Apresentação: Débora Matias-R3 UTI Pediátrica-HRAS/HMIBCoordenação: Marília Aires

Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DFwww.paulomargotto.com.br Brasília, 6 de julho de 2014

Introdução

Prematuros, principalmente os com muito baixo peso (MBP) ao nascer (<1.500 g), têm alto risco para apresentar déficit no desenvolvimento neurológico1,2.

Têm taxas de sobrevivência favoráveis : 75-85%

Índices de paralisia cerebral (PC) e comprometimento cognitivo: 5-20% e 25-40%, respectivamente.

A enterocolite necrosante (ENC) e infarto hemorrágico periventricular (IHPV), referido por outros autores como hemorragia intraventricular grau IV, geram péssimos resultados em RN MBP.

Introdução O IHPV é primeiramente diagnosticado pelo

ultrassom transfontanelar (USTF), com lesão da substância branca periventricular3.

A incidência tem diminuído ao longo da última década e se estabilizou entre 6 e 11% para prematuros de extremo baixo peso ao nascer (<1000 g), e entre 1 e 4% para RN entre 1.000 e 1.500 g4,5.

Prematuros com IHPV tem uma menor taxa de sobrevivência bem como o aumento da incidência do PC (72%) e déficit cognitivo (55%)6.

Introdução

A ECN é associada com déficit no neurodesenvolvimento em recém-nascido (RN) de MBP e a incidência de ECN varia de 7% em RN de MBP a 10% em recém-nascidos de extremo baixo peso.

ECN severa ou tratada com cirurgia representam 30-50% dos casos e se associam com atas taxas de mortalidade (60%)7-10.

Dos RN prematuros com história de ECN que sobrevivem, as taxas de PC e déficit cognitivo são 15-30% e 37-44%, respectivamente 7,11.

A patogênese da ECN e IHPV é complexa12-14. Devido à sobreposição no desenvolvimento de IHPV e ENC, e as suas associações independentes com déficit no neurodesenvolvimento em RN de MBP, buscou-se então explorar associações entre as duas condições. Como objetivo secundário, buscou-se avaliar a influência da ENC no desenvolvimento neurológico das crianças que também evoluíram com IHPV.

Métodos

Estudo retrospectivo multicêntrico de crianças internadas em 3 Unidades de UTIN na Carolina do Norte, EUA (University of North Carolina Hospitals, Duke University Medical Center and WakeMed Hospital), entre janeiro de 1998 e dezembro de 2004.

Incluídos: RN pela triagem das bases de dados hospitalares para o diagnóstico de hemoragia intraventricular (HIV) grau IV e um peso de nascimento < 1.500 g.

Excluídos: infecções virais congênitas, malformações cardíacas congênitas, doenças genética, malformações cerebrais estruturais e doenças metabólicas, bem como RN admitidos de outro serviço apenas transferidos para a colocação de derivação ventrículo-peritoneal.

Métodos Dados: idade e raça materna, nascimento em um

centro de atendimento terciário, duração da gestação, esteróides pré-natal, tipo de parto, descolamento e corioamnionite

A idade gestacional foi determinada por ultras-sonografia e dados obstétricos e as discrepâncias foram resolvidas pelo exame neurofísico pós-natal.

Dados adicionais coletados: peso ao nascimento, perímetro cefálico e índice de Apgar atribuído em cinco minutos, cultura comprovando septicemia ou meningite (em qualquer momento durante o período de internação); retinopatia da prematuridade requer cirurgia laser; indometacina antes do diagnóstico da ECN ; ligadura cirúrgica da persistência do canal arterial (PCA); tratamento com hidrocortisona (acima de 12,5 mg / m2), e tratamento com vasopressores antes do diagnóstico da ECN.

Métodos Definido ENC utilizando critérios modificados do

estágio IIA de Bell15 ou superior. Se pneumoperitônio, confirmação do diagnóstico da ENC foi feita através da revisão cirúrgica e registros patológicos para descartar perfuração intestinal espontânea isolada.

ENC grave: exigiu laparotomia ou colocação de dreno, conforme determinado pela equipe cirúrgica.

Métodos

Paciente com diagnóstico pelo USTF de leucomalácia periventricular bilateral (LPV), mas sem apresentar HIV grau IV no início foi excluído do estudo.

A radiologia pediátrica em cada centro médico determinou a lateralidade do IHPV.

Sobrevivência e dados de acompanhamento foram determinados entre 18 e 36 meses de idade corrigida16.

O neurodesenvolvimento foi avaliado por meio das Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil, segunda edição (BSID-II) dos índices motor e psicomotor (índice de desenvolvimento físico, PDI, e índice de desenvolvimento mental, MDI).

Métodos

PC foi diagnosticada depois dos 2 anos de idade por um exame neurológico neonatal no acompanhamento ou em clínicas de reabilitação.

A gravidade da PC foi atribuída pelo uso da Gross Motor Function Classification Scales (GMFCS)17.

PC leve: pontuação GMFCS de 1-2, PC moderado: 3-4 e PC grave : 5.

Deficiência visual foi definida como deficiência visual cortical bilateral permanente ou perda de campo da visão.

A deficiência auditiva foi definida como surdez requerendo aparelhos auditivos ou implantes cocleares bilaterais.

Déficit no neurodesenvolvimento foi definido como a presença de MDI ou de PDI < 70 ou PC moderada a grave.

Análise Estatística

Para as análises descritivas foram utilizadas a mediana, e amplitude interquartil para variáveis contínuas (DISTRIBUIÇÃO ASSIMÉTRICA) e porcentagens para variáveis categóricas.

Para ajudar a identificar covariáveis que poderiam ser variáveis de confusão, foi utilizado o teste de Wilcoxon e teste quiquadrado de Pearson

Análise Estatística

Foi descrito o tempo de diagnóstico de ENC, tempo de diagnóstico IHPV e se um desses diagnósticos ocorreram mais precocemente do que o outro.

Um dos objetivos específicos foi determinar se os diagnósticos de ENC tiveram associação com os resultados do desenvolvimento neurológico.

Análise Estatística

Foi utilizado o teste do quiquadrado para avaliar se a ECN foi associado com retinopatia da prematuridade que necessitou de cirurgia laser, PC, déficit no neurodesenvolvimento, e sepse, e 0 teste de Wilcoxon FOI utilizado para verificar se o diagnóstico de ECN foi associado com escores BSID-II.

Os autores interessaram-se em estimar como a combinação do diagnóstico de ENC e do tipo de IHPV (unilateral, bilateral) poderia ser utilizada para prever pontuações BSID-II e sobrevivência.

Foi utilizado o modelo de regressão logística para estimar as chances de menores escores BSID devido à NEC e PVHI.

Para determinar se o estágio da ECN e o tipo de PVHI estavam associados com a sobrevivência, utilizamos os riscos proporcionais (hazard ratio) de Cox (Regressão de Cox).

O método de Kaplan-Meier foi usado para traçar as curvas de sobrevivência (os indivíduos foram considerados em situação de risco até a morte ou o dia da alta)

p<0,05: considerado estatisticamente significativo

Resultados

112 pacientes com diagnóstico de IHPV entraram nos critérios do estudo

35 desenvolveram ECN (tabela 1). Os três centros tiveram taxas de ocorrência da ENC de 23, 28 e

36%. Apenas 2 crianças com a ENC foram diagnosticadas com a ENC

concomitantemente ou após um diagnóstico de IHPV. O USTF não estava disponível para rever em 2 semanas antes do

diagnóstico da ENC em 2 pacientes, o que não possibilitou determinar a sequência real dos eventos.

ENC (clínica ou cirúrgica) foi diagnosticada subsequente a IHPV por uma média de 16,6 dias.

ENC cirúrgica foi diagnosticada mais precocemente do que a ENC clínica e ocorreu mais próximo da data de diagnóstico do IHPV (Fig. 1).

A proporção de crianças com ENC clínica ou cirúrgica que receberam nutrição enteral foi semelhante (71 vs 68%).

Curva de Kaplan-Meier

Para estudar a associação entre ENC e VARIÁVEIS BÁSICAS, foram estimadas as chances de ter ENC em função de covariáveis medidas antes do diagnóstico ENC incluindo Apgar, raça, uso de hidrocortisona e tipo de IHPV.

Apenas uso de indometacina e a presença de IHPV bilateral foram associados com um risco aumentado de ECN.

Em modelos ajustados para o tipo de IHPV e uso de indometacina, as chances de posterior de ECN foram aumentadas em 2,8 vezes (IC 95% [1,1; 7,2]) quando a indometacina foi usada, e em 2,4 vezes (IC 95% [1,1,;5,7]), quando o RN apresentava IHPV bilateral.

Sobrevivência da população de crianças com IHPV foi relacionado com a presença de IHPV bilateral, e não com ECN (Tabela 2).

IHPV bilateral , em relação ao unilateral, associou-se com um risco 2,34 vezes maior de morte (IC 95% [1,27, 4,33], p = 0,007).

Não se evidenciou que a presença de ENC clínica ou cirúrgica, quando considerada como um fator único, foi associada a dano ao neurodesenvolvimento (Tabela 3). No entanto, na Figura 2, mostra a avaliação cognitiva dos RN sobreviventes como previsto usando tanto PVHI e ECN.

O significado global do modelo utilizado foi muito alto (p < 0,001), indicando que a combinação da ENC e IHPV está fortemente associada com futuros escores no MDI (índice de desenvolvimento mental) (Figura 3).

RN sem ENC e IHPV unilateral têm as maiores pontuações MDI, enquanto indivíduos com ENC e IHPV bilateral tem a menor pontuação MDI.

Estimou-se que 84% dos indivíduos com ENC e IHPV bilateral, 69% dos indivíduos sem ENC e com IHPV bilateral, 49% dos indivíduos com ENC e IHPV unilateral, e 29% dos indivíduos sem ENC e com IHPV unilateral apresentarão

escore MDI< 70.

Discussão

A taxa de ENC entre os RN com IHPV (31%) é muito maior do que a taxa entre todos os RN de MBP nos três Centros do estudo (6,4-8%), e excede a de ENC (7%) para RN MBP em grandes estudos epidemiológicos10,18.

Além disso, a proporção de crianças que evoluíram para ENC grave foi maior em comparação com dados epidemiológicos (71% nesse estudo versus 30-50%)19.

O momento em que ENC ocorre após IHPV não foi previamente relatado.

Jen et al20 demonstraram uma associação entre a progressão de IHPV e a ocorrência de ENC, mas não aborda especificamente o momento da ENC em relação ao IHPV.

Um estudo recente realizado por Hall et al21 apoia a hipótese de que a ENC não é um fator predisponente para HIV, mas que possui antecedentes etiológicos comuns.

Discussão

Além disso, esse estudo demonstra uma associação entre tratamento com indometacina e IHPV bilateral com a ocorrência de ECN.

A relação entre uso de indometacina e ECN tem sido relatada por outros autores22.Assim, os presentes resultados sugerem o papel de uma regulação circulatória alterada no desenvolvimento da ECN, como postula a literatura corrente23,24.

O aumento da taxa de ENC na população do estudo, o aumento da progressão para doença grave que requer intervenção cirúrgica, o sincronismo da ENC e IHPV bem como o risco de associações se encaixam nas teorias atuais da patogênese da ENC.

Estudos publicados apontam para fatores pró-inflamatórios comuns ou fatores genéticos predisponentes para ambas as doenças23-2819 . Em particular, polimorfismos genéticos de mediadores circulatório e do sistema imunológico existem em associação com um aumento da incidência de ECN e IHPV, tais como VEGF29 ou CPS130.

Por outro lado, IHPV pode ser um evento inicial numa cascata inflamatória que predispõe a ENC.

Prematuros grandes hemorragias ou áreas de isquemia ativam cascatas de citocinas radicais livres ativam os receptores Toll-like enfraquece o sistema imune imaturo e a barreira mucosa intestinal ENC33,341.

Discussão

Embora as consequências da ENC para desenvolvimento neurológico são bem documentadas em estudos anteriores, as contribuições relativas de ENC e IHPV sobre o neurodesenvolvimento são menos claros.

ENC, especialmente a cirúrgico, está associada a função cognitiva inferior e, em geral, taxas mais elevadas de deficiências7,11.35.

No entanto, os dados deste estudo sugerem que em RN com IHPV, a severidade da hemorragia é um fator mais importante de atraso no neurodesenvolvimento que a ocorrência de ENC. Este achado pode ser explicado pelas observações de Shah et al36 que demonstraram que:

Não é a ocorrência de ECN em si que resulta num déficit no neurodesenvolvimento, mas sim a associação de lesão da substância branca.

Discussão

Em RN com IHPV, a substância branca sofreu um insulto tão grave que uma lesão adicional após ENC é difícil de quantificar.

Limitações do estudo: ser retrospectivo e pequeno tamanho da amostra. Além disso, não se obteve dados socioeconômicos de todos os pacientes o que limita ainda mais a análise dos resultados.

Finalmente, a maioria dos recém-nascidos com IHPV bilateral que desenvolve ENC também vai apresentar déficit no neurodesenvolvimento.

Informações específicas sobre estes resultados é importante ao aconselhar os pais de uma criança que tenha IHPV bilateral associado a ENC37.

Os resultados do presente estudo mostram que as crianças com IHPV são posteriormente diagnosticadas com ENC mais frequentemente do que outros RN de MBP, especialmente se apresentam IHPV bilateral e foram expostos a indometacina.

IHPV frequentemente precede ENC o que sugere fatores etiológicos comuns.

Enquanto ENC pode ser associada a um pior neurodesenvolvimento, a gravidade do IHPV tem mais influência para o futuro neurológico destas crianças.

É necessário a inclusão desta população de risco em grandes estudos observacionais e terapêuticos, no interesse de elucidar os mecanismos de doença e tratamentos.

Conclusões

Notas do Editor o site, Dr. Paulo R.

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Entendendo Curva de Kaplan-Meier, consultem:

Nos estudos de avaliação das taxas de sobrevivência entre pacientes submetidos a certos tratamentos ou a certos procedimentos, o resultado será binário-sobrevivência ou morte do paciente e o objetivo será estimar o intervalo de tempo que os pacientes sobrevivem com tipos específicos de tratamento ou em condições específicas.

Na análise de sobrevivência, a variável dependente (resultado) é sempre o tempo até a ocorrência de determinado evento (já na análise estatística clássica, a variável dependente é a ocorrência de determinado evento, como cura, desenvolvimento da doença, efeito colateral).

Para a determinação de um efeito independente de um fator, temos que realizar uma análise multivariada, que no caso de análise de sobrevida geralmente implica na utilização da Regressão de Cox; é uma técnica estatística que é utilizada para determinar a relação entre sobrevivência e várias variáveis independentes exploratórias; fornece uma estimativa do tratamento sobre a taxa de sobrevivência, após o ajuste da variável exploratória. Esta regressão permite obter resultados ajustados para possíveis variáveis de confusão. Aqui, a odds ratio (OR) é trocada pela hazard ratio (HR).

Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencialAutor(es): Paulo R. Margotto

      

O infarto hemorrágico periventricular (IHP) refere-se à necrose hemorrágica da substância branca periventricular; na grande maioria dos casos, a lesão é assimétrica; em 80% dos casos, está associada a uma grande hemorragia intraventricular, sendo erroneamente descrita como “extensão” da hemorragia intraventricular. O IHP tem sido considerado a mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa, tendo sido chamado por outros de hemorragia grau IV. Aproximadamente 15% dos RN com hemorragia intraventricular apresentam IHP e, em metade dos casos, o infarto hemorrágico é extenso, envolvendo a substância branca frontoparietal.

Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro: patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamentoAutor(es): Paulo R. Margotto

    

Ocorre devido à obstrução do fluxo sanguíneo na veia terminal do mesmo lado em que ocorreu a hemorragia na matriz germinativa

Capítulos dos livrosAssistência ao Recém-Nascido

De Risco, 3ª Edição, 2013 e Neurossonografia Neonatal, 2013,

Editados por Paulo R. Margotto

RN masculino, prematuro (29s + 3d),

peso de 1160g, Apgar 2-5-6, não

chorou ao nascer;

Iniciado VPP com FC aumentando de 60 para 70 bpm; feito 1 dose de adrenalina com FC aumentando para mais de 100 bpm;

RN fez gasping, sem esboço de respiração espontânea; Feito surfactante aos 30 minutos de vida;

RN com TOT encaminhado a UTIN;

Caso Clínico :Infarto hemorrágico periventricular em Recém-nascido de mães com pré-eclâmpsia com diástole zeroAutor(es): Raphael Manollo, Paulo R. Margotto

    

Eco transfontanelar mostrou infarto hemorrágico

periventricular a direita (aos 3 dias de vida)

Anatomopatologia

Presente caso clínico

ÓBITO COM 3 DIAS DE VIDA

Anatomopatologia

Presente caso clínico hemorragia intraventricular a direita com infarto hemorrágico

Sexo Masculino, peso-720grs, Índice de Apgar de 8/8

Surfactante com 20min de vida.

Evoluiu clínica e hemodinamicamente estável.

Ecografia transfontanelar (ETF) no 1º dia de vida- Hiperecogenicidade bilateral.

4º dia de vida – Instabilidade hemodinâmica , bradicardia mantida, hemorragia pulmonar grave, acidose metabólica e distensão abdominal.

RX- “pulmão branco” bilateral e pneumoperitônio.

ETF no 4º dia - Hemorragia intraventricular grau III bilateral e IHP à direita (Figura 1.A -corte coronal e B-corte sagital).

Caso Clínico: Infarto hemorrágico periventricularAutor(es): Benvinda Morais (Cabo Verde) e Paulo R. Margotto

    

RN faleceu aos 28 dias de vida. A associação significativa do IHPV com a hemorragia pulmonar pode ser explicada por distúrbios intrínsecos da coagulação

e consumo de fatores da coagulação; a hemorragia no cérebro e pulmões pode ocorrer durante a reperfusão de áreas vulneráveis previamente afetadas pela

isquemia, segundo Perlman JM et al

A terapia com os antibióticos coincide com a colonização inicial gastrintestinal. Sabemos que os pré-termos tem uma microflora intestinal diferente dos RN a termo saudáveis. Há várias evidências da importância da colonização gastrintestinal dos RN pré-termos. A terapia empírica inicial prolongada de antibióticos associa-se a uma incidênciaduas vezes maior de sepse precoce, enterocolite necrosante ou morte e quase 3 vezes a de sepse tardia sozinha. Mais importante ainda: estas associações persistiram após ajuste para a severidade da doença. A antibioticoperapia empírica inicial prolongada pode ser indi-cada para recém-nascidos pré-termo quando a probabilidade de sepse é alta, porém, a ampla utilização prolongada de antibióticos pode prejudicar importantes eventos de transição necessários para a homeostase intestinal.

Antibioticoterapia é conhecida por alterar a colonização do trato gastrintestinal e predispõe ao surgimento de patógenos e organismos resistentes. Os estudos em animais sobre o desenvolvimento intestinal mostraram uma interação anormal entre o epitélio intestinal e o microbioma luminal quando a colonização é interrompida com antibióticos de

Amplo espectro A ativação dos receptores toll-like por bactérias comensais parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino e mortalidade associada.A falta de diversidade de espécies bacterianas e a abundância de espécies Proteobacteria associadas com o uso amplo de antibióticos podem predispor à estimulação inflamatória que pode ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante.

Enterocolite necrosanteAutor(es): Martha G. Vieira, Paulo R. Margotto

    

(Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS,Brasília, 3ª Edição, 2013, Editado por Paulo R. Margotto