ANEXO I LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS...
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1 ANEXO I LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS E TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS-MEMBROS, NA NORUEGA E NA ISLÂNDIA
Transcript of ANEXO I LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS...
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ANEXO I
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS
E TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS-MEMBROS, NA NORUEGA E NA ISLÂNDIA
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ANEXO II
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO(S) RESUMO(S) DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA
EMEA
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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
RESUMO GERAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE MEDICAMENTOS QUE CONTÊM CELECOXIB, ETORICOXIB, PARECOXIB, ROFECOXIB E VALDECOXIB <(ver Anexo I para medicamentos que contêm celecoxib)> - INTRODUÇÃO
Os inibidores da COX-2, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, parecoxib e valdecoxib, constituem um grupo de substâncias relativamente recente, cuja acção farmacológica comum é a inibição selectiva da ciclooxigenase-2. Os inibidores da COX-2 foram introduzidos na prática clínica para o tratamento de doentes inflamatórias com doenças degenerativas crónicas, tais como artrite reumatóide e osteoartrose. O rofecoxib e o celecoxib foram inicialmente autorizados na UE para estas indicações. Subsequentemente, o rofecoxib foi autorizado no tratamento da dor aguda e da dor causada pela dismenorreia primária. O etoricoxib foi posteriormente autorizado para o tratamento de doenças reumáticas, incluindo artrite gotosa, em alguns Estados-Membros da UE. O valdecoxib está autorizado para indicações de reumáticas e dismenorreia primária e obteve autorização após o início do procedimento de arbitragem. O parecoxib, um pró-fármaco do valdecoxib, está autorizado em tratamentos de curta duração da dor pós-operatória, quando administrado por via intravenosa ou intramuscular. O celecoxib obteve autorização em Outubro de 2003 para uma indicação de medicamento órfão (polipose adenomatosa familiar). Os inibidores da COX-2 têm sido investigados em ensaios clínicos de grandes dimensões, existindo actualmente um conjunto alargado de dados: toxicológicos, farmacológicos, clínicos e epidemiológicos. À data da primeira autorização, não existiam dados suficientes que demonstrassem benefícios nos tratamentos de longa duração de doentes com artrite reumatóide e osteoartrose em comparação com os anti-inflamatórios não-esteróides habitualmente utilizados. Além disso, o conhecimento da tolerabilidade em condições normais da utilização dos inibidores da COX-2, i.e., fora do âmbito de ensaios clínicos, era limitado, tal como acontece com quase todas as entidades químicas recentemente introduzidas na prática clínica alargada. Ensaios clínicos de grandes dimensões (VIGOR: rofecoxib versus naproxeno, CLASS: celecoxib versus diclofenac ou ibuprofeno), com utilização de doses elevadas, foram conduzidos e publicados sobre esta matéria, incidindo, em particular, sobre a tolerância gastrointestinal. Em Julho de 2002, a França solicitou o parecer do CPMP, procedimento previsto de acordo com o Artigo 31.º da Directiva 2001/83 CE do Conselho, sobre se as autorizações de introdução no mercado para medicamentos que contêm inibidores da COX-2 (celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib e parecoxib) deveriam ser mantidas, alteradas, suspensas ou retiradas, procedendo-se a uma reavaliação do perfil de benefício/risco da classe de produtos. O CPMP, durante a reunião realizada de 23 a 25 de Julho de 2002, decidiu iniciar um procedimento de arbitragem, previsto no Artigo 31.º da Directiva 2001/83/CE do Conselho, para medicamentos contendo celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib. As questões identificadas estavam relacionados com a segurança gastrointestinal e cardiovascular. Em Outubro de 2002, o CPMP colocou questões adicionais relacionadas com reacções de hipersensibidade graves (anafilaxia e edema angioneurótico) e reacções cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme e dermatite exfoliativa, em doentes tratados com inibidores da COX-2. - QUESTÕES RELATIVAS À EFICÁCIA Foi comprovada a eficácia do celecoxib no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrose. A eficácia foi superior à do placebo e semelhante à dos anti-inflamatórios não-esteróides não selectivos
15
(diclofenac, naproxeno, ibuprofeno) em situações clínicas comparáveis, dosagem equipotente e duração do tratamento. - QUESTÕES RELATIVAS À SEGURANÇA
Toxicidade gastrointestinal
Os dados disponíveis indicavam que não tinham sido demonstrados benefícios gastrointestinais consistentes e significativos dos inibidores da COX-2 comparativamente aos anti-inflamatórios não-esteróides convencionais. Os dados clínicos fornecidos especificamente para o celecoxib eram consistentes com a existência de um benefício gastrointestinal em comparação com o naproxeno. Os resultados de segurança gastrointestinal no que respeita a úlceras com complicações foram semelhantes aos do ibuprofeno e do diclofenac. O CPMP decidiu acrescentar uma indicação geral na secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização» e na secção 5.1 «Propriedades farmacodinâmicas» do RCM de todos os inibidores da COX-2 no que se refere a doentes com risco de complicações gastrointestinais com anti-inflamatórios não-esteróides. Desconhece-se se o perfil de toxicidade gastrointestinal dos inibidores da COX-2, em associação com ácido acetilsalicílico, é inferior ao dos anti-inflamatórios não-esteróides convencionais, administrados com ácido acetilsalicílico, não havendo igualmente evidência de que seja superior. Com base nos dados actuais sobre o celecoxib, é solicitada a actualização das informações relativas ao medicamento, de modo a incluir o potencial aumento da toxicidade gastrointestinal comparativamente aos inibidores da COX-2 ou ao ácido acetilsalicílico em monoterapia. Na sequência de discussões e considerando a avaliação dos dados apresentados para os outros inibidores da COX-2, o CPMP decidiu actualizar a secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização» do Resumo das Características do Medicamento (RCM), relativamente à utilização concomitante de todos os inibidores da COX-2, com uma indicação geral sobre a associação de inibidores da COX-2 com o ácido acetilsalicílico. Toxicidade cardiovascular Os dados pré-clínicos disponíveis suscitaram alguma apreensão relativamente à segurança cardiovascular, em particular, no que respeita a enfartes do miocárdio, sendo, contudo, os resultados frequentemente contraditórios. A diferença na actividade antiplaquetária entre alguns anti-inflamatórios não-esteróides inibidores da COX-1 e inibidores selectivos da COX-2 pode ter relevância clínica em doentes com risco de reacções tromboembólicas. Pode considerar-se que existe uma tendência para a elevação do risco de enfarte de miocárdio associada à utilização do celecoxib em comparação com o naproxeno e o diclofenac. Ao contrário dos anti-inflamatórios não-esteróides inibidores da COX-1, os inibidores da COX-2, incluindo o celecoxib, não têm efeito anti-agregante plaquetário em doses terapêuticas. No que respeita ao risco cardiovascular, pode considerar-se a possível existência de uma pequena desvantagem a nível da segurança dos inibidores da COX-2 comparativamente aos anti-inflamatórios não-esteróides convencionais. Por conseguinte, deve proceder-se à actualização do RCM de todos os inibidores da COX-2, incluindo do celecoxib, no que respeita à secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização», adicionando uma advertência a doentes com história médica de doença cardiovasculares ou a doentes a efectuar tratamento com doses baixas de ácido acetilsalícilico para profilaxia de doenças tromboembólicas. Reacções cutâneas graves e de hipersensibilidade Quando o celecoxib foi comparado com os anti-inflamatórios não-esteróides, em particular, com o diclofenac, a incidência de reacções cutâneas, especialmente de erupção cutânea, foi substancialmente maior nos ensaios CLASS e SUCCESS que suportaram o pedido de AIM. Os resultados dos ensaios
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clínicos fundamentam a conclusão de que os doentes tratados com celecoxib correm maior risco de desenvolver erupções cutâneas do que os tratados com diclofenac e, possivelmente, também correm maior risco de desenvolver urticária do que os doentes tratados com outros anti-inflamatórios não-esteróides. As notificações espontâneas de reacções de hipersensibilidade (anafilaxia/edema angioneurótico) não foram muito frequentes no caso do celecoxib. Devido à falta de informações relevantes, não é possível analisar mais aprofundadamente possíveis factores de risco de desenvolvimento de edema angioneurótico /anafilaxia em doentes tratados com celecoxib. Foram ainda identificados casos únicos de reacções adversas cutâneas graves, i.e., de síndrome de Stevens-Johnson e de necrólise epidérmica tóxica, relacionados com o celecoxib. Os números absolutos e as estimativas da frequência com que ocorrem estas reacções adversas sugerem que são raras; a frequência não parece diferir da dos anti-inflamatórios não-esteróides convencionais. De modo a assegurar a devida atenção na prática clínica a estas reacções adversas, potencialmente fatais, o CPMP decidiu que será incluída/modificada uma indicação geral referindo hipersensibilidade e reacções cutâneas graves na secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização» de todos os RCM dos inibidores da COX-2. TEXTO HARMONIZADO PARA TODOS OS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO DOS INIBIDORES DA COX-2 Em resultado da análise dos dados fornecidos para o celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib e parecoxib, o CPMP adoptou um texto harmonizado, que deverá ser incluído no RCM de todos os inibidores da COX-2 envolvidos na presente arbitragem ou incluídos na avaliação científica. O texto a incluir para o celecoxib é o seguinte: Secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»
Devido ao possível aumento de reacções adversas com doses elevadas de celecoxib, outros inibidores da COX-2 e AINEs, os doentes tratados com celecoxib deverão ser avaliados após o aumento de dose e, na ausência de um aumento de eficácia, deverão considerar-se outras opções terapêuticas (ver 4.2). Em doentes tratados com celecoxib ocorreram complicações gastrointestinais no tracto superior (perfurações, úlceras ou hemorragias (PUHs)), algumas delas com resultados fatais. Aconselha-se precaução nos doentes com maior risco de desenvolverem complicações gastrointestinais com AINEs; idosos, doentes sob terapêutica concomitante com outros AINEs ou ácido acetilsalicílico, ou em doentes com história prévia de doença gastrointestinal como ulceração ou hemorragia gastrointestinal. Existe um risco aumentado de efeitos adversos gastrointestinais com a administração de celecoxib, outros inibidores da COX-2 e AINEs quando estes são administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas). Os inibidores selectivos da COX-2 não são substitutos do ácido acetilsalicílico na profilaxia das doenças cardiovasculares tromboembólicas, uma vez que não actuam sobre a função plaquetária. Devido ao facto do celecoxib não inibir a agregação plaquetária, as terapêuticas anti-agregantes plaquetários não deverão ser descontinuadas (por exemplo, o ácido acetilsalicílico) e, se indicado, estas terapêuticas deverão ser consideradas nos doentes em risco ou com história de acontecimentos cardiovasculares ou outros acontecimentos trombóticos (história prévia de enfarte do miocárdio, angina, doença isquémica cardíaca, doença aterosclerótica cardíaca, AVC, isquémia cerebral, cirurgia de enxerto de bypass coronária ou cirurgia vascular periférica) (ver 4.5 e 5.1).
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Recomenda-se precaução em doentes com história médica de doença isquémica cardíaca, devido ao perfil farmacodinâmico dos inibidores selectivos da COX-2 previamente descrito. Deverão tomar-se as medidas apropriadas e deverá considerar-se a descontinuação da terapêutica com celecoxib se existir evidência clínica de deterioração dos sintomas clínicos específicos nestes doentes.
Na experiência de pós-comercialização foram relatadas reacções cutâneas graves, incluindo dermatite exfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, em associação com o uso de AINEs, incluindo o celecoxib (ver 4.8). Foram relatadas reacções de hipersensibilidade (anafilaxia e edema angioneurótico) em doentes sob terapêutica com celecoxib (ver 4.8). Os doentes com antecedentes de alergia às sulfonamidas poderão estar em maior risco de ocorrência de reacções de hipersensibilidade (ver 4.3). A terapêutica com celecoxib deverá ser descontinuada interrompido ao primeiro sinal de hipersensibilidade.
Secção 5.1 «Propriedades farmacodinâmicas» O celecoxib é um fármaco para administração oral com uma actividade inibidora selectiva da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) no intervalo de doses terapêuticas (200 - 400 mg por dia). A ciclo-oxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. Foram identificadas duas isoformas, a COX-1 e a COX-2. A COX-2 é a isoforma da enzima que se demonstrou ser induzida como resposta a estímulos pró-inflamatórios e é tida como primeiramente responsável pela síntese de prostanóides mediadores da dor, inflamação e febre. A COX-2 encontra-se também envolvida na ovulação, na implantação e no encerramento do canal arterial, regulação da função renal e funções do sistema nervoso central (indução da febre, percepção da dor e função cognitiva). Pode também ter um papel na cicatrização de úlceras. A COX-2 foi identificada nos tecidos circundantes das úlceras gástricas no homem, mas a sua importância na cicatrização da úlcera não está ainda estabelecida. A diferença na actividade antiagregante plaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores selectivos da COX-2 poderá ter relevância clínica em doentes com risco de reacções tromboembólicas. Os inibidores da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistémica (e possivelmente, da endotelial) sem afectar o tromboxano das plaquetas. Ainda não foi estabelecida a relevância clínica destas observações.
FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Considerando que, - O Comité considerou o procedimento previsto no Artigo 31.º da Directiva 2001/83/CE do
Conselho, no que respeita a medicamentos que contêm celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib;
- O Comité considerou que não devem ser adicionadas novas contra-indicações a quaisquer Resumo das Características do Medicamento em questão;
- O Comité concluiu que deve ser acrescentada um advertência relativamente à segurança gastrointestinal dos medicamentos que contêm celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib, em particular, no que respeita à associação com o ácido acetilsalicílico;
- O Comité concluiu que deve ser acrescentada uma advertência relativamente à segurança cardiovascular dos medicamentos que contenham celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib, em particular no que respeita ao risco de enfarte do miocárdio;
- O Comité concluiu que deve ser incluída/modificada uma advertência relativamente reacções já observadas ou a potenciais reacções cutâneas graves e de hipersensibilidade, ou a, nos medicamentos que contêm celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib;
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- Em concordância, o Comité considerou que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib permanece favorável.
o CPMP recomendou a concessão/manutenção das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm celecoxib referidos no anexo I, para o alívio dos sintomas da osteoartrose e da artrite reumatóide, tal como alterado em conformidade com o RCM revisto estabelecido no anexo III.
19
ANEXO III
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO {Nome do medicamento, ver Anexo I} 100 mg cápsula {Nome do medicamento, ver Anexo I} 200 mg cápsula 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 100 mg ou 200 mg de celecoxib. Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula. Cápsula branca, opaca com duas bandas douradas e as inscrições 7767 e 100. Cápsula branca, opaca com duas bandas douradas e as inscrições 7767 e 200. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Alívio sintomático no tratamento da osteoartrose ou da artrite reumatóide. 4.2 Posologia e modo de administração Osteoartrose: A dose diária habitualmente recomendada é de 200 mg em toma única diária ou em duas tomas diárias. Nos doentes para quem o alívio dos sintomas tenha sido insuficiente, o aumento da dose para 200 mg duas vezes ao dia poderá aumentar a eficácia. Artrite Reumatóide: A dose diária recomendada é de 200-400 mg em duas tomas diárias. A dose máxima recomendada é de 400 mg por dia para ambas as indicações. O {Nome do medicamento} pode ser tomado com ou sem alimentos. Idosos: No idoso (idade superior a 65 anos), em particular nos que têm um peso corporal inferior a 50 kg, o tratamento deverá ser iniciado com a dose mais baixa recomendada (200 mg por dia). Se necessário, a dose pode ser posteriormente aumentada para 400 mg por dia (ver 4.4 e 5.2) Insuficiência hepática: O tratamento deverá ser iniciado com metade da dose recomendada em doentes com insuficiência hepática moderada (com albumina sérica de 25 a 35 g/l). A experiência clínica nestes doentes limita-se a doentes com cirrose (ver 4.3, 4.4 e 5.2). Insuficiência renal: A experiência clínica com celecoxib em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada é limitada; desta forma, estes doentes devem ser seguidos cuidadosamente. (ver 4.3, 4.4 e 5.2). Crianças: A utilização de celecoxib não está indicada em crianças. 4.3 Contra-indicações História de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes (ver 6.1). Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas. Úlcera péptica activa ou hemorragia gastrointestinal (GI).
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Doentes com antecedentes de asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reacções de tipo alérgico após ingestão de ácido acetilsalicílico ou AINEs, incluindo os inibidores da COX-2 (ciclo-oxigenase-2). Gravidez e mulheres em idade fértil a não ser que utilizem um método contraceptivo adequado (ver 4.5). O celecoxib demonstrou causar malformações em duas espécies animais estudadas (ver 4.6 e 5.3). Embora desconhecidos no ser humano, os riscos potenciais em caso de gravidez não podem ser excluídos. Aleitamento (ver 4.6 e 5.3). Insuficiência hepática grave (albumina sérica < 25 g/l ou Child-Pugh ≥ 10). Doentes com depuração estimada da creatinina <30 ml/min. Doença intestinal inflamatória. Doentes com insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Devido ao possível aumento de reacções adversas com doses elevadas de celecoxib, outros inibidores da COX-2 e AINEs, os doentes tratados com celecoxib deverão ser avaliados após o aumento de dose e, na ausência de um aumento de eficácia, deverão considerar-se outras opções terapêuticas (ver 4.2). Em doentes tratados com celecoxib ocorreram complicações gastrointestinais no tracto superior (perfurações, úlceras ou hemorragias (PUHs)), algumas delas com resultados fatais. Aconselha-se precaução nos doentes com maior risco de desenvolverem complicações gastrointestinais com AINEs; idosos, doentes sob terapêutica concomitante com outros AINEs ou ácido acetilsalicílico, ou em doentes com história prévia de doença gastrointestinal como ulceração ou hemorragia gastrointestinal. Existe um risco aumentado de efeitos adversos gastrointestinais com a administração de celecoxib, outros inibidores da COX-2 e AINEs quando estes são administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas). Os inibidores selectivos da COX-2 não são substitutos do ácido acetilsalicílico na profilaxia das doenças cardiovasculares tromboembólicas, uma vez que não actuam sobre a função plaquetária. Devido ao facto do celecoxib não inibir a agregação plaquetária, as terapêuticas anti-agregantes plaquetárias não deverão ser descontinuadas (por exemplo, o ácido acetilsalicílico) e, se indicado, estas terapêuticas deverão ser consideradas nos doentes em risco ou com história de acontecimentos cardiovasculares ou outros acontecimentos trombóticos (história prévia de enfarte do miocárdio, angina, doença isquémica cardíaca, doença aterosclerótica cardíaca, AVC, isquémia cerebral, cirurgia coronária de bypass ou cirurgia vascular periférica) (ver 4.5 e 5.1). Deverão tomar-se as devidas precauções em doentes com história médica de doença isquémica cardíaca, devido ao perfil farmacodinâmico dos inibidores selectivos da COX-2 previamente descrito. Deverão tomar-se as medidas apropriadas e deverá considerar-se a descontinuação da terapêutica com celecoxib se existir evidência clínica de deterioração dos sintomas clínicos específicos nestes doentes. Tal como com outros fármacos que inibem a síntese das prostaglandinas, foram observados retenção de líquidos e edema em alguns doentes a tomar celecoxib. Deste modo, o celecoxib deve ser utilizado com precaução em doentes com história de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em doentes com edema pré-existente por outras etiologias, uma vez que a inibição de prostaglandinas pode resultar na deterioração da função renal e retenção de fluidos. Deve ainda ser dada atenção particular a doentes a tomar diuréticos ou que possam estar em risco de hipovolémia. As insuficiências renal, hepática e especialmente a cardíaca são mais comuns no idoso, sendo aconselhável a utilização da dose terapêutica mais baixa, sob monitorização médica apropriada. Em estudos clínicos com celecoxib foram observados efeitos renais semelhantes aos observados com os AINEs comparadores.
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O celecoxib inibe o CYP2D6. Apesar de não ser um forte inibidor desta enzima, poderá ser necessária uma redução da dose dos fármacos metabolizados pelo CYP2D6 (ver 4.5). Os doentes que apresentam baixo metabolismo via CYP2C9 deverão ser tratados com precaução (ver 5.2). Na experiência de pós-comercialização foram relatadas reacções cutâneas graves, incluindo dermatite exfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, em associação com o uso de AINEs, incluindo o celecoxib (ver 4.8). Foram relatadas reacções de hipersensibilidade (anafilaxia e edema angioneurótico) em doentes sob terapêutica com celecoxib (ver 4.8). Os doentes com antecedentes de alergia às sulfonamidas poderão estar em maior risco de ocorrência de reacções de hipersensibilidade (ver 4.3). A terapêutica com celecoxib deverá ser interrompida ao primeiro sinal de hipersensibilidade. O celecoxib pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação. Ocorreram situações graves de hemorragia em doentes sob terapêutica concomitante com varfarina. A administração concomitante de celecoxib, varfarina e outros anticoagulantes orais deverá ser feita com precaução (ver 4.5). As cápsulas de {Nome do medicamento} 100 mg e 200 mg contêm lactose (149,7 mg e 49,8 mg, respectivamente). Os doentes com intolerância à galactose ligada à hereditariedade, deficiência em Lapp lactose ou má absorção de glucose-galactose não deverão tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções farmacodinâmicas A actividade anticoagulante deverá ser monitorizada, em particular, nos primeiros dias após se iniciar a terapêutica, ou se alterar a dose de celecoxib, em doentes sob terapêutica concomitante com varfarina ou outros anticoagulantes, dado que estes doentes têm um risco aumentado de complicações hemorrágicas. Por conseguinte, os doentes sob terapêutica com anticoagulantes orais deverão ser cuidadosamente monitorizados em relação ao tempo de protrombina INR, em especial nos primeiros dias de tratamento com celecoxib ou quando a dose de celecoxib é alterada (ver 4.4). Foram relatados casos de hemorragias, alguns dos quais fatais, especialmente em doentes idosos e em doentes sob terapêutica concomitante com varfarina. Os AINEs podem reduzir a acção dos fármacos diuréticos e anti-hipertensores. Tal como com outros AINEs, o risco de insuficiência renal aguda pode ser aumentado aquando da administração concomitante de inibidores da ECA e celecoxib. A administração concomitante de ciclosporina ou tacrolimus e AINEs tem sido relacionada com um aumento do efeito nefrotóxico da ciclosporina e do tacrolimus. A função renal deve ser monitorizada sempre que o celecoxib for administrado com um destes fármacos. O celecoxib pode ser utilizado com doses baixas de ácido acetilsalicílico, mas não é um substituto deste último na profilaxia cardiovascular. Nos estudos submetidos, bem como com outros AINEs, observou-se um aumento do risco de ulceração gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais, quando o celecoxib foi administrado concomitantemente com doses baixas de ácido acetilsalicílico, comparativamente à sua administração isolada (ver 5.1). Interacções farmacocinéticas Efeitos do celecoxib sobre outros fármacos O celecoxib é um inibidor do CYP2D6. Durante o tratamento com celecoxib, as concentrações plasmáticas do dextrometorfano, substracto do CYP2D6, aumentaram 136%. As concentrações plasmáticas de fármacos substractos desta enzima podem ser aumentadas com a utilização concomitante do celecoxib. São exemplos de fármacos metabolizados pelo CYP2D6 os
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antidepressivos (tricíclicos e SSRIs), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. A dose individual de substractos do CYP2D6 pode necessitar de ser reduzida quando o tratamento com celecoxib é iniciado, ou aumentada se o tratamento com celecoxib terminar. Estudos in vitro demonstraram que o celecoxib apresenta algum potencial para inibir o metabolismo catalizado pelo CYP2C19. O significado clínico in vitro deste facto é desconhecido. São exemplos de fármacos metabolizados por esta enzima o diazepam, o citalopram e a imipramina. Num ensaio clínico de interacções, o celecoxib não apresentou efeitos clínicos relevantes na farmacocinética de contraceptivos orais (1 mg noretisterona/ 35 µg de etinilestradiol). O celecoxib não afecta a farmacocinética da tolbutamida (substracto do CYP2C9), ou da glibenclamida de forma clinicamente relevante. Em doentes com artrite reumatóide a tomar celecoxib, não foram observados efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética (plasmática ou depuração renal) do metotrexato (em doses terapêuticas reumatológicas). No entanto, recomenda-se uma monitorização cuidada quanto aos riscos de toxicidade relacionada com o metotrexato na administração concomitante destes dois fármacos. Em voluntários saudáveis, a administração concomitante de celecoxib 200 mg duas vezes ao dia e de lítio 450 mg duas vezes ao dia originou um aumento médio de 16% na Cmax e de 18% na AUC de lítio. Desta forma, os doentes a tomar lítio devem ser cuidadosamente monitorizados sempre que iniciem ou terminem o tratamento com celecoxib. Efeitos de outros fármacos sobre o celecoxib Uma vez que o celecoxib é predominantemente metabolizado pelo CYP2C9, deve ser utilizada metade da dose recomendada em doentes que tomem fluconazol. A utilização concomitante de 200 mg em toma única de celecoxib e de 200 mg uma vez ao dia de fluconazol (um potente inibidor do CYP2C9) deu origem a um aumento médio de 60% na Cmax e de 130% na AUC de celecoxib. A utilização concomitante de indutores de CYP2C9 como a rifampicina, carbamazepina e barbitúricos pode reduzir as concentrações plasmáticas de celecoxib. Não se observaram alterações na farmacocinética do celecoxib com a utilização concomitante de cetoconazol ou anti-ácidos. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados clínicos sobre a utilização do celecoxib na gravidez. Estudos em animais (rato e coelho) revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações (ver 4.3 e 5.3). Os riscos potenciais na gravidez são desconhecidos no ser humano, mas não podem ser excluídos. Como com outros fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas, o celecoxib pode causar inércia uterina e encerramento prematuro do canal arterial durante o último trimestre de gravidez. O celecoxib está contra-indicado na gravidez e em mulheres que possam vir a engravidar (ver 4.3 e 4.4). Se ocorrer gravidez, o tratamento com celecoxib deve ser interrompido. Não foram conduzidos estudos no ser humano relativamente à excreção de celecoxib no leite. O celecoxib é excretado no leite do rato fêmea em concentrações semelhantes às plasmáticas. As mulheres que tomem celecoxib não deverão amamentar. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os doentes que refiram tonturas, vertigens ou sonolência aquando da administração de celecoxib devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis
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Cerca de 7400 doentes foram tratados com celecoxib durante os estudos clínicos e destes aproximadamente 2300 fizeram-no durante um ano ou mais. Os seguintes acontecimentos foram reportados em doentes que tomaram celecoxib em 12 estudos clínicos que incluíam grupo de controlo com placebo e/ou comparadores activos. A percentagem de efeitos indesejáveis registada foi igual ou superior à do placebo e a taxa de abandono devido a efeitos indesejáveis foi de 7,1% em doentes que tomaram celecoxib e de 6,1% em doentes que tomaram placebo. Incluem-se notificações adicionais englobando os acontecimentos isolados e muito raros provenientes da experiência pós-comercialização em mais de 5,3 milhões de doentes tratados. [Muito frequentes (>1/10), Frequentes (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes (>1/.1000, <1/100), Raros (>1/10.000, <1/1.000), Muito raros (<1/10.000 incluindo comunicações isoladas)] Infecções e infestações Frequentes: sinusite, infecções do tracto respiratório superior Pouco frequentes: infecções do tracto urinário Doenças e do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: anemia Raros: leucopenia, trombocitopenia Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: hipercaliémia Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: insónia Pouco frequentes: ansiedade, depressão, cansaço Doenças do sistema nervoso Frequentes: tonturas Pouco frequentes: visão turva, hipertonia, parestesia Raros: ataxia, alteração do paladar Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: acufenos Cardiopatias Pouco frequentes: palpitações Vasculopatias Pouco frequentes: hipertensão Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: faringite, rinite Pouco frequentes: tosse, dispneia Doenças gastrointestinais Frequentes: dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência Pouco frequentes: obstipação, eructação, gastrite, estomatite, vómitos Raros: ulceração duodenal, gástrica e esofágica, disfagia, perfuração intestinal, esofagite, melenas Afecções hepatobiliares Pouco frequentes: alteração da função hepática Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: rash
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Pouco frequentes: urticária Raros: alopécia, fotossensibilidade Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: cãibras nas pernas Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: edema periférico/ retenção de líquidos Exames complementares de diagnóstico Frequentes: aumento da SGOT e SGPT, aumento da creatinina, aumento do azoto ureico (BUN) Os relatos da experiência de pós-comercialização incluem cefaleias, náuseas e artralgia, bem como os seguintes relatos muito raros (<1/10.000) incluindo comunicações isoladas: Doenças do sangue e dos sistema linfático: pancitopenia Doenças do sistema imunitário: reacções alérgicas graves, choque anafiláctico Perturbações do foro psiquiátrico: confusão, alucinações Doenças do sistema nervoso: epilepsia agravada Afecções do ouvido e do labirinto: diminuição da audição Cardiopatias: insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio Vasculopatias: vasculite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: broncospasmo Doenças gastrointestinais: hemorragia gastrointestinal, pancreatite aguda Afecções hepatobiliares: hepatite, icterícia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: angioedema, casos isolados de exfoliação da pele incluindo: síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema multiforme Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: miosite Doenças renais e urinárias: insuficiência renal aguda, nefrite intersticial 4.9 Sobredosagem Não há experiência clínica de sobredosagem. Foram administradas a voluntários saudáveis doses únicas até 1200 mg e várias doses duas vezes ao dia até 1200 mg, durante nove dias, sem que se registassem quaisquer efeitos adversos clinicamente significativos. Caso se suspeite de sobredosagem, deverão ser instituídas as medidas de suporte apropriadas, como por exemplo: lavagem gástrica, monitorização clínica e, se necessário, instituição de tratamento sintomático. A diálise não deverá ser um método eficaz para a eliminação do fármaco, devido à sua alta ligação às proteínas plasmáticas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: M01AH01. O celecoxib é um fármaco para administração oral com uma actividade inibidora selectiva da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) no intervalo de doses terapêuticas (200 - 400 mg por dia). Em voluntários saudáveis e neste intervalo de doses, não se observou uma inibição estatisticamente significativa da COX-1 (avaliada pela inibição ex vivo da formação de tromboxano B2 [TxB2]). A ciclo-oxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. Foram identificadas duas isoformas, a COX-1 e a COX-2. A COX-2 é a isoforma da enzima que se demonstrou ser induzida como resposta a estímulos pró-inflamatórios e é tida como primeiramente responsável pela síntese de prostanóides mediadores da dor, inflamação e febre. A COX-2 encontra-se também envolvida na ovulação, na implantação e no encerramento do canal arterial, regulação da função renal e funções do sistema nervoso central (indução da febre, percepção da dor e função cognitiva). Pode também ter um
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papel na cicatrização da úlcera. A COX-2 foi identificada nos tecidos circundantes das úlceras gástricas no homem, mas a sua importância na cicatrização da úlcera não está ainda estabelecida. A diferença na actividade antiagregante plaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores selectivos da COX-2 poderá ter relevância clínica em doentes com risco de reacções tromboembólicas. Os inibidores da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistémica (e possivelmente, da endotelial) sem afectar o tromboxano das plaquetas. Ainda não foi estabelecida a relevância clínica destas observações. O celecoxib é um pirazol diaril-substituído, quimicamente idêntico a outras sulfonamidas não-arilaminas (por exemplo: tiazidas, furosemida) mas apresenta diferenças relativamente às sulfonamidas arilaminas (por exemplo: sulfametoxazol e outras sulfonamidas antibióticas). Após a administração de doses elevadas de celecoxib, observou-se um efeito dose-dependente na formação do TxB2. Contudo, em ensaios clínicos de doses múltiplas de pequenas dimensões, com indivíduos saudáveis, o celecoxib 600 mg administrada duas vezes por dia (dose três vezes superior à dose máxima recomendada) não teve efeito na agregação plaquetária nem no tempo de hemorragia, comparativamente ao placebo. Foram realizados vários estudos clínicos que confirmam a eficácia e segurança na osteoartrose e artrite reumatóide. O celecoxib foi avaliado no tratamento da inflamação e dor na OA do joelho e da anca em cerca de 4200 doentes em estudos clínicos controlados com placebo e comparadores activos com duração até 12 semanas. Foi igualmente estudado no tratamento da inflamação e dor na AR em cerca de 2100 doentes em estudos controlados com placebo e comparadores activos com duração até 24 semanas. O celecoxib, administrado em doses diárias de 200 mg - 400 mg foi eficaz no alívio da dor nas 24 horas após a administração. Realizaram-se cinco estudos controlados em dupla ocultação e de escolha aleatória que incluíram endoscopia gastrointestinal alta em cerca de 4500 doentes sem ulceração inicial (doses de celecoxib de 50 mg a 400 mg administradas duas vezes por dia). Em ensaios clínicos com endoscopia e uma duração de doze semanas, o celecoxib (100-800 mg por dia) esteve associado a um risco significativamente menor de úlceras gastroduodenais comparativamente ao naproxeno (1000 mg por dia) e ao ibuprofeno (2400 mg por dia). Os dados foram inconsistentes comparativamente ao diclofenac (150 mg por dia). Em dois dos estudos de 12 semanas, a percentagem de doentes com ulceração gastroduodenal endoscópica não foi significativamente diferente entre o placebo e o celecoxib 200 mg e 400 mg, duas vezes por dia. Num estudo prospectivo de longo termo para avaliar a segurança (6 a 15 meses de duração, estudo CLASS), 5.800 doentes com OA e 2.200 doentes com AR foram tratados com celecoxib 400 mg duas vezes por dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para a OA e AR, respectivamente), ibuprofeno 800 mg três vezes por dia ou diclofenac 75 mg duas vezes por dia (ambos em doses terapêuticas). Vinte e dois por cento dos doentes envolvidos tomavam concomitantemente ácido acetilsalicílico em doses baixas (≤325 mg/dia), principalmente para profilaxia cardiovascular. O celecoxib não apresentou diferença estatisticamente significativa relativamente ao ibuprofeno ou ao diclofenac, individualmente, para o parâmetro de avaliação primário, úlceras complicadas (definidas como hemorragia gastrointestinal, perfuração e estenose). Para o grupo de AINEs combinados também não houve diferenças estatisticamente significativas relativamente ao número de úlceras complicadas (risco relativo 0,77; IC 95% [0,41-1,46]; com base na duração total do ensaio). Para o parâmetro de avaliação combinado, úlceras complicadas e sintomáticas, a incidência foi significativamente inferior no grupo do celecoxib comparativamente ao grupo AINEs (risco relativo 0,66; IC 95% [0,45-0,97]), mas não entre o celecoxib e o diclofenac. Os doentes que estavam a tomar celecoxib com doses baixas de ácido acetilsalicílico tiveram taxas de úlceras complicadas 4 vezes superiores comparativamente aos doentes a tomar apenas celecoxib. A incidência da redução clinicamente significativa de hemoglobina (>2 g/dl), confirmada por testes repetidos, foi significativamente inferior em doentes a tomar celecoxib comparativamente ao grupo dos AINEs (risco relativo 0,29; IC 95% [0,17-0,48]). A incidência significativamente inferior desta ocorrência em doentes a tomar celecoxib manteve-se com ou sem a administração concomitante de ácido acetilsalicílico.
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5.2 Propriedades farmacocinéticas O celecoxib é bem absorvido, atingindo as concentrações plasmáticas máximas após cerca de 2-3 horas. A administração com alimentos (refeição de elevado teor lipídico) atrasa a absorção em cerca de uma hora. A eliminação do celecoxib é feita maioritariamente através de metabolismo. Menos de 1% da dose é excretada inalterada na urina. A variação inter-individual na exposição ao celecoxib é de cerca de 10 vezes. O celecoxib, no intervalo de doses terapêuticas, apresenta uma farmacocinética independente da dose e do tempo. Em concentrações plasmáticas terapêuticas, a ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 97%, e o fármaco não se encontra ligado preferencialmente aos eritrócitos. O tempo de semi-vida de eliminação é de cerca de 8-12 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas após 5 dias de tratamento. A actividade farmacológica reside no próprio fármaco, já que os principais metabolitos encontrados na circulação não apresentam qualquer actividade inibitória da COX-1 ou da COX-2. O celecoxib é metabolizado no fígado por hidroxilação, oxidação e alguma glucuronoconjugação; o metabolismo de fase I é catalizado principalmente pelo citocromo CYP2C9. Existe um polimorfismo genético desta enzima. Menos de 1% da população são metabolizadores fracos, apresentando uma enzima com actividade diminuída. As concentrações plasmáticas do celecoxib estarão provavelmente muito aumentadas nesses doentes. Os doentes que apresentam um baixo metabolismo da via do CYP2C9 devem ser tratados com precaução. Não se detectaram diferenças clínicamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos do celecoxib entre idosos Afro-Americanos e Caucasianos. Na mulher idosa (> 65 anos) as concentrações plasmáticas do celecoxib encontram-se aumentadas em cerca de 100%. Comparativamente a doentes com função hepática normal, os doentes com insuficiência hepática ligeira apresentaram um aumento médio de 53% na Cmax e de 26% na AUC de celecoxib. Os valores correspondentes em doentes com insuficiência hepática moderada foram de 41% e 146%, respectivamente. A capacidade metabólica em doentes com insuficiência ligeira a moderada encontra-se melhor correlacionada com os seus valores da albumina. O tratamento deve ser iniciado com metade da dose recomendada em doentes com insuficiência hepática moderada (albumina sérica 25-35 g/l). Não foram realizados estudos em doentes com insuficiência hepática grave (albumina sérica <25 g/l), estando o celecoxib contra-indicado neste grupo de doentes. Existe pouca experiência de utilização do celecoxib na insuficiência renal. A farmacocinética do celecoxib não foi estudada nesta situação, mas não é provável que se registem alterações nestes doentes. No entanto, recomenda-se cuidado no tratamento de doentes com insuficiência renal. O celecoxib está contra-indicado na insuficiência renal grave. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Em estudos convencionais de toxicidade embriofetal observou-se ocorrência, dependente da dose, de hérnia do diafragma em fetos de rato e anomalias cardiovasculares em fetos de coelho com exposições sistémicas cerca de cinco vezes superiores (rato) e três vezes superiores (coelho), às conseguidas com a dose máxima recomendada (400 mg/dia) no Homem. Foi igualmente observada hérnia do diafragma num estudo de toxicidade peri-pós natal no rato, que incluiu exposição durante o período organogénico. Neste estudo, com a exposição sistémica mais baixa em que ocorreu esta anomalia, num único animal, a margem calculada foi três vezes superior relativamente à dose máxima recomendada. No animal, a exposição ao celecoxib durante o período de desenvolvimento embrionário inicial resultou em perdas pré e pós-implantação. Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese das prostaglandinas.
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O celecoxib é excretado no leite do rato. Num estudo peri-pós natal no rato, observou-se toxicidade nas crias. Com base em estudos convencionais de toxicidade, estudos de genotoxicidade ou de carcinogenicidade, não foram observados riscos especiais para o ser humano, para além dos referidos noutros parágrafos deste Resumo das Características do Medicamento. Num estudo toxicológico realizado em ratos macho, com duração de dois anos, observou-se um aumento de trombose não supra-renal com a utilização de doses elevadas. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes As cápsulas de 100 mg contêm lactose mono-hidratada, laurilsulfato de sódio, povidona K30, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio. A cápsula é constituída por gelatina, dióxido de titânio E171; a tinta de impressão contêm óxido de ferro E172. As cápsulas de 200 mg contêm lactose monohidratada, laurilsulfato de sódio, povidona K30, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio. A cápsula é constituída por gelatina, dióxido de titânio E171; a tinta de impressão contêm óxido de ferro E172. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blisters opacos ou transparentes de PVC/Aclar ou blisters de alumínio moldados a frio. Embalagens de 2, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 10x10, 10x30, 10x50 cápsulas, 1x50 (dose unitária), 1x100 (dose unitária). 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Informações nacionais. 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Informações nacionais. 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DA AIM
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10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO
