.

• Entretanto, o estudo de Harris não encontrou diferença na incidência, tempo ou severidade na baixa concentração de glicose entre os grupos.

• Outros trabalhos recentes analisaram fatores de risco mais específicos como filho de mãe diabética e RN pequenos para a idade gestacional (PIG).

Fatores de risco para hipoglicemia neonatal

Filho de mães com diabetes mellitus gestacional (DMG) eram mais propensos a serem hipoglicêmicos se:-apresentassem baixo pH (sangue venoso do cordão umbilical);-PIG;-Mãe necessitou de insulina durante a gravidez ou apresentou hiperglicemia durante o trabalho de parto;Esses fatores de risco podem estar relacionados à gravidade do diabetes materno.

Outros fatores de risco para hipoglicemia

- IMC pré-gravidez > 25 kg/m² em mulheres com DMG independente da glicemia materna;- Sexo masculino;- RN GIG.

Tecnologia para medir a concentração de glicose• Glicosímetros são rápidos, porém podem apresentar

leituras imprecisas.• Os resultados de baixa concentração de glicose devem ser

confirmados em laboratório, sem adiar o tratamento da hipoglicemia.

• Outra estratégia defendida por Harris combina a precisão do laboratório, baseado no ensaio enzimático com o teste da velocidade do ponto de cuidado (POC:POC:speed of point of care) é o uso de sangue dos analisadores de gasometria.

Tecnologia para medir a concentração de glicose

• Sensores de monitorização contínua da glicose (CGMS) – São bem tolerados em RN de muito baixo peso até

uma semana;– Ligeira tendência a superestimar baixa concentração

de glicose e subestimar altas concentrações de glicose.– Identifica até três vezes mais episódios de hipoglicemia

em recém-nascidos comparando com medida da glicemia sérica.

Causas de hipoglicemia neonatal

• Estudos recentes têm apresentado como uma das causas de hipoglicemia o hiperinsulinismo.

• A identificação do hiperinsulinismo é importante bem como o seu manejo deve ser mais agressivo, pois a insulina inibe a mobilização de combustíveis alternativos para o metabolismo cerebral.

Causas de hipoglicemia neonatalADQUIRIDA• Foram publicadas informações clínicas detalhadas sobre um

grupo de 27 recém-nascidos pequeno para idade gestacional (PIG) que se apresentaram com hiperinsulinismo e hipoglicemia (Arya VB et al, 2013).

• Apresentavam baixo β-hidroxibutirato, corpo cetônico e ácidos graxos livres

• Houve melhora clínica com diazóxido confirmando o diagnóstico nestes pacientes.

• 19% dos pacientes não tinham aumento das concentrações de insulina.

Causas de hipoglicemia neonatalADQUIRIDA• Esses resultados confirmam outros estudos

(necessariamente RN PIG) mostrando que além de medir a concentração de insulina no plasma durante a hipoglicemia, deve-se medir corpos cetônicos e ácidos graxos livres para estabelecer o diagnóstico de hiperinsulinismo.

• A sequência dos genes que codifica o canal KATP, KCNJ1 e ABCC8, não identificou quaisquer mutações nos pacientes PIG.

Causas de hipoglicemia neonatalADQUIRIDA• A maioria dos pacientes respondeu a doses moderadas de

diazóxido, 5-10 mg/kg/dia e em alguns foi necessário doses maiores (15-20 mg/kg/dia).

• Em cerca de 20% não foi possível suspender o diazóxido antes dos seis meses de idade.

• Controle glicêmico apropriado com dose menor que 5 mg/kg/dia de diazóxido mostrou transição bem sucedida da retirada do medicamento em todos os casos.

Causas de hipoglicemia neonatalGENÉTICA• Formas genéticas de hiperinsulinismo congênito e defeitos

metabólicos associados a hipoglicemia continuam a ser relacionados com o padrão clássico de lesão cerebral devido à hipoglicemia : lesão parieto-occipital bilateral.

• Várias novas mutações foram identificadas:– ABCC8 e HNF4A (genes anteriormente associadas com o

hiperinsulinismo);– HNF1A;– A expressão inapropriada do gene hexoquinase, HK1, em células-β

pancreáticas pode ser responsável por alguns casos de hiperinsulinismo.

Causas de hipoglicemia neonatalGENÉTICA

• As mutações poderão ser identificadas em 45 a 79% dos pacientes, destacando as diferenças nas populações estudadas.

• Foram identificadas mais causas genéticas nos casos que não responderam ao diazóxido quando comparado aos que responderam.

Causas de hipoglicemia neonatal

GENÉTICA• A identificação de mutações nos genes GLUD1, HADH,

HNF4A, HNF1A e UCP2 foram associados exclusivamente aos que respondiam ao uso de diazóxido enquanto que mutações no gene GCK e mutações recessivas KATP eram indiferentes ao diazóxido

• Uma nova forma genética de hipoglicemia neonatal não hiperisulinêmica foi descrita em um paciente com epilepsia piridoxina dependente com mutação no gene ALDH7A1.

Manejo da hipoglicemia associada ao hiperinsulinismo

• Experiência no tratamento do hiperisulinismo com diazóxido:– Dose inicial: 5 mg / kg / dia;– Associação: hidroclorotiazida (evitar retenção de fluido) e cloreto de

potássio. – Em um estudo com 44 pacientes, 8 não responderam ao tratamento

(maioria neonatos).– 40% tiveram problemas com a retenção de líquidos resolvidos com ajuste

da dose.– 25% tiveram efeitos colaterais gastrointestinais transitórios. – A longo prazo, todos desenvolveram hipertricose.– Outras drogas estão sendo avaliadas como o antagonista do receptor do

peptídeo glucagon-símile tipo 1.

Manejo da hipoglicemia associada ao hiperinsulinismo

• RN com hiperinsulinismo congênito podem apresentar miocardiopatia hipertrófica;

• Deve-se solicitar ecocardiograma e eletrocardiograma de rotina.

Resultado

• Alguns recém-nascidos prematuros apresentam anormalidades persistentes do metabolismo da glicose.

• A determinação do impacto independente de hipoglicemia em resultados a longo prazo ainda é difícil de se avaliar em prematuros.

• Um estudo observacional(Lucas A et al) publicado em 1988 mostrou que nos RN com peso de nascimento < 1.850g quanto mais apresentassem episódios de hipoglicemia (< 45mg/dL), pior seria seu desenvolvimento aos 18 meses.

Resultado

• Ainda não há comprovação de que a tolerância da hipoglicemia seja segura.

• Outros estudos identificam a hipoglicemia como fator de risco independente para a lesão cerebral e desenvolvimento neurológico inadequado em prematuros e de termo.

Descobertas recentes

• Um grande estudo prospectivo não conseguiu encontrar uma associação entre hipoglicemia persistente e resultados insatisfatórios no desenvolvimento neurológico de prematuros (Tin W et al, 2012).

• A hipoglicemia devido ao hiperinsulinismo, especialmente por causa genética, continua ter associação com lesão cerebral.

• Novos avanços foram observados no diagnóstico e manejo do hiperisulinismo, incluindo hiperinsulinismo adquirido nos RN PIG.

• Monitoramento contínuo de glicose permanece uma estratégia atraente para futuras pesquisas nesta área.

Conclusão

• Novos estudos foram publicados descrevendo que a incidência de hipoglicemia no grupo dos RN assintomáticos é quatro vezes maior e mostraram que a recorrência de hipoglicemia não está associada aos resultados adversos a longo prazo.

Conclusão

• A questão fundamental de qual seria a melhor forma de manejo dos recém-nascidos assintomáticos com baixas concentrações de glicose permanece sem resposta.

• O manejo da hipoglicemia neonatal permanece controverso (faltam estudos intervencionistas de alta qualidade).

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

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HIPERINSULINISMO CONGÊNITO Este excesso de secreção de insulina não é devido a hiperglicemia

• Em vez disso, decorre de defeitos genéticos nas vias que regulam a secreção de insulina.

• A forma mais comum de hiperinsulinismo congênito é devido a mutações nos genes que codificam para a célula-β (KATP) do canal de potássio sensível ao ATP composto pelo receptor de sulfoniluréia 1 (SUR1) e mutação dos canais de potássio (Kir6.2).

Miocardiopatia hipertrófica nos neonatos com hiperinsulinismo congênitoAutor(es): TingTing Huang, Andrea Kelly, Susan A et al. Apresentação: Clerisson da Silva

Pinheiro, Bruno Rodrigues Lima/, Gláucia Franco Souza, Paulo R. Margotto       

• Os mecanismos pelos quais a insulina provoca hipertrofia ventricular não foram descritos, mas o coração é um importante alvo de insulina e expressão de receptores de insulina funcionais pelos cardiomiócitos é comparável com outras células sensíveis à insulina .

• Glicogênio-sintetase-quinase-3ß regula negativamente a hipertrofia cardíaca. Uma vez que a expressão desta enzima é inibida pela insulina, é um mecanismo potencial para MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA no feto hiperinsulinêmico.

• O que este estudo acrescenta• ▸ a miocardiopatia hipertrófica é relativamente comum em

recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito.• ▸ Crianças com hiperinsulinismo grave que requerem • pancreatectomia estão particularmente em risco.• ▸ Ecocardiografia de rotina e eletrocardiograma para crianças

com hiperinsulinismo congênito, particularmente se auscultado sopro ou dificuldades respiratórias, deve ser considerado.

• Sabe-se que a lesão cerebral induzida pela hipoglicemia predomina no lobo occipital.

• Este estudo mostrou um grupo de pacientes que tiveram hipoglicemia no período neonatal, evoluíram com epilepsia do lobo occipital (apresentando cada um pelo menos um episódio de status epilepticus).

• - Este grupo de pacientes apresentou quadros de epilepsia que inicialmente foram de difícil controle, alguns evoluindo com vários episódios de status epilepticus.

• - A maioria evoluiu com controle das crises epilépticas, apenas um se mantinha sintomático.

Prognóstico a longo prazo da epilepsia sintomática do lobo occipital secundária a hipoglicemia neonatal

Autor(es): Hesham Montassira, Yoshihiro Maegaki, Kousaku Ohnoa, Kaeko Ogura. Apresentação:Fernando Augusto Lopes Deckers

      

Possíveis razões da predileção cerebral para a encefalopatia hipoglicêmica:

• alto grau de migração axonal e sinaptogênese ocorrem no lobo occipital, durante o período neonatal e o desenvolvimento de receptores para aminoácidos excitatórios, os quais podem ser estimulada por níveis elevados de aspartato.Este último mecanismo pode resultar na morte selectiva de os neurônios pós-sinápticos

• Também foi levantada a hipótese de que a alta atividade metabólica durante o início da vida predispõe esta área para lesão, como ocorre em doenças mitocondriais

• Em uma grande série de crianças com hipoglicemia neonatal isolada e disfunção neurológica aguda, houve relação com um padrão predominantemente posterior de lesão em um terço delas, e foi mais comum uma distribuição mais ampla das lesões.

• Exitem fortes evidências que o resultado é pior quando a hipoglicemia ocorre associada à encefalopatia hipóxica-isquêmica e essas crianças devem ser acompanhadas com cuidado extra, especialmente quando o crescimento da cabeça está abaixo do ideal.

Hipoglicemia e lesão cerebral neonatal - 2013Autor(es): James P Boardman, Courtney J Wusthoff, Frances M Cowan.

Apresentação: Guilherme Prata, Daniel Pinheiro Lima; Guilherme Ferreira Almeida; Paulo Ferraresi, Paulo R. Margotto

• Descrição de 4 casos de hipoglicemia,que levaram a lesão cerebral principalmente em região occipital

• A lesão em região occipital associado a hipoglicemia tem como consequências a longo prazo a instabilidade,epilepsia e diminuição da visão. A ressonância magnética (RM) de crânio pode delimitar a extensão da lesão cerebral e ser uma referência para seguimento.

• Evidências indiretas vieram através de um estudo realizado com filhotes de cachorro,em que foi demonstrado aumento do fluxo sanguíneo cerebral durante os episódios de hipoglicemia.

• No entanto,em contraste com as outras regiões cerebrais,ocorreu uma redução do fluxo em região occipital e do cerebelo.

•

Hipoglicemia neonatal e lesão cerebral occipital

Peter M. Filan;Terrie E. Inder;Tergus J. Cameron;Michael J. Apresentação: Fabiana Márcia de Alcântara Morais

Hipoglicemia• Quando a glicemia atinge níveis menores de 30mg% ocorre significativo aumento do FSC na

ordem de 2 a 3 vezes mais; 30 minutos após o tratamento da hipoglicemia, o FSC diminui em média 11,3% mas ainda foi 37,5% maior que nos controles. Skov sugere que capilares cerebrais previamente não perfundidos são recrutados para manter oferta de glicose ao cérebro; o rápido ajuste às alterações nos níveis de glicose indica a existência de um sensor cerebral para a glicose. Veja na figura.

RN com hipoglicemia de 30mg%. US cerebral Doppler evidenciando baixo IR (0,47) (Margotto/Castro)

Neurossonografia Neonatal (Capítulo IX): Ultrassonografia DopplerAutor(es): Paulo R. Margotto

Hipoglicemia e lesão cerebral• Em relação ao prognóstico mental e neurológico, o estudo de Lucas e cl (BMJ

1998;297:1304-8) evidenciou que o número de dias em hipoglicemia moderada (glicose plasmática inferior a 45mg%) esteve fortemente relacionado à redução dos escores de desenvolvimento mental e motor aos 18 meses de idade corrigida, mesmo após o ajuste de vários fatores conhecidos que influenciam no desenvolvimento.

Mecanismo da injúria• Na hipoglicemia, o transporte de íons fica prejudicado e ativa os mecanismos de

perda da integridade da membrana celular, permitindo a entrada de cálcio e sódio na célula, levando ao inchaço celular e morte neuronal. Por sinal, é muito semelhante à lesão pela hipoxia. Na verdade, as lesões hipóxicas e hipoglicêmicas costumam aparecer juntas. A hipoglicemia é deletéria quando superimposta a isquemia hipóxica cerebral.

Hipoglicemia NeonatalAutor(es): William Ray (EUA)

• LESÃO CEREBRAL (IMAGEM) E HIPOGLICEMIA NEONATAL (Traill Z, et al. Brain imaging in neonatal hypoglycemia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F145-F147). Segundo Traill e cl é possível diferenciar a lesão cerebral associada com hipoglicemia neonatal da lesão cerebral associada com a isquemia hipóxica cerebral por meio de estudo de imagens. Na hipoglicemia ocorre um predomínio do envolvimento occipital sugerindo que a lesão cerebral hipoglicêmica não é o resultado de isquemia cerebral causada pelas convulsões secundárias. Na lesão por isquemia hipóxica, o envolvimento predominante são as áreas “watershed” (divisor das águas) parassagitais, envolvendo as regiões frontal e parieto-occipital. Consulte os 2 casos relatados pelos autores de lesão cerebral por hipoglicemia neonatal severa e prolongada com convulsões.

• Traill Z, Squier M, Anslow P.Related Articles, Links Brain imaging in neonatal hypoglycaemia.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998 Sep;79(2):F145-7. PMID: 9828743 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Artigo Integral!

RN de mãe diabética• As concentrações de glicose no sangue devem ser testadas através de

dispositivo de monitorização de glicose nas primeiras 2 horas de vida;• Medidas realizadas antes de 2 horas de vida frequentemente mostram

valores mais baixos de glicose;• A vantagem de aguardar 2 horas é garantir que a criança tenha regulado

sua produção de glicose e consequentemente normalizando seus níveis no sangue;

• Assim que possível deve-se iniciar dieta, pois o leite estabiliza a concentração sanguínea de glicose sem estímulo da produção de insulina

devido a presença da lactose (50% galactose)

Cuidados com o recém-nascido de mãe diabética(Care of the infant of the Diabetic Mother)

Autor(es): William W. Hay Jr. Apresentação:Juliana Ferreira Gonçalves

      

• “A definição de hipoglicemia no recém-nascido tem sido controversa devido a falta de significante correlação ente a concentração de glicose plasmática, sintomas clínicos e seqüelas a longo prazo’ (Kalhan S, Peter-Wohl S. Am J Perinatol 2000;17:11-8)

DEFINIÇÃO DE HIPOGLICEMIA

GLICOSE• A glicose é o maior substrato para o metabolismo cerebral e o cérebro é o

órgão primário na utilização da glicose, sendo que o tamanho do cérebro é o principal determinante da produção da glicose. Existem controvérsias a respeito dos limites de euglicemia. Atualmente, mais importante que definir um nível crítico, é manter os valores da glicose mais elevados (glicose sangüínea > 50 mg%, que equivale a uma glicemia plasmática de 60mg%- a glicemia plasmática é aproximadamente 10%-15% maior que a sangüínea), garantindo um nível seguro para prevenir possível comprometimento do SNC (a hipoglicemia está associado com aumento do fluxo sanguíneo cerebral em 2 a 3 vezes).

Distúrbios metabólicos do recém-nascidoAutor(es): Paulo R Margotto , Albaneyde F Formiga

(capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS. Brasília, 2013Editado por Paulo R. Margotto)

Como tratamos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA AGUDA• Push somente na presença de clínica, principalmente apnéia, convulsão: 200 mg/kg de Glicose em 1 minuto,

que é igual a 2 ml de Glicose a 10% diluído em água destilada; manutenção: com Glicose a 10%, na velocidade de 5 a 8 mg/Kg/min: 0,05 a 0,08 X peso (Kg) X 1440 = quantidade de ml de glicose a 10% que deverá correr em 24 horas.

HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA• Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/Kg/min (RN prematuro: 4-6mg/Kg/min• Importante: no tratamento da Hipoglicemia reduzir os gastos energéticos (tratar a septicemia, corrigir a

acidose, propiciar ambiente térmico neutro).• Se a glicemia sanguínea persistir menor que 50 mg% após 6 horas do início da infusão de glicose, não

obrigatoriamente implica na necessidade de aumentar a concentração de Glicose, e sim a taxa de infusão da mesma. Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir Hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução das enzimas gliconeogênicas), na dose de 10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante 2 a 3 dias ou Prednisona : 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser suspenso abruptamente. Não havendo resposta, Glucagon (aumenta a glicemia por mobilizar glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg - EV ou IM (máximo: 1 mg) e manutenção: 2 a 10 mcg/kg/h. O uso do glucagon pode fazer com que a glicose suba muito rapidamente, com aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Há risco de hiponatremia e trombocitopenia. Se persistir a hipoglicemia : Diazóxido : 10 – 15mg/kg/dia – VO – 8/8 horas (suprime a secreção pancreática de insulina): indicado nos casos de hiperinsulinismo grave, como adenoma de pâncreas.

Desmame: fazer em 12 a 24 horas, na dependência do risco e de acordo com a aceitação da dieta: sucção ou gavagem sem resíduo gástrico. Para os RN onde a taxa hídrica venosa não esteja influenciando a cota hídrica diária, este desmame poderá ser feito por gotejamento (utilizando regra de três simples), por exemplo :- 13,7ml/h TIG = 5,5 X TIG = 4,5 e X = 11,2ml/h

Drs. Aline,. Paulo R. Margotto, Juliana, Marta Rocha, Roberto e Liv

OBRIGADO!