343o.ppt [Modo de Compatibilidade])

Módulo de Biofarmácia - Curso de

Especialização em Farmacologia

Clínica - FF/UFJF

Helvécio Rocha, 2014 1

BIOFARMACOTÉCNICABIOFARMACOTÉCNICABIOFARMACOTÉCNICABIOFARMACOTÉCNICA

HELVÉCIO V. A. ROCHA, HELVÉCIO V. A. ROCHA, HELVÉCIO V. A. ROCHA, HELVÉCIO V. A. ROCHA, [email protected]@[email protected]@far.fiocruz.br

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃO



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�Segurança.Segurança.Segurança.Segurança.

�Qualidade / reprodutibilidade.Qualidade / reprodutibilidade.Qualidade / reprodutibilidade.Qualidade / reprodutibilidade.

�Eficácia.Eficácia.Eficácia.Eficácia.

ATRIBUTOS DOS PRODUTOSATRIBUTOS DOS PRODUTOSATRIBUTOS DOS PRODUTOSATRIBUTOS DOS PRODUTOS

�Processabilidade.Processabilidade.Processabilidade.Processabilidade.

�Estabilidade.Estabilidade.Estabilidade.Estabilidade.

�Biodisponibilidade.Biodisponibilidade.Biodisponibilidade.Biodisponibilidade.

TRINÔMIO GERALTRINÔMIO GERALTRINÔMIO GERALTRINÔMIO GERAL



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�NovosNovosNovosNovos

�GenéricosGenéricosGenéricosGenéricos

�SimilaresSimilaresSimilaresSimilares

TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO ABORDADOS NO CURSOABORDADOS NO CURSOABORDADOS NO CURSOABORDADOS NO CURSO

FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS MEMEMEME----TOOTOOTOOTOO

� França (1975-1984): dos 508 novos produtos farmacêuticos lançados nesse período, 70% não ofereciam vantagens terapêuticas.

� EUA (1981-1988): dos 348 novos medicamentos, só 3% representaram contribuição importante em relação aos tratamentos já existentes.

� Canadá (1990-2003): dos 1 .147 patenteados, apenas 5,9% foram considerados realmente inovadores.



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FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS MEMEMEME----TOOTOOTOOTOO

2003 – US$ 2 bilhões2013 – US$ 4,37 bilhões

Sildenafil Vardenafil



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Registro de medicamentos

• Etapa 1 – Atividades prévias ao registro• Notificação de lote piloto

• Etapa 2 – Submissão• Relatório de Produção: fórmula, cópia dos

dossiês de fabricação dos 3 lotes

• Relatório de Controle de Qualidade: especificações e metodologia analítica

• Estabilidade

• Relatório de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência / biodisponibilidade relativa

• Etapa 3 - Pós–registro• Atualização: apresentação do relatório de estabilidade de longa

duração dos 3 lotes de registro

• Alteração

CONSIDERAÇÕES CONSIDERAÇÕES CONSIDERAÇÕES CONSIDERAÇÕES BIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICAS

• Farmacocinética: “área de estudo que elucida o decurso da concentração do fármaco no sangue e nos tecidos” [Ansel et al., 2000].

• Biofarmácia: “estudo do modo como as propriedades físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração afetam a velocidade e o grau de absorção dos fármacos” [Ashford, 2001].

• Biofarmacotécnica: “área de estudos que abrange a relação entre as ciências física, química e biológica segundo sua aplicação aos fármacos, à sua ação e às formas farmacêuticas” [Ansel et al., 2000].

BIODISPONIBILIDADETERAPÊUTICA ADEQUADA



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PRINCÍPIOSPRINCÍPIOSPRINCÍPIOSPRINCÍPIOS

BÁSICOS DE BÁSICOS DE BÁSICOS DE BÁSICOS DE BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE

DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADECIENTÍFICACIENTÍFICACIENTÍFICACIENTÍFICA

�Marianne Marianne Marianne Marianne AshfordAshfordAshfordAshford, 2001, 2001, 2001, 2001� ““““ ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco

em particular que atinge a circulação sistêmica de forma em particular que atinge a circulação sistêmica de forma em particular que atinge a circulação sistêmica de forma em particular que atinge a circulação sistêmica de forma

intacta, e a velocidade com que isso aconteceintacta, e a velocidade com que isso aconteceintacta, e a velocidade com que isso aconteceintacta, e a velocidade com que isso acontece””””



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DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEREGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA ---- INTERNACIONALINTERNACIONALINTERNACIONALINTERNACIONAL

� FDA, 2003FDA, 2003FDA, 2003FDA, 2003� ““““A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma

entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento

e está disponível no sítio de açãoe está disponível no sítio de açãoe está disponível no sítio de açãoe está disponível no sítio de ação””””

� EMA, 2001EMA, 2001EMA, 2001EMA, 2001� ““““A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma

entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e

atinge a circulação sistêmicaatinge a circulação sistêmicaatinge a circulação sistêmicaatinge a circulação sistêmica””””

� “Medida da quantidade de medicamento, contida em uma fórmula farmacêutica, que chega à circulação sistêmica e da velocidade na qual ocorre esse processo. A biodisponibilidade expressa-se em relação à administração intravenosa do princípio ativo (biodisponibilidade absoluta) ou a administração, por via oral, de um produto de referência (biodisponibilidade relativa ou comparativa).A biodisponibilidade de um medicamento não deve ser confundida com a fração biodisponível, a menos que se refira à biodisponibilidade absoluta.” (Portaria nº 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998)

� “Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.” (Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 ; Decreto nº 3.961, de 10 de outubro de 2001; Resolução - RDC nº 84, de 19 de março de 2002; Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003)

DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEREGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA –––– ANVISAANVISAANVISAANVISA



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� AfinalAfinalAfinalAfinal , a , a , a , a definiçãodefiniçãodefiniçãodefinição de de de de biodisponibilidadebiodisponibilidadebiodisponibilidadebiodisponibilidade envolveenvolveenvolveenvolve ouououou nãonãonãonão a a a a avaliaçãoavaliaçãoavaliaçãoavaliação no local de no local de no local de no local de açãoaçãoaçãoação????

� Se Se Se Se simsimsimsim, , , , emememem quequequeque nívelnívelnívelnível estaestaestaesta questãoquestãoquestãoquestão devedevedevedeve serserserser contempladacontempladacontempladacontemplada? No ? No ? No ? No órgãoórgãoórgãoórgão? No ? No ? No ? No tecidotecidotecidotecido? Na ? Na ? Na ? Na célulacélulacélulacélula? Na ? Na ? Na ? Na organelaorganelaorganelaorganela????

� OsOsOsOs aspectosaspectosaspectosaspectos éticoséticoséticoséticos permitiriampermitiriampermitiriampermitiriam avaliaçõesavaliaçõesavaliaçõesavaliações maismaismaismais ““““ invasivasinvasivasinvasivasinvasivas”?”?”?”?

DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE

Logo, Logo, Logo, Logo, usausausausa----se se se se comocomocomocomo padrãopadrãopadrãopadrão a a a a avaliaçãoavaliaçãoavaliaçãoavaliação emememem níveisníveisníveisníveisde de de de concentraçãoconcentraçãoconcentraçãoconcentração plasmáticaplasmáticaplasmáticaplasmática

CURVACURVACURVACURVA TÍPICATÍPICATÍPICATÍPICA DE UM DE UM DE UM DE UM PERFILPERFILPERFILPERFIL DE DE DE DE BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE ((((COMPRIMIDOCOMPRIMIDOCOMPRIMIDOCOMPRIMIDO VIA ORAL)VIA ORAL)VIA ORAL)VIA ORAL)

Ashford, M. Assessment ofbiopharmaceutical properties. InPharmaceutics – The Science ofDosage Form Design (M.E. Aulton). 2005

CCCCmaxmaxmaxmax

TTTTmaxmaxmaxmax

ASCASCASCASC



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CURVACURVACURVACURVA CONC. CONC. CONC. CONC. PLASMPLASMPLASMPLASM. . . . VSVSVSVS RESPOSTARESPOSTARESPOSTARESPOSTA TERAPÊUTICATERAPÊUTICATERAPÊUTICATERAPÊUTICA

Ashford, M. Assessment of biopharmaceutical properties. InPharmaceutics – The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005

Ashford, M. Assessment of biopharmaceuticalproperties. In Pharmaceutics – The Science ofDosage Form Design (M.E. Aulton). 2005

QUALQUALQUALQUAL FORMULAÇÃOFORMULAÇÃOFORMULAÇÃOFORMULAÇÃO É É É É MAISMAISMAISMAISADEQUADAADEQUADAADEQUADAADEQUADA????



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AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DE DE DE FREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIA DE DE DE DE ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO

Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005


AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DE DE DE FREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIA DE DE DE DE ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO

ESTADO ESTACIONÁRIOESTADO ESTACIONÁRIOESTADO ESTACIONÁRIOESTADO ESTACIONÁRIO



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ESTADO ESTADO ESTADO ESTADO ESTACIONÁRIOESTACIONÁRIOESTACIONÁRIOESTACIONÁRIO

AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DOSEDE DOSEDE DOSEDE DOSE


250 mg250 mg250 mg250 mg

40 mg40 mg40 mg40 mg

100 mg100 mg100 mg100 mg



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AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DE DE DE INTERVALOINTERVALOINTERVALOINTERVALO DE DOSEDE DOSEDE DOSEDE DOSE


3 3 3 3 horashorashorashoras



tttt½½½½ = 6 = 6 = 6 = 6 horashorashorashoras

ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO FORAFORAFORAFORA DO DO DO DO INTERVALOINTERVALOINTERVALOINTERVALOREGULAR DE DOSESREGULAR DE DOSESREGULAR DE DOSESREGULAR DE DOSES


Dose = 40 mgDose = 40 mgDose = 40 mgDose = 40 mgMeiaMeiaMeiaMeia----vidavidavidavida = 4 = 4 = 4 = 4 horashorashorashoras

Se o Se o Se o Se o pacientepacientepacientepaciente nãonãonãonão esqueceresqueceresqueceresquecer a dose a dose a dose a dose matinalmatinalmatinalmatinal!!!!



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DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE ATAQUEATAQUEATAQUEATAQUE VSVSVSVS

DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE MANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃO

tttt½½½½ = 24 = 24 = 24 = 24 horashorashorashoras

500 mg500 mg500 mg500 mg250 mg250 mg250 mg250 mg


LIBERAÇÃO PROLONGADALIBERAÇÃO PROLONGADALIBERAÇÃO PROLONGADALIBERAÇÃO PROLONGADA



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BOMBASBOMBASBOMBASBOMBAS OSMÓTICASOSMÓTICASOSMÓTICASOSMÓTICAS

ShamblinShamblinShamblinShamblin , 2010, 2010, 2010, 2010



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BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA PUSHPUSHPUSHPUSH----PULLPULLPULLPULL

PUSHPUSHPUSHPUSH----PULLPULLPULLPULL OSMOTICOSMOTICOSMOTICOSMOTIC PUMPPUMPPUMPPUMP (PPOP)(PPOP)(PPOP)(PPOP)

Malaterre et al., 2009

BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA PUSHPUSHPUSHPUSH ---- STICKSTICKSTICKSTICK

PUSHPUSHPUSHPUSH ---- STICKSTICKSTICKSTICK OSMOTICOSMOTICOSMOTICOSMOTIC PUMPPUMPPUMPPUMP (PSOP)(PSOP)(PSOP)(PSOP)

DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE ATAQUEATAQUEATAQUEATAQUE VSVSVSVS DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE MANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃO PULSÁTILPULSÁTILPULSÁTILPULSÁTIL



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Forma farmacêutica

Dose usual recomendada

(mg)

Início da ação (min)

Ação máxima (min)

Duração

Sublingual 0,3 – 0,8 2 – 5 4 – 8 10 – 30 min

Bucal 1 – 3 2 – 5 4 – 10 30 – 300 min

Oral 6,5 – 19,5 20 – 45 45 – 120 2 – 6 h

Pomada (2%) 0,5 – 2 15 – 60 30 – 120 3 – 8 h

Transdérmico 5 – 10 30 – 60 60 – 180 Até 24 h

Abrams – The American Journal of Medicine jun (1983) 88

DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE ATAQUEATAQUEATAQUEATAQUE VSVSVSVS DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE MANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOALTERAÇÃOALTERAÇÃOALTERAÇÃOALTERAÇÃO DE DE DE DE FORMASFORMASFORMASFORMAS FARMACÊUTICASFARMACÊUTICASFARMACÊUTICASFARMACÊUTICAS OU VIAS DE OU VIAS DE OU VIAS DE OU VIAS DE

ADMINISTRAÇÃO ADMINISTRAÇÃO ADMINISTRAÇÃO ADMINISTRAÇÃO –––– NITROGLICERINANITROGLICERINANITROGLICERINANITROGLICERINA

LIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃO COM COM COM COM PERFISPERFISPERFISPERFIS VARIADOSVARIADOSVARIADOSVARIADOS



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PEGPEGPEGPEGLAÇÃOLAÇÃOLAÇÃOLAÇÃO

� Aumenta a solubilidade.

�Diminui a quantidade de proteína para manter aeficácia terapêutica.

�Diminui a frequência de doses pela menoreliminação.

PROLONGAMENTO DE MEIAPROLONGAMENTO DE MEIAPROLONGAMENTO DE MEIAPROLONGAMENTO DE MEIA----VIDAVIDAVIDAVIDA



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ONCASPARONCASPARONCASPARONCASPAR®®®®

PEGPEGPEGPEG----ASPARAGINASEASPARAGINASEASPARAGINASEASPARAGINASE

ESTRUTURA MOLECULAR DO ESTRUTURA MOLECULAR DO ESTRUTURA MOLECULAR DO ESTRUTURA MOLECULAR DO PEGINTRONPEGINTRONPEGINTRONPEGINTRON®®®®



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CLEARANCECLEARANCECLEARANCECLEARANCE RENAL DE PEGRENAL DE PEGRENAL DE PEGRENAL DE PEG

PROTEÍNAS PROTEÍNAS PROTEÍNAS PROTEÍNAS PEGLADASPEGLADASPEGLADASPEGLADAS NO NO NO NO MERCADOMERCADOMERCADOMERCADO



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LIPOSSOMASLIPOSSOMASLIPOSSOMASLIPOSSOMAS

REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E AUTOAUTOAUTOAUTO----ORGANIZAÇÃOORGANIZAÇÃOORGANIZAÇÃOORGANIZAÇÃO



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Jin, 2008

DOXILDOXILDOXILDOXIL� Principal objetivo: vetorização (tumores e inflamações).

� DOXIL: vetorização passiva.� Lançado em 1995.� U$ 100 milhões/ano, nos EUA.



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ADMEADMEADMEADME

�A = absorção

�D = distribuição

�M = metabolização

�E = excreção



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Waterbeemd & Testa. The why and how of drug bioavailability research. In Drug bioavailability – Estimation of solubility, permeability, absorption and bioavailability (Han van de Waterbeemd e Bernard Testa. Second edition. 2009.

FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE

Características físico-químicas do fármacoSolubilidade Coeficiente de partição, pKa Taxa de dissolução

Formação de sal Pró-fármacos Tamanho de partícula

Cristalinidade, polimorfismo Fatores estereoquímicos Área e formato superficiais

Fatores farmacêuticosExcipientes Forma farmacêutica Processo de fabricação

Estabilidade do fármacoEstabilidade do produto

acabadoTaxa de dissolução

Fatores fisiológicos

PermeabilidadeTrânsito/motilidade

gastrointestinalAbsorção sítio-específica

Metabolismo pré-absortivo Metabolismo hepático Excreção biliar

Excreção renal Ligação a proteínas e tecidos Conteúdo gástrico

Anormalidade ou patologia pH gastrintestinal



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ÁREA SUPERFICIAL PARA ÁREA SUPERFICIAL PARA ÁREA SUPERFICIAL PARA ÁREA SUPERFICIAL PARA ABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃO

� Oral (TGI): 301 m2

� Pulmonar: 100 m2

� Transdérmica: 1 a 2 m2

� Retal: 0,04 m2

� Nasal: 0,015 m2

� Bucal: 0,01 m2

PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE MEMBRANAS CELULARESMEMBRANAS CELULARESMEMBRANAS CELULARESMEMBRANAS CELULARES

� Difusão passiva.

� Transporte mediado por carreador.�Transporte ativo.

�Difusão facilitada.

�Transporte intestinal mediado por carreador.

� Transporte vesicular.

� Transporte convectivo (poroso).

� Formação do par iônico.



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� Equação de Henderson-Hasselbalch.

� Um ácido fraco é rapidamente absorvido no estômago, sendo o contrário com uma base fraca.

� pKa

� Lipofilicidade

� Fármacos ionizados:�Menor lipossolubilidade.

�Maior hidratação.

�Natureza carregada das membranas.

DIFUSÃO PASSIVADIFUSÃO PASSIVADIFUSÃO PASSIVADIFUSÃO PASSIVA

Produto+ n-octanol

água

RESUMO DOS TIPOS DE RESUMO DOS TIPOS DE RESUMO DOS TIPOS DE RESUMO DOS TIPOS DE TRANSPORTETRANSPORTETRANSPORTETRANSPORTE



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Metabolização (biotransformação)

Fármaco

Mais hidrossolúveis

Mais ionizados

Menor capacidade de

ligação às proteínas

plasmáticas

Menor capacidade de

armazenamento em tecido adiposo

Menor capacidade de penetração na

membrana celular

Menor atividade farmacológica

Biotransformação

Menor toxicidade

Mais prontamente

excretado

DesintoxicaçãoInativação

Pró-fármacoAtivação

METABOLIZAÇÃO METABOLIZAÇÃO METABOLIZAÇÃO METABOLIZAÇÃO (BIOTRANSFORMAÇÃO)

Inativação

Ativação



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CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS FÍSICOFÍSICOFÍSICOFÍSICO----QUÍMICAS QUÍMICAS QUÍMICAS QUÍMICAS VSVSVSVSBIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE

�Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!

• Medicamento = Ativo + Inativos??????



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Chambin et al., 2004

CASO TALIDOMIDACASO TALIDOMIDACASO TALIDOMIDACASO TALIDOMIDA



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� 1990 Nigeria1990 Nigeria1990 Nigeria1990 Nigeria� Xarope contaminado com solventes (47 mortes47 mortes47 mortes47 mortes)

� 1990 1990 1990 1990 –––– 1992 India and Bangladesh1992 India and Bangladesh1992 India and Bangladesh1992 India and Bangladesh� Xarope de Paracetamol contaminado com dietilenoglicol de origem no propilenoglicol (236 236 236 236 mortesmortesmortesmortes)

� 1996 Haiti1996 Haiti1996 Haiti1996 Haiti� Glicerina contaminada com dietilenoglicol (88 mortes88 mortes88 mortes88 mortes)

� PreocupaçõesPreocupaçõesPreocupaçõesPreocupações quantoquantoquantoquanto a BSEa BSEa BSEa BSE

EXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSEXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSEXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSEXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSFATOS RECENTESFATOS RECENTESFATOS RECENTESFATOS RECENTES

ESTRUTURA CRISTALINAESTRUTURA CRISTALINAESTRUTURA CRISTALINAESTRUTURA CRISTALINA

• Os materiais sólidos podem ser classificados em cristalinos ou não-cristalinos

(amorfos) de acordo com a regularidade na qual os átomos ou moléculas se

dispõem em relação à seus vizinhos.

Representação esquemática do retículo cristalino. Representação esquemática de um sólido amorfo.



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PolimorfosSolvato Sal

Cocristal

CRISTALINAS AMORFAS

Molécula neutra

Íon reagente

Fármaco carregado

Molécula de solvente

FármacoMULTICOMPONENTES



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O CASO O CASO O CASO O CASO NORVIRNORVIRNORVIRNORVIR®®®®

1992 – D E S C OB E R TA D A AB T-5 3 8

1996 – LAN Ç AM E N TO D AS C ÁP S U L A S M OLE S C OM P OLIM OR FO I

1998 – APAR E C IM E N TO D O P OLIM OR F O I I , < 50% S OLU B IL ID A D E

R E TIR AD A M U N D IAL D O P R OD U TO D O M E R C AD O

1998-99 – E S FOR Ç O PAR A R E FOR M U L A Ç Ã O D O P R OD U TO

1999 – R E LAN Ç A M E N TO D O P R OD U TO

Forma I

Forma II

↑ ligações H na superfície do cristal

↑ dissolução em solventes com ligações H



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O CASO O CASO O CASO O CASO NORVIRNORVIRNORVIRNORVIR®®®®

MEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOL

� AntiAntiAntiAnti ----helmíntico de amplo espectro.helmíntico de amplo espectro.helmíntico de amplo espectro.helmíntico de amplo espectro.

� Três polimor fos: A , B e C.Três polimor fos: A , B e C.Três polimor fos: A , B e C.Três polimor fos: A , B e C.

� Solubilidade: C > B > ASolubilidade: C > B > ASolubilidade: C > B > ASolubilidade: C > B > A

� Forma B: possível toxicidadeForma B: possível toxicidadeForma B: possível toxicidadeForma B: possível toxicidade

� Forma A: inativaForma A: inativaForma A: inativaForma A: inativa



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USP 30 EPNão indica presença de polimorfismo

Indica presença de polimorfismo

Padrão: forma B Padrão: forma C

Teste de dissolução não diferencia as formas

DISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃODISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃODISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃODISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃO



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MEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOL EMEMEMEM COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS DISPONÍVEISDISPONÍVEISDISPONÍVEISDISPONÍVEISNO NO NO NO MERCADOMERCADOMERCADOMERCADO NO NO NO NO BRASILBRASILBRASILBRASIL

Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A

(vermelho) e C (preto).(vermelho) e C (preto).(vermelho) e C (preto).(vermelho) e C (preto).

Prado, 2012



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� RanitidinaRanitidinaRanitidinaRanitidina

� TerazosinaTerazosinaTerazosinaTerazosina

�Warfarina sódicaWarfarina sódicaWarfarina sódicaWarfarina sódica

� EnalaprilEnalaprilEnalaprilEnalapril

� AmpicilinaAmpicilinaAmpicilinaAmpicilina

� CefadroxilCefadroxilCefadroxilCefadroxil

� FamotidinaFamotidinaFamotidinaFamotidina

CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE POLIMORFOS DIFERENTESPOLIMORFOS DIFERENTESPOLIMORFOS DIFERENTESPOLIMORFOS DIFERENTES

MORFOLOGIAMORFOLOGIAMORFOLOGIAMORFOLOGIA



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TAMANHO DE PARTÍCULATAMANHO DE PARTÍCULATAMANHO DE PARTÍCULATAMANHO DE PARTÍCULA

Kwade & Schwedes, 2007

Lantz & Schwartz, 1981

EQUAÇÃO DE EQUAÇÃO DE EQUAÇÃO DE EQUAÇÃO DE NOYESNOYESNOYESNOYES----WHITNEYWHITNEYWHITNEYWHITNEY

TAMANHO DE PARTÍCULA TAMANHO DE PARTÍCULA TAMANHO DE PARTÍCULA TAMANHO DE PARTÍCULA VSVSVSVSDISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO



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ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS LIGADOS À VIA DE LIGADOS À VIA DE LIGADOS À VIA DE LIGADOS À VIA DE ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO

Via Biodisponibilidade Vantagens Desvantagens

Bolo intravenosoCompleta absorção do fármacoBiodisponibilidade instantânea

Efeito imediatoMaior chance de reações adversas

Infusão intravenosa

Completa absorção do fármacoTaxa de absorção controlada pela bomba de infusão

Níveis plasmáticos mais precisamente controladosPossibilidade de injeção de grandes volumes de fluidoPossibilidade de uso de fármacos com solubilidade lipídica e/ou fármacos irritantes

Cuidado na inserção do conjunto de infusãoDano tecidual no sítio de injeção (infiltração, necrose ou abcesso estéril)

Injeção intramuscular

Rápida a partir de solução aquosaLenta quando de solução oleosa

Mais fácil de injetar que a intravenosaGrandes volumes podem ser usados quando comparado com as soluções subcutâneas

Fármacos irritantes podem causar muita dorDiferentes taxas de absorção dependendo do grupamento muscular injetado e do fluxo sanguíneo

Injeção subcutânea

Rápida de soluções aquosasLenta de formulações repositórias

Geralmente, usada na injeção de insulina

Taxa de absorção depende do fluxo sanguíneo e do volume de injeção

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAIS

Shargel e Yu, 1999



Clínica - FF/UFJF



Bucal ou sublingual

Rápida absorção de fármacos lipossolúveis

Sem efeitos de primeira passagem

Alguns fármacos podem ser deglutidos

Não indicada para a maioria dos fármacos ou fármacos de alta dosagem

Oral

Absorção pode variar

Geralmente, taxas de absorção mais lentas que as intravenosa ou intramuscular

Via mais segura e mais rápida de administração

Pode fazer uso de produtos de liberação imediata ou controlada

Alguns fármacos podem ter absorção errática, ser instáveis no TGI ou ser metabolizados pelo fígado antes da absorção sistêmica

Retal

Absorção pode variar

Absorção mais confiável a partir de enemas (soluções)

Útil quando o paciente não pode deglutir a medicação

Usada para efeitos locais e sistêmicos

Absorção pode ser errática

O supositório pode migrar para diferentes posições

Alguns pacientes sentem desconforto

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAIS

Shargel e Yu, 1999


Transdérmica

Absorção lenta

Taxa pode variar

Absorção aumentada com revestimento oclusivo

Liberação transdérmica sistêmica (patch) é fácil de ser usada

Usada para fármacos lipossolúveis com baixa dose e baixa massa molar

Pode haver irritação por fármaco ou pelo patch

Permeabilidade da pele variável com a condição, o sítio anatômico, a idade e o sexo

Tipo de base (creme ou pomada) afeta a liberação e a absorção

Inalação

Rápida absorção

Dose total absorvida é variável

Pode ser usada para efeitos locais ou sistêmicos

Tamanho de partícula do fármaco determina localização anatômica no trato respiratório

Pode simular reflexo de tosse

Alguns fármacos podem ser deglutidos

OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃOOUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃOOUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃOOUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

Shargel e Yu, 1999



Clínica - FF/UFJF


ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS LIGADOS À FORMA LIGADOS À FORMA LIGADOS À FORMA LIGADOS À FORMA FARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA

FORMATO DE FORMATO DE FORMATO DE FORMATO DE COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS

Stracey & Tracy, 2003



Clínica - FF/UFJF


GRAVAÇÃO OU IMPRESSÃOGRAVAÇÃO OU IMPRESSÃOGRAVAÇÃO OU IMPRESSÃOGRAVAÇÃO OU IMPRESSÃO

FORMATOSFORMATOSFORMATOSFORMATOS DIFERENCIADOSDIFERENCIADOSDIFERENCIADOSDIFERENCIADOS



Clínica - FF/UFJF


CÁPSULASCÁPSULASCÁPSULASCÁPSULAS

FORMASFORMASFORMASFORMAS DIFERENCIADASDIFERENCIADASDIFERENCIADASDIFERENCIADAS



Clínica - FF/UFJF


FORMA FORMA FORMA FORMA FARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA VSVSVSVS

BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE

ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS BIOFARMACÊUTICOS BIOFARMACÊUTICOS BIOFARMACÊUTICOS BIOFARMACÊUTICOS DA VIA ORALDA VIA ORALDA VIA ORALDA VIA ORAL



Clínica - FF/UFJF


(A)(A)(A)(A)DIVERSIDADEDIVERSIDADEDIVERSIDADEDIVERSIDADE DE DE DE DE CONDIÇÕESCONDIÇÕESCONDIÇÕESCONDIÇÕES

TRÂNSITO ESOFÁGICOTRÂNSITO ESOFÁGICOTRÂNSITO ESOFÁGICOTRÂNSITO ESOFÁGICO



Clínica - FF/UFJF


TEMPOS DE TRÂNSITO TÍP

ICOS PARA VÁRIA

S


ICOS PARA VÁRIA

S


ICOS PARA VÁRIA

S


ICOS PARA VÁRIA

S

FORMAS FARMACÊUTICAS



FORMAS FARMACÊUTICAS [WASHIN

GTON

[WASHIN

GTON

[WASHIN

GTON

[WASHIN

GTON E

T A

L.,

ET A

L.,

ET A

L.,

ET A

L., 2002]

2002]

2002]

2002]

Formulação Massa e dimensões Tempo de trânsito (seg) Postura

Comprimido redondo 100 mg, 6 mm diâmetro 13 Supino

Comprimido oval 14 mm x 9 mm, revestido 3 Ereto

Comprimido oval 14 mm x 9 mm, revestido > 300 Supino

Comprimido oval 14 mm x 9 mm > 300 Supino

Comprimido Vários tamanhos e formatos 8 Supino

Comprimidos Vários 4 Ereto

Cápsula Gelatina dura, n°2 10 Supino

Cápsula Gelatina dura, n°2 (0,59 g) 10 Supino


Cápsula Gelatina dura, n°2 (0,59 g) 9 Ereto






Líquido 10 mL 9 Supino

ZydisTM 12 mm diâmetro, 0,25 mL 14 Supino

Suspensão 90 – 125 µm (5 mg) 9 Sentado

Suspensão 20 – 40 µm (5 mg) 7 Sentado

Comp. dissolução oral 90 – 125 µm (5 mg resina) 35 Sentado

Comp. dissolução oral 20 – 40 µm (5 mg resina) 39 Sentado

Água 1,5 mL 8 Sentado

COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS DISPERSÍVEISDISPERSÍVEISDISPERSÍVEISDISPERSÍVEIS E E E E ORODISPERSÍVEISORODISPERSÍVEISORODISPERSÍVEISORODISPERSÍVEIS



Clínica - FF/UFJF


COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) ARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATO + + + + MEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCllll

� Duas dosagens:Duas dosagens:Duas dosagens:Duas dosagens:

�25 + 55 mg25 + 55 mg25 + 55 mg25 + 55 mg

�100 + 220 mg100 + 220 mg100 + 220 mg100 + 220 mg

COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) ARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATO + + + + MEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCllll



Clínica - FF/UFJF


Florence & Attwood, 2006

� Tamanho da forma farmacêutica

� Presença de alimentos

RETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃO GÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICA

Wilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorption. . . . InInInIn PharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceutical dissolutiondissolutiondissolutiondissolution testingtestingtestingtesting ((((EditedEditedEditedEdited bybybybyJennifer Jennifer Jennifer Jennifer DressmanDressmanDressmanDressman andandandand JohannesJohannesJohannesJohannes KrämerKrämerKrämerKrämer). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005



Clínica - FF/UFJF


RETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃO GÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICA

Wilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorption. . . . InInInIn PharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceutical dissolutiondissolutiondissolutiondissolution testingtestingtestingtesting ((((EditedEditedEditedEdited bybybybyJennifer Jennifer Jennifer Jennifer DressmanDressmanDressmanDressman andandandand JohannesJohannesJohannesJohannes KrämerKrämerKrämerKrämer). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005

FormulaçãomFormulaçãomFormulaçãomFormulaçãom comcomcomcombicarbonatobicarbonatobicarbonatobicarbonato de de de de sódiosódiosódiosódio

FormulaçãomFormulaçãomFormulaçãomFormulaçãom semsemsemsembicarbonatobicarbonatobicarbonatobicarbonato de de de de sódiosódiosódiosódio

� Aumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacosAumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacosAumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacosAumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacos

� Aumento da concentração local do fármaco no es tômagoAumento da concentração local do fármaco no es tômagoAumento da concentração local do fármaco no es tômagoAumento da concentração local do fármaco no es tômago

� Elevação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”E levação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”E levação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”E levação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”

� Antivirais, antibióticos, antifúngicosAntivirais, antibióticos, antifúngicosAntivirais, antibióticos, antifúngicosAntivirais, antibióticos, antifúngicos

� Uso oral de peptídeos e proteínasUso oral de peptídeos e proteínasUso oral de peptídeos e proteínasUso oral de peptídeos e proteínas

� Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado superior: superior: superior: superior: cimetidinacimetidinacimetidinacimetidina, , , , levodopalevodopalevodopalevodopa, , , , sotalol.HClsotalol.HClsotalol.HClsotalol.HCl, furosemida, riboflavina, , furosemida, riboflavina, , furosemida, riboflavina, , furosemida, riboflavina, clordiazepóxido.HClclordiazepóxido.HClclordiazepóxido.HClclordiazepóxido.HCl

� Tratamento de Tratamento de Tratamento de Tratamento de H. H. H. H. pyloripyloripyloripylori : maleato de : maleato de : maleato de : maleato de clorfeniraminaclorfeniraminaclorfeniraminaclorfeniramina, ácido aceto, ácido aceto, ácido aceto, ácido aceto----hidroxâmicohidroxâmicohidroxâmicohidroxâmico

� Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou colônicoscolônicoscolônicoscolônicos (ex . : (ex . : (ex . : (ex . : ran i t idinaranit idinaranit idinaranit idina , , , , captopri l )captopri l )captopri l )captopri l )

� Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : d iazepamdiazepamdiazepamdiazepam, , , , verapamil.HClverapamil.HClverapamil.HClverapamil.HCl , , , , c inar iz inacinar iz inacinar iz inacinar iz ina , , , , c lord iazepóxido.HClc lord iazepóxido.HClc lord iazepóxido.HClc lord iazepóxido.HCl

� ContraContraContraContra ---- indicaçõesindicaçõesindicaçõesindicações ::::

� Fármacos irritantes da mucosa gástricaFármacos irritantes da mucosa gástricaFármacos irritantes da mucosa gástricaFármacos irritantes da mucosa gástrica

� Fármacos instáveis no pH estomacalFármacos instáveis no pH estomacalFármacos instáveis no pH estomacalFármacos instáveis no pH estomacal

SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOS



Clínica - FF/UFJF


� Sistemas tipo Sistemas tipo Sistemas tipo Sistemas tipo plugplugplugplug

� Sistemas hidrodinamicamente balanceados

� Hidrogéis superporosos

SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSDISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS FLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEIS –––– NÃONÃONÃONÃO----EFERVESCENTESEFERVESCENTESEFERVESCENTESEFERVESCENTES

SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSDISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS FLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEIS



Clínica - FF/UFJF


SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSDISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS FLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEIS

� Tempo de trânsito é curto: 3,5 a 4,5 horas

� Elementos que prolongam o tempo

�Presença de nutrientes (valor calórico)

�Viscosidade

� Local de absorção muito comum

INTESTINOINTESTINOINTESTINOINTESTINO DELGADODELGADODELGADODELGADO



Clínica - FF/UFJF


LIBERAÇÃO RETARDADALIBERAÇÃO RETARDADALIBERAÇÃO RETARDADALIBERAÇÃO RETARDADA

LIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃO RETARDADARETARDADARETARDADARETARDADA



Clínica - FF/UFJF


CÓLONCÓLONCÓLONCÓLON

SÍTIOSSÍTIOSSÍTIOSSÍTIOS----ALVO PARA LIBERAÇÃO ALVO PARA LIBERAÇÃO ALVO PARA LIBERAÇÃO ALVO PARA LIBERAÇÃO LOCAL ORAL / LOCAL ORAL / LOCAL ORAL / LOCAL ORAL / BUCALBUCALBUCALBUCAL

Pfister & Ghosh, 2005



Clínica - FF/UFJF


VIA SUBLINGUALVIA SUBLINGUALVIA SUBLINGUALVIA SUBLINGUAL

� A mais estudada entre os sítios de liberação oral

� Mucosa sublingual relativamente permeável, permitindo uma rápida absorção e uma biodisponibilidade sistêmica aceitável

� Conveniente e acessível

� Mais permeável que a mucosa bucal, normalmente com absorção mais rápida

APLICAÇÕES CLÍNICASAPLICAÇÕES CLÍNICASAPLICAÇÕES CLÍNICASAPLICAÇÕES CLÍNICASDA LIBERAÇÃO BUCALDA LIBERAÇÃO BUCALDA LIBERAÇÃO BUCALDA LIBERAÇÃO BUCAL

� Dor de denteDor de denteDor de denteDor de dente

� Doenças periodontaisDoenças periodontaisDoenças periodontaisDoenças periodontais

� Infecções bacterianas e Infecções bacterianas e Infecções bacterianas e Infecções bacterianas e fúngicasfúngicasfúngicasfúngicas

� AftasAftasAftasAftas

� Estomatite dentalEstomatite dentalEstomatite dentalEstomatite dental

� Facilitação do movimento dos dentes com Facilitação do movimento dos dentes com Facilitação do movimento dos dentes com Facilitação do movimento dos dentes com prostaglandinasprostaglandinasprostaglandinasprostaglandinas



Clínica - FF/UFJF


COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS MUCOADESIVOSMUCOADESIVOSMUCOADESIVOSMUCOADESIVOS



Clínica - FF/UFJF


TESTE DE TESTE DE TESTE DE TESTE DE PALATABILIDADEPALATABILIDADEPALATABILIDADEPALATABILIDADE

FORMFORMFORMFORM

EFVEFVEFVEFV

FORM+LimãoFORM+LimãoFORM+LimãoFORM+Limão

FORM+BaunilhaFORM+BaunilhaFORM+BaunilhaFORM+Baunilha

FORM+FORM+FORM+FORM+MentaMentaMentaMenta

Dados pessoais, não publicados

SISTEMA DE SISTEMA DE SISTEMA DE SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICA



Clínica - FF/UFJF


• Aciclovir

• Atenolol

• Ranitidina

• Captopril

• Paracetamol

• Propranolol

• Digoxina

• Levodopa

• Teofilina

• Salbutamol

• Carbamazepina

• Cinarizina

• Piroxicam

• Glibenclamida

• Ibuprofeno

• Nifedipina

• Ciclosporina

• Furosemida

• Ritonavir

BCS (BCS (BCS (BCS (BIOPHARMACEUTICSBIOPHARMACEUTICSBIOPHARMACEUTICSBIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATIONCLASSIFICATIONCLASSIFICATIONCLASSIFICATION SYSTEM)SYSTEM)SYSTEM)SYSTEM)

SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)

DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO DOS DOS DOS DOS FÁRMACOSFÁRMACOSFÁRMACOSFÁRMACOS NO NO NO NO MERCADOMERCADOMERCADOMERCADO / / / / EMEMEMEM DESENVOLVIMENTODESENVOLVIMENTODESENVOLVIMENTODESENVOLVIMENTO DE DE DE DE ACORDOACORDOACORDOACORDO COM COM COM COM SUASUASUASUA

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICA

Classe IClasse IClasse IClasse IFármacos comercializados: ~35%Fármacos comercializados: ~35%Fármacos comercializados: ~35%Fármacos comercializados: ~35%

NME:NME:NME:NME: 5%5%5%5%

Classe IIIClasse IIIClasse IIIClasse IIIFármacos comercializados: ~25%Fármacos comercializados: ~25%Fármacos comercializados: ~25%Fármacos comercializados: ~25%


Classe IIClasse IIClasse IIClasse IIFármacos comercializados: ~30%Fármacos comercializados: ~30%Fármacos comercializados: ~30%Fármacos comercializados: ~30%


Classe IVClasse IVClasse IVClasse IVFármacos comercializados: ~10%Fármacos comercializados: ~10%Fármacos comercializados: ~10%Fármacos comercializados: ~10%




Clínica - FF/UFJF


� Prever per fi l farmacocinético Prever per fi l farmacocinético Prever per fi l farmacocinético Prever per fi l farmacocinético in vivoin vivoin vivoin vivo a par tir de medidas de a par tir de medidas de a par tir de medidas de a par tir de medidas de solubil idade e permeabilidadesolubil idade e permeabilidadesolubil idade e permeabilidadesolubil idade e permeabilidade

� Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com problemas problemas problemas problemas biofarmacêuticosbiofarmacêuticosbiofarmacêuticosbiofarmacêuticos

� Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode ser acessada baseada em testes de dissolução ser acessada baseada em testes de dissolução ser acessada baseada em testes de dissolução ser acessada baseada em testes de dissolução in vitroin vitroin vitroin vitro

OBJETIVOS DO BCSOBJETIVOS DO BCSOBJETIVOS DO BCSOBJETIVOS DO BCS

Submissão desnecessária de Submissão desnecessária de Submissão desnecessária de Submissão desnecessária de pacientes a estudos clínicospacientes a estudos clínicospacientes a estudos clínicospacientes a estudos clínicos

PREDIÇÃO DE PREDIÇÃO DE PREDIÇÃO DE PREDIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE



Clínica - FF/UFJF


SOLUBILIDADESOLUBILIDADESOLUBILIDADESOLUBILIDADE

DescriçãoDescriçãoDescriçãoDescriçãoMassa aproximada de solvente Massa aproximada de solvente Massa aproximada de solvente Massa aproximada de solvente necessárianecessárianecessárianecessária para dissolver 1 g de solutopara dissolver 1 g de solutopara dissolver 1 g de solutopara dissolver 1 g de soluto

Muito solúvel < 1

Livremente solúvel Entre 1 e 10

Solúvel Entre 10 e 30

Fracamente solúvel Entre 30 e 100

Levemente solúvel Entre 100 e 1000

Muito levemente solúvel Entre 1000 e 10000

Praticamente insolúvel > 100000

DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE

� Solubilidade farmacopéica

CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO TERMODINÂMICATERMODINÂMICATERMODINÂMICATERMODINÂMICA



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� Solubilidade pelo BCS� Refere-se à maior dose do fármaco utilizada para administração por via oral

DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE

CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICA

Faixa de pHFaixa de pHFaixa de pHFaixa de pH utilizada para determinação da utilizada para determinação da utilizada para determinação da utilizada para determinação da medidamedidamedidamedida

FDA 1,0 – 7,5

OMS 1,2 – 6,8

EMA 1,0 – 8,0

Volume limítrofeVolume limítrofeVolume limítrofeVolume limítrofe para solubilizaçãopara solubilizaçãopara solubilizaçãopara solubilização

250 mL

�

PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADENÚMERO DE ABSORÇÃONÚMERO DE ABSORÇÃONÚMERO DE ABSORÇÃONÚMERO DE ABSORÇÃO



Clínica - FF/UFJF


Lö

ben

ber

g &

Am

ido

n,

2000

Baixa biodisponibilidade

PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADE

Lip

ka &

Am

ido

n,

1999



Clínica - FF/UFJF


Ashford, M

Ashford, M

Ashford, M

Ashford, M

. . . . Assessm

ent

Assessm

ent

Assessm

ent

Assessm

ent ofof ofof

biop

harm

aceuticalbiop

harm

aceuticalbiop

harm

aceuticalbiop

harm

aceutical prop

ertiesprop

ertiesprop

ertiesprop

erties . . . . InIn InInPharm

aceuticsPharm

aceuticsPharm

aceuticsPharm

aceutics–– ––The S

cience The S

cience The S

cience The S

cience ofof ofof

Dosa

geDosa

geDosa

geDosa

geFormFormFormForm

Design (M

.E.

Design (M

.E.

Design (M

.E.

Design (M

.E. Aulton

Aulton

Aulton

Aulton ). 2

005

). 2005

). 2005

). 2005

PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADECÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACO----2222

Ashford, M. Assessment of biopharmaceutical properties. In Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005



Clínica - FF/UFJF


� Relação Caco-2 vs resultados in vivo

PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADECÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACO----2222

Ashford, M. Assessment of biopharmaceutical properties. In Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005

� Acic lovirAcic lovirAcic lovirAcic lovir, , , , amilor idaamilor idaamilor idaamilor ida , at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?, at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?, at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?, at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?� Furosemida, Furosemida, Furosemida, Furosemida, hidroclorot iazidahidroclorot iazidahidroclorot iazidahidroclorot iazida , , , , metotrexatometotrexatometotrexatometotrexato : c lasse I I I ou IV?: c lasse I I I ou IV?: c lasse I I I ou IV?: c lasse I I I ou IV?� MebendazolMebendazolMebendazolMebendazol : c lasse I I ou IV?: c lasse I I ou IV?: c lasse I I ou IV?: c lasse I I ou IV?� Ciprof loxaxinaCiprof loxaxinaCiprof loxaxinaCiprof loxaxina : c lasse I I , I I I ou IV?: c lasse I I , I I I ou IV?: c lasse I I , I I I ou IV?: c lasse I I , I I I ou IV?

� Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas na biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idosna biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idosna biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idosna biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idos

� A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a disposição de um fármaco (caso de fármacos disposição de um fármaco (caso de fármacos disposição de um fármaco (caso de fármacos disposição de um fármaco (caso de fármacos acídicosacídicosacídicosacídicos ) , fazendo com que ) , fazendo com que ) , fazendo com que ) , fazendo com que moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este fatorfatorfatorfator� Possíveis exemplos: Possíveis exemplos: Possíveis exemplos: Possíveis exemplos: diclofenacodiclofenacodiclofenacodiclofenaco, , , , diflunisaldiflunisaldiflunisaldiflunisal , , , , f lurbiprofenoflurbiprofenoflurbiprofenoflurbiprofeno, indometacina, , indometacina, , indometacina, , indometacina, naproxenonaproxenonaproxenonaproxeno, , , , piroxicampiroxicampiroxicampiroxicam, warfarina, warfarina, warfarina, warfarina

� Se soluções são Se soluções são Se soluções são Se soluções são bioisentasbioisentasbioisentasbioisentas , por que não expandir para c lasse I I I?, por que não expandir para c lasse I I I?, por que não expandir para c lasse I I I?, por que não expandir para c lasse I I I?

DIFICULDADES COM BCSDIFICULDADES COM BCSDIFICULDADES COM BCSDIFICULDADES COM BCS



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Equivalência Equivalência Equivalência Equivalência farmacêuticafarmacêuticafarmacêuticafarmacêutica

� Art. 1º (continuação)

� XIII – Equivalentes Farmacêuticos: são medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula terapêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos, desde que bem estabelecidos para a função destinada. Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopéia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho.

RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVOFARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVOFARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVOFARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO



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DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO

� Fatores de correlação

PERFIL DE DISSOLUÇÃOPERFIL DE DISSOLUÇÃOPERFIL DE DISSOLUÇÃOPERFIL DE DISSOLUÇÃO



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RELEVÂNCIARELEVÂNCIARELEVÂNCIARELEVÂNCIA BIOLÓGICABIOLÓGICABIOLÓGICABIOLÓGICADOS TESTES DE DOS TESTES DE DOS TESTES DE DOS TESTES DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO

DesintegraçãoDesintegraçãoDesintegraçãoDesintegração

AlimentaçãoAlimentaçãoAlimentaçãoAlimentação

AbsorçãoAbsorçãoAbsorçãoAbsorção

EliminaçãoEliminaçãoEliminaçãoEliminação

AlteraçãoAlteraçãoAlteraçãoAlteração de pHde pHde pHde pH

DissoluçãoDissoluçãoDissoluçãoDissolução

TransferênciaTransferênciaTransferênciaTransferênciade de de de sólidossólidossólidossólidos

QualitativoQualitativoQualitativoQualitativo

EmEmEmEm pesquisapesquisapesquisapesquisa



SimSimSimSim

PodePodePodePode serserserser feitofeitofeitofeito

PodePodePodePode serserserser feitofeitofeitofeito

BIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃO



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� 1995: SUPAC1995: SUPAC1995: SUPAC1995: SUPAC---- IRIRIRIR� 1995: BCS (1995: BCS (1995: BCS (1995: BCS (AmidonAmidonAmidonAmidon et alet alet alet al . ). ). ). )� 2000: FDA adota o BCS2000: FDA adota o BCS2000: FDA adota o BCS2000: FDA adota o BCS� 2001: EMA adota o BCS2001: EMA adota o BCS2001: EMA adota o BCS2001: EMA adota o BCS

BIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃO

� Apenas fármacos classe IApenas fármacos classe IApenas fármacos classe IApenas fármacos classe I� Dissolução > 85% em 30 minutosDissolução > 85% em 30 minutosDissolução > 85% em 30 minutosDissolução > 85% em 30 minutos� Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5

� Formulação com rápida velocidade de dissoluçãoFormulação com rápida velocidade de dissoluçãoFormulação com rápida velocidade de dissoluçãoFormulação com rápida velocidade de dissolução� Alto índice terapêuticoAlto índice terapêuticoAlto índice terapêuticoAlto índice terapêutico� Não ser absorvido na cavidade oralNão ser absorvido na cavidade oralNão ser absorvido na cavidade oralNão ser absorvido na cavidade oral� Não ser próNão ser próNão ser próNão ser pró ---- fármacofármacofármacofármaco� Excipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorçãoExcipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorçãoExcipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorçãoExcipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorção

� Dissolução teste Dissolução teste Dissolução teste Dissolução teste vsvsvsvs referência em três meios de dissoluçãoreferência em três meios de dissoluçãoreferência em três meios de dissoluçãoreferência em três meios de dissolução� ffff 2222 > 50> 50> 50> 50

ParâmetroParâmetroParâmetroParâmetro FDA (2000)FDA (2000)FDA (2000)FDA (2000) EMA (2001)EMA (2001)EMA (2001)EMA (2001) WHO (2005)WHO (2005)WHO (2005)WHO (2005)SolubilidadeSolubilidadeSolubilidadeSolubilidade(maior dose)(maior dose)(maior dose)(maior dose)

pH 1 – 7,5 pH 1 – 6,8 pH 1,2 – 6,8

PermeabilidadePermeabilidadePermeabilidadePermeabilidade- ≥90% em

humanos- Descreve técnicas

Qualitativa - ≥85% em humanos

Proporção de Proporção de Proporção de Proporção de dosesdosesdosesdoses

Farmacocinética linear



DissoluçãoDissoluçãoDissoluçãoDissolução

- ≥85% em 30 min- pH: 1; 4,5; 6,8- 50 rpm (pá)- 100 rpm (cesto)

- ≥85% em 30 min- pH: 1; 4,5; 6,8- Equipamento não

especificado

- ≥85% em 30 min- pH: 1; 4,5; 6,8- 75 rpm (pá)- 100 rpm (cesto)

BIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOCOMPARAÇÃO FDA COMPARAÇÃO FDA COMPARAÇÃO FDA COMPARAÇÃO FDA vsvsvsvs EMA EMA EMA EMA vsvsvsvs OMSOMSOMSOMS

Extensão de Extensão de Extensão de Extensão de bioisençãobioisençãobioisençãobioisenção para classes II e IIIpara classes II e IIIpara classes II e IIIpara classes II e III



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BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE RELATIVARELATIVARELATIVARELATIVA

BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA

BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE ABSOLUTAABSOLUTAABSOLUTAABSOLUTA



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� Quando fármacos não podem ser administrados por via intravenosa

� Formulação teste x referência

� Referência:

� Formulação que se sabe que o fármaco é bem absorvido(ex.: solução oral)

� Preparação comercial com eficácia clínica comprovada

BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE RELATIVARELATIVARELATIVARELATIVA

SimilaresSimilaresSimilaresSimilares ((((biodbiodbiodbiod. . . . relativarelativarelativarelativa))))GenéricosGenéricosGenéricosGenéricos ((((bioequivalênciabioequivalênciabioequivalênciabioequivalência))))

AA INOVADOR - relação entre eficácia, segurança ebiodisponibilidade

BB GENÉRICO x INOVADOR - bioequivalência eequivalência terapêutica

Cp

ASC

Cmax

Tmax t

(CMT)

(FT)

(CME)

Cp

t

(CMT)

(CME)

AA BB




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Ansel Ansel Ansel Ansel et a le t a le t a le t a l . , 2000. , 2000. , 2000. , 2000

GAMACINTILOGRAFIAGAMACINTILOGRAFIAGAMACINTILOGRAFIAGAMACINTILOGRAFIA



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EF BE ET+ =

EF = Equivalência FarmacêuticaBE = BioequivalênciaET = Equivalência Terapêutica

A BIOEQUIVALÊNCIA É O TESTE INDIRETO DA EFICÁCIA CLÍNICA E DA SEGURANÇA DO

MEDICAMENTO GENÉRICO

ETAPA CLÍNICA

• Administração dos medicamentos teste e referência

• Grupo homogêneo (voluntários sadios)• Coleta, processamento e armazenamento das amostras

ETAPA ANALÍTICA

• Método bioanalítico validado• Análise das amostras• Comprovação da estabilidade do fármaco na matriz biológica

ETAPA ESTATÍSTICA

• Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (ASC0-1 e Cmax)

• Análise Estatística

BOAS PRÁTICASCLÍNICAS

BOAS PRÁTICAS

DELABORATÓRIO

BOASPRÁTICAS DEESTÍSTICA




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“BIO“BIO“BIO“BIO----CREEP“CREEP“CREEP“CREEP“

0

20

40

60

80

100

120

%

Generic 1 Innovator Generic 2 Generic 3 Generic 4

Relative BA

Relative BA

Interchangeable

Not Interchangeable

EFAVIRENZEFAVIRENZEFAVIRENZEFAVIRENZUMAUMAUMAUMA HISTÓRIAHISTÓRIAHISTÓRIAHISTÓRIA AINDAAINDAAINDAAINDA SENDOSENDOSENDOSENDO CONTADACONTADACONTADACONTADA



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� Fatores de cor re lação em 45 minutosFatores de cor re lação em 45 minutosFatores de cor re lação em 45 minutosFatores de cor re lação em 45 minutos� f1 = 8,11f1 = 8,11f1 = 8,11f1 = 8,11� f2 = 56,18f2 = 56,18f2 = 56,18f2 = 56,18

EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA VSVSVSVSBIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA

EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA VSVSVSVSBIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA



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O QUE FAZER?O QUE FAZER?O QUE FAZER?O QUE FAZER?

Lauril sulfato de sódio 2%

Lauril sulfato de sódio 0,5%

� Meios diferenciados

� Aparatos ou sistemas integrados

SISTEMASSISTEMASSISTEMASSISTEMAS BIORRELEVANTESBIORRELEVANTESBIORRELEVANTESBIORRELEVANTES



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Meio Meio Meio Meio de d isso lução para s imular as de d isso lução para s imular as de d isso lução para s imular as de d isso lução para s imular as condições gást r icas condições gást r icas condições gást r icas condições gást r icas no estado de je jumno estado de je jumno estado de je jumno estado de je jum

Meio de dissolução para simular as condições Meio de dissolução para simular as condições Meio de dissolução para simular as condições Meio de dissolução para simular as condições no intestino no intestino no intestino no intestino delgadodelgadodelgadodelgado no estado de jejumno estado de jejumno estado de jejumno estado de jejum

KH2PO4 0,029 M

NaOH qsp pH 6,8

Taurocolato de sódio 5 mM

Lecitina 1,5 mM

KCl 0,22 M

Água destilada qsp 1000 mL

Osmolaridade = 280-310 mOsm

Capacidade tamponante = 10 ± 2 mEq/L/pH

HCl 0,01 – 0,05 N

Laurilsulfato de sódio 2,5 g

Cloreto de sódio 2 g

Água destilada qsp 1000 mL

Dressman et al., Pharm. Res. 15 (1998) 11-22.

REPRODUTIBILIDADEREPRODUTIBILIDADEREPRODUTIBILIDADEREPRODUTIBILIDADE DE DE DE DE PERFILPERFILPERFILPERFIL DE DE DE DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO DE DE DE DE MEDICAMENTOMEDICAMENTOMEDICAMENTOMEDICAMENTO REFERÊNCIAREFERÊNCIAREFERÊNCIAREFERÊNCIA



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ESTABILIDADEESTABILIDADEESTABILIDADEESTABILIDADE DE DE DE DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO

PREDIÇÃOPREDIÇÃOPREDIÇÃOPREDIÇÃO

IN SILICOIN SILICOIN SILICOIN SILICO



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� Valores gerais para predição de absorção� MM < 500 g/mol (Lipinski et al., 1997)� log P < 5 (Lipinski et al., 1997)� Doadores de ligações de H < 5 (Lipinski et al., 1997)� Receptores de ligações de H < 10 (Lipinski et al., 1997)� Número de ligações rotacionais < 10 (Veber et al., 2002; Blake et al., 2003; Wenlock et al., 2003)

� log SpH6,5 > 10 mg/L (Lobell et al., 2006)� TPSA < 140 Å2 (Palm et al., 1997; Clark, 1999)

� Anéis aromáticos < 4 (Ritchie & Macdonald, 2009)

PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOS IN IN IN IN SILICOSILICOSILICOSILICO

• Clark, D.E., 1999. Journal of Pharmaceutical Sciences 88, 807–814.• Blake, J.F., 2003. BioTechniques (Suppl.), 16–20.• Lipinski, C.A., Lombardo, F., Dominy, B.W., Feeney, P.J., 1997. Advanced Drug Delivery Reviews 23, 3–25.• Lobell, M., Hendrix, M., Hinzen, B., Keldenich, J., Meier, H., Schmeck, C., Schohe-Loop, R., Wunberg, T., Hillisch, A., 2006. ChemMedChem 1,

1229–1236.• Palm, K., Stenberg, P., Luthman, K., Artursson, P., 1997. Pharmaceutical Research 14, 568–571.• Ritchie, T.J., Macdonald, S.J., 2009. Drug Discovery Today 14, 1011–1020.• Veber, D.F., Johnson, S.R., Cheng, H.Y., Smith, B.R., Ward, K.W., Kopple, K.D., 2002. Journal of Medicinal Chemistry 45, 2615–2623.• Wenlock, M.C., Austin, R.P., Barton, P., Davis, A.M., Leeson, P.D., 2003. Journal of Medicinal Chemistry 46, 1250–1256.

� Gastroplus

BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOS IN IN IN IN SILICOSILICOSILICOSILICO



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INOVAÇÕES INOVAÇÕES INOVAÇÕES INOVAÇÕES FARMACOTÉCNICAS FARMACOTÉCNICAS FARMACOTÉCNICAS FARMACOTÉCNICAS PARA SOLUÇÃO DE PARA SOLUÇÃO DE PARA SOLUÇÃO DE PARA SOLUÇÃO DE DIFICULDADES DIFICULDADES DIFICULDADES DIFICULDADES BIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICAS

• Tricor® (Abbott) – Fenofibrato

– Hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia

– Advantage: it can be administered in fasting

– Approved by FDA in 2004

NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOS



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• Rapamune (Wyeth) – Sirolimus� Prophylaxis of organ rejection in adult patients receiving a renal

transplant slight moderate immunologic risk to.

� First U.S. approval of a product based on NanoCrystal technology, in August 2000, as an oral solid formulation.


� Emend® (MSD) – Aprepitant� A member of a new class of medicines known as antagonists

of neurokinin 1 receptor (NK1).

� Used with other medicines to prevent and control nausea and vomiting caused by cancer chemotherapy.

� Approved by the FDA in 2003; In this case, a true NCE.




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� Megace® (Par Pharmaceuticals) – Megestrol acetate

� Aprooved by the FDA in 2005


NANOCRISTAISNANOCRISTAISNANOCRISTAISNANOCRISTAIS

Gao et al. Pharm Res (2013) 30:307–324



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VETORIZAÇÃO VETORIZAÇÃO VETORIZAÇÃO VETORIZAÇÃO




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Muito obrigado!!!!Muito obrigado!!!!Muito obrigado!!!!Muito [email protected]@[email protected]@gmail.com

[email protected]@[email protected]@far.fiocruz.br

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