ANEXO I LISTA DE NOMES, FORMA FARMACÊUTICA,...

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ANEXO I

LISTA DE NOMES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, DO MEDICAMENTO, VIA DE ADMINISTRAÇÃO, REQUERENTE / TITULAR DAAUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, EMBALAGEM E TAMANHO DA EMBALAGEM NOS ESTADOS-MEMBROS

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Estado-membro

Titular da autorização deintrodução no mercado

Nomeinventado

Dosagem Forma farmacêutica Via deadministração

Embalagem Conteúdo Tamanho daembalagem

RU Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RW,RU

DacarbazinaFaulding

100 mg Pó para solução parainjecção

Via intravenosa Frasco parainjectáveis,vidro,amarelo

10 ml 1


DacarbazinaFaulding



20 ml 1


DacarbazinaFaulding



100 ml 1

França Faulding Pharmaceuticals SA93 Rue de Magenta92600 AsnieresFrança

DacarbazinaFaulding



10 ml 1


DacarbazinaFaulding



20 ml 1


DacarbazinaFaulding



100 ml 1

Espanha Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington Spa

DacarbazinaFaulding


Via intravenosa Frasco parainjectáveis,vidro,

10 ml 1

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Estado-membro

Titular da autorização deintrodução no mercado

Nomeinventado

Dosagem Forma farmacêutica Via deadministração

Embalagem Conteúdo Tamanho daembalagem

Warwickshire CV31 3RW,RU

amarelo

Espanha Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RW,RU

DacarbazinaFaulding



20 ml 1

Espanha Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RW,RU

DacarbazinaFaulding



100 ml 1

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ANEXO II

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS

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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS

RESUMO GLOBAL DA ANÁLISE CIENTÍFICA DA DACARBAZINA SOB A FORMA DEPÓ PARA SOLUÇÃO INJECTÁVEL (ver Anexo I)

Dúvidas quanto à qualidade da substância activa

No que diz respeito à avaliação da qualidade da substância activa, parece ter havido um mal-entendidoem relação ao processo europeu DMF (Drug Master File) relativamente aos nomes dos fabricantes edos titulares do DMF.O CPMP considera que a SAPEC, o titular do EDMF (European Drug Master File), tem agora doisfabricantes para a maior parte dos constituintes da DACARBAZINA: ROHNER (o primeiro) eAMCIS (novo). Este último fabricante foi contratado para uma variação de tipo I e aceite peloEstado-Membro de referência. Tal como referido no dossier, não foram feitas alterações ao processode fabrico (declaração de 25 de Junho de 1999 da Cerbios-Pharma, Sapec, versão 2.2 do DMF). OEDMF francês parece não ter sido actualizado por forma a incluir a Sapec, ou seja, a Sapec parece nãoter submetido os suplementos de rotina da Parte dos Requerentes da DMF às autoridades francesas.

No suplemento DMF de 18 de Julho de 2001, surgiu também uma questão relacionada com aintrodução de um novo método HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Pressão) destinado à análise,por parte do proprietário DMF (Sapec), de impurezas presentes na substância activa.Na medida em que a Faulding concorda em testar a substância activa de acordo com o método previstona Farmacopeia britânica (BP) e em introduzir posteriormente o novo método através de uma variação,considera-se que esta questão está resolvida.

Dúvidas sobre a qualidade do produto acabado

No que diz respeito às dúvidas existentes sobre a qualidade do produto acabado, estas podem serdissipadas através dos métodos de análise utilizados para as impurezas. O processo de análise propostopara a 2-azahipoxantona e substâncias associadas é muito semelhante ao método descrito naFarmacopeia britânica, tendo sido validado e comparado com o método da referida farmacopeia. Emrelação à potencial eluição de impurezas no volume de espaços vazios, a França não identifica nas suasobjecções quais as impurezas alvo de suspeita. Durante a validação, a Faulding demonstrou que ospicos no cromatograma eluídos antes da 2-azahipoxantona se elevam nos excipientes e/ou no meio dedissolução. O mesmo se aplica à 5-aminoimidazola-4-carboxamida.Como tal, considera-se esta questão resolvida.

Por fim, levantou-se a questão de saber se os produtos acabados teriam sido fabricados com todas assubstâncias activas indicadas no dossier. A Faulding acredita que a aprovação destes pedidos deautorização de introdução no mercado, tendo a Amcis AG como alternativa à produção de matéria-prima, não coloca em risco a saúde pública, apesar de nenhum produto acabado ter sido aindafabricado com matérias fornecidas pela Amcis.Conforme esclarecido na fase de perguntas e respostas do procedimento de reconhecimento mútuo, olocal de fabrico da substância activa dacarbazina pela empresa Amcis foi acrescentado à autorizaçãode introdução no mercado no Estado-Membro através de uma variação de tipo I, aprovada em Marçode 2000, no seguimento da recepção de um suplemento por parte da Sapec DMF (suplemento de 30 deJunho de 1999; Anexo 1 do dossier original).O CPMP considerou a resposta da Faulding aceitável.A matéria da dacarbazina produzida pelos dois fabricantes possui especificações idênticas e as suaspropriedades físico-químicas não são cruciais para este modo de administração (injecção). Não foiconsiderada necessária a apresentação de resultados de análises dos lotes de injecção, produzidas commaterial da AMCIS, antes da autorização.

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Assim, todas as preocupações relacionadas com a qualidade e susceptíveis de levantar dúvidas foramesclarecidas.

A relação benefício/risco para este produto continua a ser positiva e permanece inalterada no finaldeste processo de arbitragem.Uma vez que as preocupações e matérias susceptíveis de levantar dúvidas estão inteiramenterelacionadas com a qualidade farmacêutica, sem qualquer impacto sobre o RCM, não se considerounecessário alterar o último RCM, conforme proposto no “dia 90” do processo de reconhecimentomútuo. Este "dia 90" do RCM foi adoptado como Anexo III ao parecer do CPMP.

O CPMP, após ter considerado:

- o relatório de avaliação apresentado pelo Estado-Membro de referência no âmbito doprocedimento de reconhecimento mútuo;

- as questões objecto de disputa;- as respostas escritas fornecidas pela empresa;- o relatório de avaliação do relator/co-relator sobre estas respostas;- comentários dos membros do CPMP,

concluiu que as objecções levantadas pela França foram resolvidas através de esclarecimentos escritosprestados pelo requerente durante o processo de arbitragem, deixando de haver motivos que impeçama concessão de uma autorização de introdução no mercado.

Por altura do parecer do CPMP, subsistiam ainda algumas preocupações qualitativas de poucaimportância e sem impacto na relação benefício/risco do produto. Como tal, o CPMP recomenda quetais preocupações sejam encaradas como condições (ver Anexo IV) e não representem um obstáculo aqualquer parecer favorável.

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ANEXO III

ÚLTIMO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO CONFORME ACORDADO PELO MRFG DURANTE O PROCEDIMENTO DE

RECONHECIMENTO MÚTUO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Dacarbazina Faulding 100 mg pó para solução para injecção

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis de dose única contém 100 mg de dacarbazina.

Quando reconstituído cada ml de solução contém 10 mg de dacarbazina.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução para injecção.

Um pó ou cilindro de pó comprimido branco ou amarelo pálido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A dacarbazina está indicada no tratamento de doentes com melanoma maligno metastático.

Outras indicações da dacarbazina como parte da quimioterapia de combinação são:� Doença de Hodgkin� Sarcomas dos tecidos moles avançados do adulto (excepto mesotelioma, sarcoma de Kaposi)

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Podem utilizar-se os seguintes regimes.

Melanoma maligno

A dacarbazina pode ser administrada como agente único em doses de 200 a 250 mg/m2 de áreade superfície corporal/dia, na forma de uma injecção i.v., durante 5 dias cada 3 semanas.Como alternativa a uma injecção intravenosa em bolus, a dacarbazina pode ser administradacomo uma perfusão de curta duração (durante 15-30 minutos).É também possível administrar 850 mg/m2 de área de superfície corporal no dia 1 e depois cada3 semanas na forma de uma perfusão intravenosa.

Doença de Hodgkin

A dacarbazina é administrada numa dose diária de 375 mg/m2 de área de superfície corporal i.v.no dia 1 e dia 15 em combinação com doxorubicina, bleomicina e vinblastina para cada ciclo doregime ABVD.

Sarcoma dos tecidos moles do adulto

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Nos sarcomas dos tecidos moles a dacarbazina é administrada em dose diárias de 250 mg/m2 deárea de superfície corporal i.v. (dias 1-5) em combinação com doxorubicina cada 3 semanas(regime ADIC).

Durante o tratamento com dacarbazina deve efectuar-se uma monitorização frequente dosparâmetros hematológicos assim como da função hepática e renal. Já que ocorremfrequentemente graves reacções gastrointestinais, são aconselhados antieméticos e medidas desuporte. A restrição de ingestão de alimentos durante 4-6 horas antes do tratamento pode reduzira gravidade das náuseas e vómitos que ocorrem na maioria dos doentes, particularmente, duranteos dois primeiros dias de tratamento.

Como podem ocorrer distúrbios gastrointestinais e hematológicos graves é necessário fazer-seuma análise benefício-risco extremamente cuidadosa antes de cada sessão de terapêutica comdacarbazina.

Duração da terapêutica

O médico assistente deve decidir individualmente quanto à duração da terapêutica tendo emconsideração o tipo e estádio da doença subjacente, a terapêutica de combinação administrada ea resposta aos efeitos adversos da dacarbazina. Na doença de Hodgkin, os ciclos recomendadospara a administração da terapêutica de combinação ABVD variam entre 3 a 8 ciclos deterapêutica com base no estádio da doença e na resposta ao tratamento. No melanoma malignometastizado e no sarcoma dos tecidos avançado, a duração do tratamento depende da eficácia etolerabilidade no doente individual.

Doentes com insuficiência renal/hepática

Se houver insuficiência renal ou hepática, ligeira a moderada, isoladas, geralmente não énecessário fazer-se uma redução de dose. Em doentes com combinação de disfunção renal ehepática, a eliminação da dacarbazina é prolongada. Contudo, actualmente não é possívelfornecer recomendações validadas sobre reduções de dose.

Doentes idosos

Como a experiência existente com doentes idosos é limitada, não é possível fornecer instruçõesespeciais de utilização em doentes idosos.

Administração

A utilização da dacarbazina deve ser restrita a médicos com experiência em oncologia ouhematologia.

No caso de ocorrer extravasamento, a injecção deve ser imediatamente suspensa.

A dacarbazina é sensível à exposição à luz. Todas as soluções reconstituídas devem seradequadamente protegidas da luz durante a administração (conjunto de perfusão resistente àluz).

A administração é feita apenas por via intravenosa.

Os frascos para injectáveis de 100 mg e 200 mg de dacarbazina devem ser reconstituídos com9,9 ml e 19,7 ml, respectivamente, com água para injectáveis, BP. As soluções resultantescontêm o equivalente a 10 mg/ml de dacarbazina e têm um pH de 3 a 4. A solução resultante éhipo-osmolar e, portanto, deve ser administrada por injecção intravenosa lenta durante um a doisminutos.

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Se desejado, a solução reconstituída pode ainda ser reconstituída com 125-250 ml de dextrose a5% para injecção, BP ou cloreto de sódio a 0,9% para injecção, BP, e administrado por perfusãointravenosa durante 15-30 minutos.

Doses até 200 mg/m2 podem ser administradas na forma de injecção intravenosa lenta. Dosesmaiores (a variar entre 200 a 850 mg/m2) devem ser administradas na forma de uma perfusão i.v.durante 15-30 minutos.

Instruções de manipulação

A preparação de soluções injectáveis de agentes citotóxicos deve ser efectuada por pessoalespecialista treinado com conhecimentos dos medicamentos utilizados, em condições quegarantam a protecção do ambiente e, em particular, a protecção do pessoal que manipula osmedicamentos. Requer uma área de preparação reservada para este fim. É proibido fumar, comerou beber nessa área.

O pessoal tem de estar equipado com material apropriado à manipulação, de salientar a bata demangas compridas, máscaras de protecção, toucas, óculos protectores, luvas estéreis deutilização única, coberturas protectoras para a área de trabalho e sacos de recolha para osresíduos.

Os excrementos e o vómito têm de ser manipulados com cuidado.

As mulheres grávidas devem ser avisadas no sentido de evitarem manipular agentes citotóxicos.

Qualquer recipiente partido deve ser tratado com as mesmas precauções e ser considerado umresíduo contaminado. Os resíduos contaminados devem ser incinerados em recipientes rijosadequadamente rotulados.

4.3 Contra-indicações

Este medicamento está CONTRA-INDICADO em casos de:

� Doentes que demonstraram ter hipersensibilidade à dacarbazina, no passado� Doentes com doença hepática ou renal grave� Gravidez e aleitamento� Em combinação com a vacina contra a febre-amarela, fenitoína no uso profilático e vacinas

vivas atenuadas (ver 4.5, Interacções medicamentosas e outras formas de interacção)

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências

O efeito secundário tóxico mais comum da dacarbazina é a depressão hematopoiética e envolveprincipalmente os leucócitos e as plaquetas, embora por vezes possa ocorrer anemia ligeira. Aleucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves para causar a morte.

Uma possível depressão da medula óssea requer uma monitorização rigorosa dos níveis deglóbulos brancos, glóbulos vermelhos e de plaquetas. Semelhante toxicidade poderá exigir asuspensão temporária ou definitiva da terapêutica.

Foram reportadas toxicidade hepática, acompanhada de trombose da veia hepática e necrosehepatocelular resultando em morte. A incidência de semelhantes reacções tem sido baixa. Estatoxicidade tem sido observada, principalmente, quando a dacarbazina é administrada

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concomitantemente com outros fármacos antineoplásicos, contudo, também foi reportada emalguns doentes tratados apenas com dacarbazina. Portanto, é necessária uma monitorizaçãofrequente do tamanho e da função do fígado e dos parâmetros hematológicos (especialmente doseosinófilos) (ver 4.8).

É recomendado que a dacarbazina seja administrada por médicos com experiência na utilizaçãode terapêutica citotóxica. Devem existir instalações laboratoriais para se efectuar amonitorização sanguínea.

O fármaco pode provocar toxicidade hematológica ou hepática grave e possivelmente fatal egraves reacções GI e deve ser administrado aos doentes, preferencialmente, no enquadramentohospitalar, onde podem ser frequentemente observados durante e após a terapêutica,particularmente no que respeita à toxicidade hematopoiética.

Precauções de utilização

Devem evitar-se fármacos hepatotóxicos e álcool durante a quimioterapia.

A administração de um antiemético também pode reduzir a gravidade dos efeitosgastrointestinais.

Alteração da função renal e hepática: ver posologia na função renal e hepática alterada.

Se ocorrer extravasamento, pode haver dano tecidular e dor intensa.

Deve-se ter cuidado para evitar o contacto com a pele e olhos ao reconstituir ou ao administrar adacarbazina.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções comuns a todos os citotóxicos

Dado o aumento do risco trombótico no caso das doenças tumorais, é frequente a utilização detratamento anticoagulante. A elevada variabilidade intra-individual da coagulabilidade duranteas doenças e a eventualidade de interacção entre anticoagulantes orais e a quimioterapia anti-cancerígena requer, no caso de se decidir tratar o doente com anti-coagulantes orais, umaumento da frequência da monitorização do INR.

Utilização concomitante contra-indicada

� Fenitoína (na utilização profilática - efeito convulsivo). Risco de exacerbação dasconvulsões resultante da diminuição da absorção digestiva da fenitoína pelo fármacocitotóxico.

� Vacina contra a febre-amarela: risco de doença vacinal sistémica fatal.

Utilização concomitante não recomendada

� Vacinas atenuadas vivas: risco de doença sistémica, possivelmente fatal. Este risco éaumentado em indivíduos que já têm imunossupressão devido à sua doença subjacente.

Utilizar uma vacina inactivada quando esta existir (poliomielite).

Utilização concomitante que requer precauções de utilização

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� Fenitoína: risco de exacerbação de convulsões resultante da diminuição da absorçãodigestiva da fenitoína pelo fármaco citotóxico. Administre momentaneamente um anti-convulsivo de tipo benzodiazepina.

Utilização concomitante a ter em consideração

Ciclosporina (e por extrapolação Tacrolimus): imunossupressão excessiva com risco delinfoproliferação.

Interacções específicas da dacarbazina (dose elevada) que requerem precauções de utilização

Fotemustina: pode causar toxicidade pulmonar aguda (sindroma da dificuldade respiratória doadulto). A fotemustina e a dacarbazina não devem ser utilizadas concomitantemente. Adacarbazina deve ser administrada mais de uma semana após a administração da fotemustina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Medidas contraceptivas

Os homens são aconselhados a tomar medidas contraceptivas durante a terapêutica e até 3 mesesapós cessação da mesma.As mulheres com potencial para procriar devem utilizar métodos eficazes de contracepçãodurante o tratamento.

Gravidez

Não existem dados clínicos de gravidezes expostas à dacarbazina. Os estudos efectuados emanimais revelaram toxicidade da reprodução (ver 5.3). O risco potencial para os humanos édesconhecido.A dacarbazina está contra-indicada durante a gravidez (ver 4.3).

Aleitamento

A dacarbazina está contra-indicada durante o aleitamento (ver 4.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A dacarbazina pode influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas em caso de náusease vómitos ou de reacções adversas raras que afectem o sistema nervoso.

4.8 Efeitos indesejáveis

Reacções comuns

Os efeitos secundários mais frequentes são sintomas de anorexia, náuseas, e vómitos. Osvómitos podem durar 1-12 horas. Foi raramente necessário suspender a terapêutica devido anáuseas e vómitos intratáveis. A diarreia é um efeito secundário ainda mais raro da terapêuticacom dacarbazina.

Hematológicas: depressão da medula óssea, leucocitopenia, trombocitopenia e ocasionalmente,anemia (ver 4.4).

Reacções menos comuns

Cardiovascular: Rubor da face

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Dermatológico: Exantema transitório, alopecia

Geral: Raramente alguns doentes tiveram um sindroma do tipo gripalcom febre, mialgias e mal-estar. Este sindroma geralmenteocorrer após dose únicas grandes e, aproximadamente, sete diasapós o tratamento com dacarbazina e dura 7-21 dias, e podeocorrer novamente com tratamentos sucessivos. Pensa-se que airritação venosa e algumas das reacções adversas sistémicasresultam da formação de produtos de fotodegradação.

Hepático: Aumentos das transaminases (AST, ALT), fosfatase alcalina,LDH. Os níveis geralmente voltam ao normal num período deduas semanas; toxicidade hepática acompanhada por tromboseda veia hepática e necrose hepática (sindroma de Budd-Chiari)resultando em morte.

Renal: Função renal alterada com aumento dos níveis sanguíneos decreatinina e de ureia.

Sistema nervoso: Alteração da visão, convulsões, cefaleias, parestesia facial,confusão, mal-estar e letargia.

A anafilaxia (eritema, exantema maculopapular ou urticária) pode ocorrer muito raramente apósa administração de dacarbazina.

As reacções de fotosensibilidade podem ocorrer raramente.

4.9 Sobredosagem

As principais complicações antecipadas com uma sobredosagem são supressão grave da medulaóssea, eventualmente, aplasia da medula óssea que pode ser retardada até duas semanas.

O tempo para a ocorrência dos nadirs de leucócitos e trombócitos pode ser de 4 semanas.Mesmo que se suspeite de uma sobredosagem, é essencial uma rigorosa monitorizaçãohematológica a longo prazo e pode ser necessário tomarem-se medidas de suporte e.g.,transfusões apropriadas à supressão da medula óssea. Não se conhece um antídoto para asobredosagem com dacarbazina. Portanto, é necessário um cuidado especial para evitar asobredosagem com este fármaco.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Código ATC: L01AX04

A dacarbazina é um imidazol dimetiltriazeno com actividade reproduzível em doentes commelanoma metastático. A estrutura da dacarbazina é extremamente semelhante à do metabolito5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC) que é convertido em ácido inosínico por enzimasenvolvidas na síntese das purinas.

Portanto, pensou-se, inicialmente, que este actuaria como uma antimetabolito inibindo ometabolismo das purinas e a síntese dos ácidos nucleicos. Contudo, a similaridade da estrutura épouco relevante já que a dacarbazina é extensamente metabolizada pelo sistema do citocromo

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P450 no fígado por uma reacção de N-dimetilação. O derivado monometil é então clivadoespontaneamente originando AIC e um composto intermédio, provavelmente, o diazometano,que é decomposto produzindo o ião metil carbónio. Este ião liga-se a grupos nucleofílicos nosácidos nucleicos e noutras macromoléculas actuando, assim, com um agente alquilante. Aposição 7 da guanina no ADN é especialmente susceptível à alquilação.

Pensa-se que a dacarbazina actua como um agente alquilante no homem. Interfere com a síntesede ADN, ARN e proteínas mas a sua citotoxicidade não é específica para nenhuma fase do ciclocelular. Em geral, é muito eficaz na inibição da síntese de ARN. A dacarbazina mata as célulaslentamente e não se demonstrou nenhuma acção imunossupressora no homem. Não existemestudos sistémicos de efeitos de resposta à dose, mas um relatório anedótico sugeriu que podehaver um aumento da probabilidade de resposta à medida que a dose aumenta.

A dacarbazina é sujeita a fotodegradação espontânea à luz, decompondo-se em 5-diazoimidazol-4-carboxamida e dimetilamina. A 5-diazoimidazol-4-carboxamida consegue atacar gruposnucleofílicos de ADN e é também sujeita a um rearranjo estrutural formando 2-azahipoxantina.Contudo, os produtos de fotodegradação da dacarbazina provavelmente não contribuemgrandemente para a sua citotoxicidade, embora possam estar implicados no ardor local aquandoda injecção intravenosa e com os problemas sistémicos associados com o fármaco.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O volume de distribuição da dacarbazina excede o teor em água corporal, sugerindo a sualocalização em alguns tecidos corporais, provavelmente no fígado. A dacarbazina liga-se apenasligeiramente (aproximadamente 5%) às proteínas do plasma. A sua semivida plasmática, apósadministração intravenosa, é de aproximadamente 35 minutos. Em estudos animais,aproximadamente, 46% de dose marcada radioactivamente foi recuperada na urina após 6 horas.Destes 46%, quase metade, era dacarbazina inalterada e uma quantidade similar era deaminoimidazol carboxamida, um metabolito. A dacarbazina é sujeita a secreção renal tubular porvez de filtração glomerular.

A dacarbazina atravessa a barreira hemato-encefálica numa extensão limitada; as concentraçõesde LCR foram reportadas como sendo cerca de 14% das concentrações plasmáticas. Não se sabese a dacarbazina atravessa a placenta ou se é distribuída no leite.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas, a dacarbazina revela efeitos mutagénicos,carcinogénicos e teratogénicos que são detectáveis em sistemas experimentais de teste.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Ácido cítrico monohidratado, manitol e hidróxido de sódio.

6.2 Incompatibilidades

A dacarbazina é incompatível com succinato dissódico de hidrocortisona em solução, formandoum precipitado de imediato. É também incompatível com a L-cisteina e com carbonato de sódiohidrogenado.

Foi reportado ser incompatível com a heparina, embora apenas em soluções concentradas(25 mg/ml).

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A dacarbazina não deve ser misturada com outros medicamentos, excepto os mencionados noponto 6.6.

6.3 Prazo de validade

Antes de utilizado: 36 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a 2°C – 8°C (no frigorífico). Conservar na embalagem exterior.

As soluções reconstituídas e diluídas devem ser protegidas da luz.

Estabilidade física e química durante a utilização: condições de conservação

Solução reconstituída 96 horas a 2-8ºC

Diluição adicional com dextrose a 5% oucom cloreto de sódio a 0,9% 24 horas a 2-8ºC

De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não forutilizado imediatamente, os tempos de conservação e condições durante a utilização antes deutilizar são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não seriam superiores a 24 horas a2 a 8ºC, a menos que a reconstituição ou diluição tenham decorrido em condições controladas ede assepsia validadas.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Rolhas de borracha de 20 mm West tipo 1 1816 S87 para liofilização.

Frascos para injectáveis de vidro amarelo de 10 ml com ou sem embalagem termo-retráctilOnco-Tain™.

Cápsula de alumínio com tampa de plástico destacável.

6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação

Directrizes de manipulação de citotóxicos

A manipulação deste agente citotóxico pelo pessoal de enfermagem ou médico requer todas asprecauções para garantir a protecção do manipulador e do meio que o rodeia (ver 4.2 Posologiae modo de administração)

Em caso de contacto do fármaco com o olho, lave o olho cuidadosamente com água. Se asubstância salpicar acidentalmente sobre a pele, lave a pele com grandes quantidades de água edepois com um sabão suave. Lave bem.

Antes de ser administrada, a solução injectável deve ser visualmente inspeccionada de modo adetectar a possível presença de partículas de descoloração.

Directrizes de preparação

Todas as operações, tais como a reconstituição, devem ser efectuadas apenas em condiçõesassépticas numa sala ou gabinete reservado à preparação de citotóxicos.

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As soluções de dacarbazina devem ser preparadas imediatamente antes de serem utilizadas.Antes de ser administrada, a solução injectável deve ser visualmente inspeccionada de modo adetectar a possível presença de partículas de descoloração. A dacarbazina é fotossensível e aexposição à luz causa uma alteração de cor de amarelo pálido para cor-de-rosa. O produto nãodeve ser utilizado se apresentar uma tonalidade cor-de-rosa.

Transfira de modo asséptico a quantidade necessária de água para injectáveis para dentro dofrasco para injectáveis e agite até se obter uma solução. A solução deve ser límpida, incolor eisenta de partículas visíveis. A solução resultante deve ser injectada por via intravenosa duranteuma a dois minutos.

Se desejado, a solução reconstituída pode ser novamente diluída com 125-250 ml de dextrose a5% para injecção ou com cloreto de sódio a 0,9% para injecção e administrado por perfusãointravenosa durante 15-30 minutos. Durante a administração, o conjunto de perfusão deve serprotegido da exposição à luz do dia e.g. utilizando conjuntos de perfusão de PVC resistentes àluz. No caso de se utilizarem conjuntos de perfusão normais, então estes devem ser cobertospara proteger da luz.

Eliminação

Os frascos para injectáveis e materiais que foram utilizados para a diluição e quaisquer outrosmateriais contaminados devem ser colocados num saco de plástico espesso ou noutro recipienteimpermeável e incinerado.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RWRU

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PL 04515/0091

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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Posologia


Melanoma maligno


Doença de Hodgkin



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Doentes idosos


Administração






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Advertências




20




















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Gravidez


Aleitamento





Reacções comuns





22








4.9 Sobredosagem








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Eliminação





PL 04515/0092



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Posologia


Melanoma maligno


Doença de Hodgkin



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Doentes idosos


Administração






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Advertências




29




















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Gravidez


Aleitamento





Reacções comuns





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4.9 Sobredosagem








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Eliminação





PL 04515/0123



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ANEXO IV

CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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Condições das autorizações de introdução no mercado

Dacarabazina 100 mg, pó para solução injectávelDacarabazina 200 mg, pó para solução injectávelDacarabazina 600 mg, pó para solução injectável

Embora não tenham havido questões muito preocupantes levantadas no âmbito do processo dearbitragem, o CPMP considerou necessário impor à Faulding Pharmaceuticals plc a realização dealguns trabalhos adicionais, a fim de confirmar a qualidade satisfatória da substância activa e doproduto acabado e, consequentemente, a eficácia e segurança satisfatórias do produto.

Assim, após ter confirmado que Amcis é o único fabricante da substância activa, FauldingPharmaceuticals plc enviou uma carta de compromisso declarando que efectuará estudos adicionais efornecerá os resultados dentro dos prazos estipulados, nos moldes seguintes:

- apresentar, até 30 de Novembro de 2002, dados quanto à estabilidade relativos à substância activafabricada pela Amcis;

- apresentar, até 30 de Novembro de 2002, dados quanto à estabilidade relativos a um período de 6meses para o produto acabado produzido com a substância activa fabricada pela Amcis.

Esta informação deverá ser fornecida ao Estado-Membro de referência para o procedimento dereconhecimento mútuo, neste caso, o Reino Unido.

Faulding Pharmaceuticals plc também se comprometeu a notificar quaisquer alterações consideradasnecessárias, como resultado da avaliação desta informação. (Também neste caso, a informação deverá ser remetida ao Reino Unido que a tratará como pedido dealteração apresentado no âmbito do procedimento de reconhecimento mútuo.)

ANEXO I LISTA DE NOMES, FORMA FARMACÊUTICA,...

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