FARMACOLOGIA II

Por : Natacha Amin

Outubro 2010

Quimioterapia Anti-tumoral

Classificação & Mecanismo de Acção

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Sumário

IntroduçãoQuimioterapia

ConceitoFormas de quimioterapia

Ciclo CelularDesenvolvimento de novos fármacos antitumoraisResistência a agentes citotóxicosFármacos antitumoraisConclusãoBibliografia

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Introdução

Viver com uma doença grave como o cancro, não é fácil .

No mundo várias pessoas vivem com este diagnóstico .

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Introdução

O cancro é a proliferação descontrolada de células que crescem e se dividem sem respeitar os limites normais, invadindo e destruindo tecidos adjacentes, podendo se espalhar para lugares distantes do organismo, através das metástases.

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Introdução

Assim cancro é entendido como a grave situação patológica clínica que é gerada por uma neoplasia / tumor, a qual é classificada como maligna devido à situação clínica potencialmente fatal que origina.

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Introdução

Ao conjunto de processos que levam á formação de um cancro, denomina-se Carcinogénese.

Células normais passam a ser cancerígenas através de:

• Exposição a agentes carcinogénicos

• Pre-disposição genética

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Introdução

Agentes carcinogénicos podem ser :

EXÓGENOS: • Físicos    

                           • Químicos     • Biológicos                 

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Intodução

ENDÓGENOS:

• Genéticos

• Hormonais

• Imunitários

• Fisiopatológicos

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Quimioterapia

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Quimioterapia ( conceito )

A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos.

Quando aplicada ao cancro, a quimioterapia é chamada de Quimioterapia Anti-tumoral ou Anti-neoplásica.

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Quimioterapia

NEO-ADJUVANTE

Surge como a primeira arma terapêutica, previamente a outras modalidades terapêuticas, como a cirurgia ou radioterapia.

É aplicada a doentes com tumores de grande extensão, com objectivo de obter a redução da massa tumoral.

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ADJUVANTE

Quimioterapia administrada após a remoção cirúrgica ou a radioterapia.

Tem como objectivo destruir micrometástases que podem estar presentes, embora sejam demasiado pequenas para serem dectetadas.

Quimioterapia

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CURATIVAFeita em cancros

disseminados, como a leucemia .Escolhem-se fármacos que

tenham diferentes sítios celulares de acção ou diferentes especificidades quanto ao ciclo celular .

É considerada a única arma terapêutica que, por si só, cura determinadas neoplasias.

Quimioterapia

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Quimioterapia

PALIATIVA Usada quando a

doença não tem cura, serve para ampliar a sobrevida do paciente mas este acaba por morrer em consequência da doença.

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Ciclo Celular

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Ciclo Celular

A maioria dos agentes anti neoplásicos actuam especificamente sobre alguns processos como a síntese de DNA.

Outros bloqueiam a síntese de percussores de DNA ou danificam a integridade do próprio DNA.

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Ciclo Celular

Embora a maioria dos fármacos antitumorais conhecidos sejam mais eficazes contra células em proliferação activa, alguns chamados fármacos ciclo específicos ( CCS, cell cycle specific), como a citosina, o metotrexato afectam células somente durante a fase S ou durante a mitose e não matam células que não estão a dividir se.

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Desenvolvimento de Fármacos Antitumorais

Os fármacos ideais devem erradicar as células cancerosas sem prejudicar os tecidos normais. Infelizmente não existem agentes disponíveis que satisfaçam este critério.

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Resistência a agentes citotóxicos

A resistência aos fármacos constitui um dos maiores problemas na quimioterapia do Cancro.

Alguns tipos de Cancro apresentam: Resistência primária: Cancro de células renais, Cancro cerebral. Resistência adquirida

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Fármacos Antitumora

is

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Fármacos Antitumorais

Agentes Alquilantes

Antimetabólitos

Alcalóides Vegetais

Antibióticos

Agentes Hormonais

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Agentes Alquilantes

Etilenimina

• Tiotepa

• Altretamina

• Trietilenomelamina

Bis(cloroetil)amina

• Ciclofosfamida

• Mecloretamina

• Melfalan

• Clorambucil

Nitrosouréia

• Carmustina

• Lomustina

• Semustina

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Mecanismo de acção:Alquilação do DNA no interior do

núcleo.

As células são mais sensíveis á alquilação nas fases G1 e S do ciclo celulas , apresentando bloqueio na

fase G2 .

Agentes Alquilantes

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Agentes Alquilantes

Exercem efeitos citotóxicos através da transferência de seus grupos alquila para vários componentes celulares.

A alquilação do DNA no interior do núcleo provavelmente representa a principal interacção que leva á morte celular.

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Agentes Alquilantes

NitrosouréiasSão altamente lipossolúveis e

atravessam a barreira hematoencefàlica, tornando-se úteis no tratamento de tumores cerebrais.

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Resistência a drogas:Aumento da capacidade de reparo de lesões do DNA;

Diminuição da permeabilidade da célula ao agentes alquilante;

Produção aumentada de glutationa que inactiva o agente alquilante.

Agentes Alquilantes

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Agentes Alquilantes

Efeitos Adversos :Exercem efeitos vesiculares directos

Capacidade de lesar os tecidos no local da injecção

Náuseas e vómitos dentro de 30-60 minutos após administração intravenosa

Injecção subcutânea de mecloretamina provoca necrose e descamação tecidual.

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Agentes Alquilantes

Toxicidade : Está relacionada com a dose Ocorre em tecidos de rápido crescimento :

Medula óssea

TGI Sistema Reprodutor

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Fármacos que actuam como agentes alquilantes

Procarbazina Dacarbazina Altretamina Cisplatina Carboplatina

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Fármacos que actuam como agentes alquilantes

ProcarbazinaDerivado metil-hidrazínico.Indicação : - Linfoma de Hodgkin

- Linfoma não-Hodgkin

- Tumores cerebrais

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Fármacos que actuam como agentes alquilantes

ProcarbazinaÉ um fármaco leucemogénico.

Possui propriedades mutagénicas e teratogénicas

Mecanismo de acção :É incerto , todavia inibe a síntese de proteínas , de DNA & RNA, prolonga a interfase e produz rupturas cromossómicas

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Fármacos que actuam como agentes alquilantes

Dacarbazina

É um composto sintético, que é administrado por via parenteral. Provoca náuseas, vómitos e mielossupressão.Indicação:• Tratamento de melanoma• Doença de Hodgkin• Sarcomas de tecido mole

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Fármacos que actuam como agentes alquilantes

AltretaminaÉ insolúvel e encontra-se disponível na forma oral.

Sofre rápida biotransformação no fígado.

Indicação: Cancro do ovário.

Efeitos tóxicos: náuseas, vómitos, mielossupressão, sonolência, alterações de humor.

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Fármacos que actuam como agentes alquilantes

Cisplatina Provoca morte celular em todos os estágios do ciclo celular.Exerce uma actividade antitumoral significativa em ampla variedade de tumores sólidos, incluindo:

- Cancro do pulmão- Cancro esofágico- Cancro da cabeça e pescoço

- Cancro testicular e ovariano

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Antimetabólitos

• Metotrexato (MTX);• 5-fluorouracil (5-FU);• Citarabina (ARA-C);• 6-mercaptopurina (6-

MP);• 6-tioguanina (6-TG).

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Antimetabólitos

São antitumorais estruturalmente semelhantes aos compostos naturais encontrados no nosso organismo, como aminoácidos & vitaminas .

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Antimetabólitos

MetotrexatoMecanismo de acção:

Consiste na inibição da enzima diidrofolato

redutase e também inibe directamente as

enzimas folato dependentes da síntese de

purinas.

O metotrexato é específico para células na fase S

do ciclo celular.Parcialmente selectivo para células tumorais.

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Antimetabólitos

MetotrexatoFarmacocinética :Absorção oral boa.Possui 3 meias-vidas : 5 minutos ,

2-3 horas & 8-10 horas.Penetração no SNC fraca.É prontamente absorvido pelo

TGIExcração através de fezes & da

urina.

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Antimetabólitos

MetotrexatoToxicidade : Mielosupressão Trombocitipénia Mucosite Toxicidade ao SNC: 2-3 semanas após a

administração; caracteriza-se por paralisia motora, paralisia do nervo cranial, convulsões e coma.

Aracnoidite, caracterizada por febre, cefaleia e rigidez

da nuca.

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Antimetabólitos

MetotrexatoIndicação :No tratamento da psoríase grave

incapacitante;É usado intermitentemente em baixa

posologia para induzir remissão na artrite reumatóide refractária;

Tratamento da leucemia linfoblástica aguda em crianças.

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Antimetabólitos

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Alcaloides Vegetais

VimblastinaVincristinaVindesinaVinorelbina

São alcalóides derivados da planta Vinca rósea.

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Alcaloides Vegetais

Mecanismo de acção:

Ligam-se a tubulina, impedindo a formação dos

microtúbulos e portanto perturbam a formação

do fuso mitótico durante a fase G2.

A morte celular resulta da incapacidade de

separar correctamente os cromossomas.

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Alcaloides Vegetais

Vinblastina

Efeitos adversos:

• Náuseas,

• Vómitos,

• Depressão da

medula óssea,

• Alopécia.

Indicações:

• Doença de

Hodgkin sistémica;

• Outros linfomas.

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Alcaloides Vegetais

VincristinaEfeitos Adversos:

• Depressão da medula

óssea,

• Alopécia,

• Trombocitopenia,

• Anemia,

• Poliúria,

• Disúria,

• Febre,

• Sintomas

gastrointestinais.

Indicações clínicas:

• Útil em algumas neoplasia de

proliferação rápida.

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Alcaloide Vegetais

Vinorelbina

Alcalóide semi-sintético da vinca.É administrada em soro fisiológico como infusão intravenosa.

Indicação: Canco pulmonar avançado de células não-pequenas.Toxicidade: granulocitopénia e trombocitopénia.

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Antibióticos

o Dactinomicinao Antraciclinas:

DaunorrubicinaDoxorrubicinao Idarrubicina o Bleomicinaso Plicamicinao Mitomicina

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Antibióticos

DactinomicinaIsolado de Streptomyces.

Mecanismo de acção

Liga-se fortemente ao DNA de filamento duplo através de sua intercalação em pares de bases adjacentes de guanina-citosina;

Inibe todas as formas de síntese de RNA DNA-dependente.

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Antibióticos

DactinomicinaFarmacocinética :

Cerca de metade da dose não é metabolizada sendo excretada na bile.

Uma pequena quantidade é excretada pela urina

Meia-vida plasmática curta

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Antibióticos

Reacções Adversas:

Trombocitopénia grave

Náuseas

Vómitos

Diarreia

Úlceras orais

Erupções cutâneas

Alopécia

Dactinomicina

Indicação:

Tumor de Wilms;

Coriocarcinoma gestacional

localizado ou disseminado.

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Antibióticos

AntraciclinasIsoladas de Streptomyces peucetius varcaesius.

Mecanismo de acção:

Ligação de alta afinidade ao DNA com consequente bloqueio da síntese de DNA e RNA, e ruptura dos filamentos de DNA através de efeitos sobre a topoisomerase II, impedindo que as dobras de DNA se reúnam, levando assim a morte celular.

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Antibióticos

Antraciclinas Indicação:

Doxorrubicina:

Carcinomas da mama

Neuroblastoma

Sarcoma de Ewing

Neoplasias hematológicas:

Leucemia aguda

Mieloma

múltiplo

Linfoma de

Hodgkin.

Daunorrubicina:

Leucemia aguda.

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Antibióticos

AntraciclinasToxicidade:Depressão da medula

ósseaCardiotoxicidadeOcorrência de alopécia

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Antibióticos

Indarrubicina

É um análogo da antraciclinas.

É usado no tratamento de leucemia mielóide aguda.

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Antibióticos

Bleomicina

Isolados de Streptomyces verticillus.

Mecanismo de acção:Liga-se ao DNA provocando rupturas de filamentos simples e duplos após a formação de radicais livres, com inibição da biossíntese de DNA.Provoca acúmulo de células na fase G2.

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Antibióticos

BleomicinaIndicação:

– Tumores de células germinativas do testículo e ovário

– Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço,

colo uterino, pénis e reto

– Poliquimioterapia para linfomas

– Terapia intracavitária de derrames malignos do cancer

da mama

– Componente da terapia de combinação de linfomas de

Hodgkin

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Antibióticos

BleomicinaToxicidade :

Toxicidade: restrita aos pulmões e a pele;

Pode causar fibrose pulmonar que ameaça a vida.

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Antibióticos

Plicamicina É isolado de Streptomyces plicatus.

Mecanismo de acção:

Ligação ao DNA, possivelmente através de um complexo antibiótico-Mg2+. Essa interacção interrompe a transcrição.Também provoca redução dos níveis plasmáticos de cálcio.

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Antibióticos

Plicamicina

Indicação:

Hipercalcemia.

• Efeitos Adversos:

• Náuseas

• Vómitos

• Trombocitopenia

• Leucopenia

• Hipocalcemia

• Distúrbios

hemorrágicos

• Hepatotoxicidade

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Antibióticos

Isolado de Streptomyces caespitosus

Mecanismo de acção:

Inibe a síntese de DNA e causa quebras cromossómicas.

Farmacocinética

• Via intravenosa

• Metabolismo hepático

Mitomicina

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Antibióticos

Mitomicina

Indicação:

• Poliquimioterapia: carcinoma de

células escamosas do colo

uterino e adenocarcinomas do

estômago, pâncreas e pulmão.

• Cancro do cólon metastático.

Toxicidade:

• Mielossupressão grave• Náuseas• Vómitos• Anorexia• Toxicidade renal.

 

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Agentes Hormonais

Hormonas esteróides e drogas antiesteróides

Inibidores dos estrogénios e dos androgénios:

TamoxifenoFlutamida

Agonistas da hormona de libertação das gonadotropinas:

LeuprolidaGoserelina

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Agentes Hormonais

Hormonas Esteróides & Drogas Antiesteróides

Toxicidade:

Retenção de líquido em função do

seu efeito de retenção de sódio

Uso prolongado:

• Hipertensão

• Diabetes

• Aumento da sensibilidade á

infecções

• Aspecto cushingóide

Uso Clínico:

• Cancros de mama

e próstata;

• Cancro do

endométrio

uterino.

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Agentes Hormonais

Inibidores dos estrogénios e dos androgénios

TamoxifenoFarmacocinética:

• Facilmente absorvido após

administração oral;

• Meia-vida terminal de

7dias;

• Excretado nas fezes e

uma pequena parte na

urina.

Toxicidade:

Náuseas, vómitos.

Com menos frequência:

• Irregularidades menstruais

• Sangramento vaginal e

corrimento

• Prurido vulvar

• Dermatite

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Agentes Hormonais

Inibidores dos estrogénios e dos androgénios

Tamoxifeno

Indicaçao:

• Cancro da mama

• Tratamento endócrino de escolha para mulheres

pós-menopáusicas com cancro de mama

metastático ou em alto risco de recorrência da

doença

Agentes Hormonais

Inibidores dos estrogénios e dos androgénios

Flutamina• É um antiandrogénio não-esteróide.

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Mecanismo de acção:

Inibe a translocação dos receptores

de androgénio para o núcleo.

Inibidores dos estrogénios e dos androgénios

Flutamina

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Agentes Hormonais

Farmacocinética:

• Rapidamente convertida em α-

hidroxiflutamida,;

• Meia-vida plasmática de 5 á 6 horas;

• Exerce bloqueio androgénico mais potente

que a Flutamina.

Inibidores dos estrogénios e dos androgénios

Flutamina

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Agentes Hormonais

Toxicidade:

Anormalidades reversíveis da função

hepática

Diarréias

Náuseas

Vómitos

Libido diminuído

Ondas de calor

Agonista das hormonas de librtação das gonadotropinas

Leoprolida Goserelina

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Agentes Hormonais

• São análogos peptídicos sintéticos da hormona de

libertação das gonadotropinas

• Quando administrados continuamente observam-se

efeitos paradoxais sobre a hipófise:

– estimulação inicial seguida de inibição da libertação

da hormona folículo-estimulante e da hormona

luteinizante.

Agonista das hormonas de librtação das gonadotropinas

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Agentes Hormonais

Efeitos

Adversos:

• Impotência

• Ondas de

calor

Indicação:

• Tratamento do

carcinoma

metastático da

próstata

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ConclusãoExistem muitos fármacos

antitumorais utilizados na

quimioterapia, mas nenhum

deles satisfaz o critério de

fármaco ideal.

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Bibliografia

Brody, Larner, Minneman. FARMACOLOGIA HUMANA DA MOLÉCULA Á CLÍNICA.. 6 edição. Editora ABDR

Bertran G. Katzung. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. 8 edição. Editora Guanabara Koogan

Page, Curtis; Sutter, Walker, Hoffman. FARMACOLOGIA INTEGRADA. Editora Manole Ltda

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Bibliografia

Goodman & Gilman. AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. 9 edição, Editora MC Graw Hill

Richard A. . Harvey ; Pamela C . Champe. FARMACOLOGIA ILUSTRATIVA. 2 edição, Editora Artmed

www.infocancro.com

MUITO OBRIGADO

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