Rodolfo D. Cançado Prof. Adjunto da Disciplina de Hematologia e Oncologia

da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

Tratamento da

Anemia Ferropriva

com

Ferro Endovenoso

Uso de Ferro Oral – limitações

Objetivos do Ferro EV

Indicações de Ferro EV

Compostos de Ferro EV

Vantagens do Ferro EV em altas doses

Contra-indicações do Ferro EV

Agenda

Uso de Ferro Oral – limitações

Objetivos do Ferro EV

Indicações de Ferro EV

Compostos de Ferro EV

Vantagens do Ferro EV em altas doses

Contra-indicações do Ferro EV

Agenda

Limitações do Ferro oral

1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;

2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112

Elevada frequência de eventos

adversos gastrointestinais1,2

Baixa adesão ao tratamento1,2

Limitações do Ferro oral

1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;

2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112

Elevada frequência de eventos

adversos gastrointestinais1,2

Baixa adesão ao tratamento1,2

Absorção intestinal limitada1

A absorção de ferro VO é significativamente menor em situação de inflamação

* DMT1: Divalent metal-ion transporter 1

Fe2+

Ferritina

DMT1*

Ferroportina

Fe2+ Fe2+ Fe2+ Fe2+ Luz Intestinal

Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. UNI-MED 2006

Limitações do Ferro oral

1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;

2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112

Eventos adversos gastrointestinais1,2

Absorção intestinal limitada1

Baixa adesão ao tratamento1,2

Ferro EV é mais efetivo

e melhor tolerado

que o Ferro VO

50

40

30

20

10

0 0

*

Ferro Oral Ferro EV

Ferr

itin

a

(µg/l)

5 14 40

Dias

*

*

* p < 0.01

Al RA et al. Obstet Gynecol 2005; 106:1135-40 Auerbach M & Ballaro H. Hematology, 2010; 338-347

Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49(12):2719–2728

Ferro EV é mais eficaz que o Ferro VO

Uso de Ferro Oral – limitações

Objetivos do Ferro EV

Indicações de Ferro EV

Compostos de Ferro EV

Vantagens do Ferro EV em altas doses

Contra-indicações do Ferro EV

Agenda

Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos

Corrigir mais rapidamente a anemia

e os estoques de ferro

Reduzir/eliminar a necessidade de

transfusão de sangue

Otimizar o uso de eritropoetina

(cancer, doença renal crônica)

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Teste Pré Pós valor p

Hemoglobina

média (g/dl) 8,54 12,1 p<0,001

Ferritina média

(ng/ml) 7,6 99,0 p<0,0001

Uso de Ferro Sacarato EV em Pacientes Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)

Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43

Aumento médio da Hemoglobina

• 3,61g/dl ♂

• 4,83 g/dl ♀

Número médio de ampolas de Ferro Sacarato

• 12,6 ampolas ♂

• 11,8 ampolas ♀

Nenhum paciente recebeu transfusão de

hemácias

Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43

Uso de Ferro Sacarata EV em Pacientes Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)

Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos

Corrigir mais rapidamente a anemia

e os estoques de ferro

Reduzir/eliminar a necessidade de

transfusão de sangue

Otimizar o uso de eritropoetina

(cancer, doença renal crônica)

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de hemácias em pacientes com Cancer em QT (estudo controlado, randomizado, n=75)

Kim YT et al. Gynecol Oncol 2007;105:199

6 4 .0 %

4 0 .0 %

0

20

40

60

80

No anaem ia therapy

I .V. iron

Tra

ns

fus

ed

pa

tie

nts

(%

) p=0.04

Tratamento com Ferro EV reduz > 50% a necessidade de Transfusão de Sangue

*No I.V. iron; †I.V. iron either as sodium ferric gluconate complex in sucrose or as iron sucrose injection

EOTP end of treatment period; RBC red blood cell Bastit L et al. J ClinOncol 2008;26:1611

30

35

p=0.005

0

5

10

15

20

25 20%

% P

ati

en

ts

receiv

ing

tran

sfu

sio

ns

Standard practice* (n=196)

I.V. iron†

(n=200)

9%

Dangsuwan P et al. Gynecol Oncol 2010;116:522

63.6%

22.7%

0

20

40

60

80

oral iron I.V. iron

Tra

nsfu

se

d p

ati

en

ts(%

)

p<0.01

Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de hemácias em pacientes com Cancer Ginecológico em QT

(estudo prospectivo randomizado, n=44)

Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos

Corrigir mais rapidamente a anemia

e os estoques de ferro

Reduzir/eliminar a necessidade de

transfusão de sangue

Otimizar o uso de eritropoetina

(doença renal crônica, cancer)

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Deficiência de ferro

Principal fator que diminui a resposta à eritropoetina

EORTC, 2006, NCCN, 2007; ASH/ASCO, 2008

Henry DH et al. Oncologist 2007;12:231

+ p=0.67 oral versus no iron

* p<0.01 I.V. versus oral iron

% p

ati

en

ts w

ith

h

aem

op

oie

tic r

esp

on

se

100

80

60

40

20

0

n=129

41% 45%+

73%*

EPO EPO +

Fe oral

EPO +

Fe EV

Em pacientes com Cancer em Quimioterapia: Ferro EV + EPO é significativamente melhor

que Ferro Oral + EPO ou só EPO

Adição de Ferro EV reduz em até 25% a dose de Eritropoetina

Hedenus M et al. Leukemia 2007;21:627

No iron (n=30) I.V. iron (n=27)

44740 IU

33910 IU

*p<0.03

*

60

20

10

0

Time (weeks)

0 4 8 12 16

Mean w

eekly

epoeti

n d

ose (

IU

)

30

40

50

Indicações do Ferro EV

Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações

Intolerância ao ferro oral

Falha de resposta ao ferro oral

Resposta terapêutica mais rápida

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações

Falha de resposta ao ferro oral

• Gastroplastia (cirurgia bariátrica)

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações

Falha de resposta ao ferro oral

• Continuidade da perda sanguínea

puerpério, pós-aborto

pré/pós-operatório

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações

Falha de resposta ao ferro oral

• Anemia da inflamação

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Hepcidina inibe a ferroportina em

situações de inflamação/cancer

Fe

Fe

25 mg/dia

Inflamação/Cancer

Macrófago Transferrina Plasmática

× × ×

Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112

10-15 mg/dia

× ×

O Ferro EV reduz a ação da

hepcidina sobre a ferroportina ?

15 mg/dia Fe

15 mg/dia

Fe

Fe

Slow release compound

Macrophages

×

Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112

Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações

Anemia da Inflamação

• Doença Inflamatória Intestinal

Doença de Crohn

Retocolite ulcerativa

• Cancer

• Doença Renal Crônica

• Insuficiência Cardíaca

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações

Resposta terapêutica mais rápida

• Pré-operatório (cirurgia eletiva)

• Gestantes (>12a semana)

• Puerpério

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332

Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Saturação da Transferrina < 20%

Condições para o Uso de Ferro Endovenoso

Anemia Ferropriva

Ferritina <30 ng/mL

Anemia Ferropriva

+ Anemia da Inflamação

Ferritina 30-100 ng/mL PCR elevada

Anemia da Inflamação

Ferritina >100 ng/mL

Uso de Ferro Oral – limitações

Objetivos do Ferro EV

Indicações de Ferro EV

Compostos de Ferro EV

Vantagens do Ferro EV em altas doses

Contra-indicações do Ferro EV

Agenda

Soluções colóides de partículas esferoidais

com oxi-hidróxido férrico (núcleo)

O que muda?

composição da “capa” protetora,

tamanho das partículas (núcleo) e a

estabilidade do complexo

Compostos com Ferro para uso Endovenoso

Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93. Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54

Ferro dextran de alto PM (1954)

• 1a publicação em 1980

Ferro dextran de baixo PM (1991)

Ferro gluconato (1999)

Ferro sacarato (2000)

Compostos com Ferro para uso Endovenoso

Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9;

Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60;

Aapro et al. Ann Oncol 2012; Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012

Chertow GM et al. NDT 2006;21:378

Risco de Toxicidade Aguda com Fe EV

• 1 ampola = 100 mg (5 ml)

• Dose máxima por dose = 200 mg

• Dose máxima por semana = 600 mg

• 2 ampolas = ± 0,5 g/dL da Hb

Tratamento com Ferro Sacarato EV

Cálculo da dose total de Ferro a ser reposta

(Fórmula de Ganzoni)

Deficiência de Fe (mg) =

(Hb desejada - Hb encontrada) x 2,4 + 500

Ferro Sacarato Endovenoso

Carboximaltose férrica (Ferinject)

Ferro isolmaltose (Monofer)

Ferumoxytol (FeraHeme)

Novos Compostos com Ferro para uso Endovenoso

Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9

Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60

Aapro et al. Ann Oncol 2012

Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012

Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756

Uso de Ferro Oral – limitações

Objetivos do Ferro EV

Indicações de Ferro EV

Compostos de Ferro EV

Vantagens do Ferro EV em altas doses

Contra-indicações do Ferro EV

Agenda

Carboximaltose férrica

Ferro EV em Altas Doses

Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93. Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54

Carboximaltose férrica

Infusão EV

15 minutos Única dose de até 1000 mg

Em apenas 15 minutos

Não há necessidade de dose teste

Incorporação do Ferro administrado via EV

Macrófago

Fe2+

Fe2+

Ferritina

Fe2+ Fe3+

Transferrina

Carboximaltose férrica

Ferro EV

Lisossomo

Fe3+

Fe3+

Fe2+

Fe3+

Geisser Pet al. Structure / Histotoxicity relationship of parental iron preparations. Arzneim.-Forsch./Drug Res 1992;42:1439-1452

Variável Carboximaltose

férrica

Ferro

Sacarato

Dose máxima por aplicação 1000 mg

1x/semana

200 mg

(máximo

3x/semana)

Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato

Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16

Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93

Variável Carboximaltose

férrica

Ferro

Sacarato

Dose máxima por aplicação 1000 mg

1x/semana

200 mg

(máximo

3x/semana)

Necessidade de dose teste Não Não

Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato

Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16

Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93

Variável Carboximaltose

férrica

Ferro

Sacarato

Dose máxima por aplicação 1000 mg

1x/semana

200 mg

(máximo

3x/semana)

Necessidade de dose teste Não Não

Velocidade de

Infusão EV

1000 mg

em 15 min

200 mg

em 30 min

Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato

Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16

Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93

Variável Carboximaltose

férrica

Ferro

Sacarato

Dose máxima por aplicação 1000 mg

1x/semana

200 mg

(máximo

3x/semana)

Necessidade de dose teste Não Não

Velocidade de

Infusão EV

1000 mg

em 15 min

200 mg

em 30-45 min

No de visitas / 1000 mg 1 5

Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato

Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16

Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93

Principais Estudos Clínicos Fase III/IV com Carboximaltose férrica

Anemia pós-parto1

Doença Inflamatória Intestinal2,3

Cancer4

Gastroplastia5

Doença Renal Crônica (pré-diálise)6

Insuficiência Cardíaca7 1.Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73

2.Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008; 103:1182-92

3.Evistatiev et al. 2011; 141:846-853

4.Steinmetz T et al. J Clin Oncol 2011; 29

5.Munoz M et al. Nutr Hosp 2009; 24:640-654

6.Tagboto S et al., Clin Nephrol 2009; 23:5-10

7.Anker S et al. N Engl J Med 2009; 361:2436-48

Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia comparado ao Ferro VO

Tratamento Tempo necessário para correção da

Anemia

Sulfato ferroso VO 100 mg 2x/dia (n=117)

12 semanas

Carboximaltose férrica EV - até max. 3 doses semanais

de 1000 mg (n=227) 2 semanas

Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73

Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia comparado ao Ferro VO

Tratamento Hb ≥ 2 g/dL 4a semana

Normalização da Ferritina

12a semana - Doença

Inflamatória Intestinal1

Normalização da Ferritina

12a semana - Anemia

pós-Parto2

Ferro VO 18,2 % 3,3% 32,6%

Ferro EV 34,2%* 26,5%* 77,7%*

* p<0,05

1. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol, 2008: 103:1182-92 2. Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73

Evistatiev et al. 2011; 141:846-853

Pacientes com Doença inflamatória intestinal crônica

Carboximaltose

Férrica

(n=218)

Ferro

Sacarato

(n=181)

Carboximaltose é superior ao Fe Sacarato

p=0.019

p=0.004

Evistatiev et al. 2011; 141:846-853

Carboxi-maltose férrica

Ferro Sacarato

p

Normalização da Hb e Ferritina

≥ 100 ng/mL

31% 17%

<0.001

Desfechos secundários

N. Médio de infusão: Carboximaltose (2) versus Fe sacarato (6)

Evistatiev et al. 2011; 141:846-853

Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato

Qualquer EA

Carboximaltose

34 (13.9%)

Ferro Sacarato

27 (11.3%)

p=0.4

Hemoglobina

(g/dL)

Pacientes

> 35 e

< 70 Kg

Pacientes

≥ 70 Kg

< 10 1500 mg 2000 mg

≥ 10 1000 mg 1500 mg

Cálculo da Dose de Carboximaltose

Cálculo da Dose de Carboximaltose

Quantidade

de Ferro

Soro

Fisiológico

Tempo

mínimo de

Infusão

200 a < 500 mg 100 ml 6 minutos

≥ 500 a 1000 mg 250 ml 15 minutos

Não administrar mais de 20 ml (1000 mg de ferro) EV por semana

Não administrar via IM

Cost Structure (of 1000 mg) of IV Iron Preparations

Macdougall I et al. Hospital Pharmacy Europe, 2010; 51:27-29

Estabilidade

Stress oxidativo

Risco de anafilaxia

O que torna um Ferro EV seguro ?

Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9

Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60

Aapro et al. Ann Oncol 2012

Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012

Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756

Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11

Estabilidade do Complexo (Carboximaltose ≈ Ferro dextran)

Stress Oxidativo

(Carboximaltose ≈ Ferro dextran e melhor que o ferro sacarato)2

1. Van Wyck DB. J Am Soc Nephrol 2004;15:S107; 2. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11

2%-6% of iron rapidly dissociated from the complex and bound to transferrin (Tf)1

Ferric

Carboxymaltose

urticária, angioedema

reação anafilactóide

anafilaxia

choque e morte (dextran)

Chertow GM et al. NDT 2006;21:378

O Risco de reação alérgica está relacionada ao dextran !!!

Stress Oxidativo (efeitos tóxicos do ferro livre)

Ris

co

de

An

afila

xia

Estabilidade do Complexo

O que torna um Ferro EV seguro ?

Ferro Gluconato

Ferro Sacarato

Ferro Dextran

Carboximaltose férrica

Uso de Ferro Oral – limitações

Objetivos do Ferro EV

Indicações de Ferro EV

Compostos de Ferro EV

Vantagens do Ferro EV em altas doses

Contra-indicações do Ferro EV

Agenda

Transferrina

plasmática Macrófago

Ferro livre

não ligado à

transferrina

Ferro EV Uso de Dose Excessiva/Produto Instável

Hemácias

Ferro em excesso

Ferro livre

não ligado à

transferrina

Ferro EV Uso de Dose Excessiva/Produto Instável

Seguir as recomendações de bula de cada produto

Reações

Adversas

Ferro

em excesso

Chertow GM et al. NDT 2006;21:378

Reações Agudas Não-Alérgicas estão relacionadas ao ferro livre !!!!

tremor, hipotensão, vômito

dor abdominal, gosto metálico

Se Saturação da Transferrina > 45%

Não administrar

ferro EV

Contra-Indicações de Uso de Ferro EV

Saturação de Transferrina > 45%

Ferritina > 1000 ng/mL

Infecção sistêmica ativa

Disfunção grave (hepática ou cardíaca)

Gestantes no 1º trimestre de gravidez

Conclusões

O ferro EV confere correção mais rápida da

anemia e, sobretudo, dos depósitos de ferro

A ferro EV é preferível ao ferro Oral

• casos mais graves de anemia ferropriva

• continuidade de sangramento

• anemia da inflamação

Conclusões

O ferro EV reduz a necessidade de

transfusão de hemácias e de eritropoetina

O ferro EV (sacarato e a carboximaltose)

apresenta excelente perfil de segurança

(bula)

Conclusões

Carboximaltose férrica

• até 1000 mg de ferro em uma única aplicação

EV em 15 minutos

• confere melhor adesão ao tratamento (?)

• perfil de segurança ≥ ferro sacarato EV

Obrigado!

rdcan@uol.com.br

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Referências Bibliográficas