Quimioterapia Anti Tumoral
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FARMACOLOGIA II
Por : Natacha Amin
Outubro 2010
Quimioterapia Anti-tumoral
Classificação & Mecanismo de Acção
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Sumário
IntroduçãoQuimioterapia
ConceitoFormas de quimioterapia
Ciclo CelularDesenvolvimento de novos fármacos antitumoraisResistência a agentes citotóxicosFármacos antitumoraisConclusãoBibliografia
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Introdução
Viver com uma doença grave como o cancro, não é fácil .
No mundo várias pessoas vivem com este diagnóstico .
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Introdução
O cancro é a proliferação descontrolada de células que crescem e se dividem sem respeitar os limites normais, invadindo e destruindo tecidos adjacentes, podendo se espalhar para lugares distantes do organismo, através das metástases.
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Introdução
Assim cancro é entendido como a grave situação patológica clínica que é gerada por uma neoplasia / tumor, a qual é classificada como maligna devido à situação clínica potencialmente fatal que origina.
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Introdução
Ao conjunto de processos que levam á formação de um cancro, denomina-se Carcinogénese.
Células normais passam a ser cancerígenas através de:
• Exposição a agentes carcinogénicos
• Pre-disposição genética
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Introdução
Agentes carcinogénicos podem ser :
EXÓGENOS: • Físicos
• Químicos • Biológicos
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Intodução
ENDÓGENOS:
• Genéticos
• Hormonais
• Imunitários
• Fisiopatológicos
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Quimioterapia
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Quimioterapia ( conceito )
A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos.
Quando aplicada ao cancro, a quimioterapia é chamada de Quimioterapia Anti-tumoral ou Anti-neoplásica.
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Quimioterapia
NEO-ADJUVANTE
Surge como a primeira arma terapêutica, previamente a outras modalidades terapêuticas, como a cirurgia ou radioterapia.
É aplicada a doentes com tumores de grande extensão, com objectivo de obter a redução da massa tumoral.
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ADJUVANTE
Quimioterapia administrada após a remoção cirúrgica ou a radioterapia.
Tem como objectivo destruir micrometástases que podem estar presentes, embora sejam demasiado pequenas para serem dectetadas.
Quimioterapia
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CURATIVAFeita em cancros
disseminados, como a leucemia .Escolhem-se fármacos que
tenham diferentes sítios celulares de acção ou diferentes especificidades quanto ao ciclo celular .
É considerada a única arma terapêutica que, por si só, cura determinadas neoplasias.
Quimioterapia
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Quimioterapia
PALIATIVA Usada quando a
doença não tem cura, serve para ampliar a sobrevida do paciente mas este acaba por morrer em consequência da doença.
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Ciclo Celular
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Ciclo Celular
A maioria dos agentes anti neoplásicos actuam especificamente sobre alguns processos como a síntese de DNA.
Outros bloqueiam a síntese de percussores de DNA ou danificam a integridade do próprio DNA.
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Ciclo Celular
Embora a maioria dos fármacos antitumorais conhecidos sejam mais eficazes contra células em proliferação activa, alguns chamados fármacos ciclo específicos ( CCS, cell cycle specific), como a citosina, o metotrexato afectam células somente durante a fase S ou durante a mitose e não matam células que não estão a dividir se.
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Desenvolvimento de Fármacos Antitumorais
Os fármacos ideais devem erradicar as células cancerosas sem prejudicar os tecidos normais. Infelizmente não existem agentes disponíveis que satisfaçam este critério.
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Resistência a agentes citotóxicos
A resistência aos fármacos constitui um dos maiores problemas na quimioterapia do Cancro.
Alguns tipos de Cancro apresentam: Resistência primária: Cancro de células renais, Cancro cerebral. Resistência adquirida
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Fármacos Antitumora
is
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Fármacos Antitumorais
Agentes Alquilantes
Antimetabólitos
Alcalóides Vegetais
Antibióticos
Agentes Hormonais
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Agentes Alquilantes
Etilenimina
• Tiotepa
• Altretamina
• Trietilenomelamina
Bis(cloroetil)amina
• Ciclofosfamida
• Mecloretamina
• Melfalan
• Clorambucil
Nitrosouréia
• Carmustina
• Lomustina
• Semustina
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Mecanismo de acção:Alquilação do DNA no interior do
núcleo.
As células são mais sensíveis á alquilação nas fases G1 e S do ciclo celulas , apresentando bloqueio na
fase G2 .
Agentes Alquilantes
24
Agentes Alquilantes
Exercem efeitos citotóxicos através da transferência de seus grupos alquila para vários componentes celulares.
A alquilação do DNA no interior do núcleo provavelmente representa a principal interacção que leva á morte celular.
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Agentes Alquilantes
NitrosouréiasSão altamente lipossolúveis e
atravessam a barreira hematoencefàlica, tornando-se úteis no tratamento de tumores cerebrais.
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Resistência a drogas:Aumento da capacidade de reparo de lesões do DNA;
Diminuição da permeabilidade da célula ao agentes alquilante;
Produção aumentada de glutationa que inactiva o agente alquilante.
Agentes Alquilantes
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Agentes Alquilantes
Efeitos Adversos :Exercem efeitos vesiculares directos
Capacidade de lesar os tecidos no local da injecção
Náuseas e vómitos dentro de 30-60 minutos após administração intravenosa
Injecção subcutânea de mecloretamina provoca necrose e descamação tecidual.
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Agentes Alquilantes
Toxicidade : Está relacionada com a dose Ocorre em tecidos de rápido crescimento :
Medula óssea
TGI Sistema Reprodutor
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Fármacos que actuam como agentes alquilantes
Procarbazina Dacarbazina Altretamina Cisplatina Carboplatina
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Fármacos que actuam como agentes alquilantes
ProcarbazinaDerivado metil-hidrazínico.Indicação : - Linfoma de Hodgkin
- Linfoma não-Hodgkin
- Tumores cerebrais
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Fármacos que actuam como agentes alquilantes
ProcarbazinaÉ um fármaco leucemogénico.
Possui propriedades mutagénicas e teratogénicas
Mecanismo de acção :É incerto , todavia inibe a síntese de proteínas , de DNA & RNA, prolonga a interfase e produz rupturas cromossómicas
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Fármacos que actuam como agentes alquilantes
Dacarbazina
É um composto sintético, que é administrado por via parenteral. Provoca náuseas, vómitos e mielossupressão.Indicação:• Tratamento de melanoma• Doença de Hodgkin• Sarcomas de tecido mole
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Fármacos que actuam como agentes alquilantes
AltretaminaÉ insolúvel e encontra-se disponível na forma oral.
Sofre rápida biotransformação no fígado.
Indicação: Cancro do ovário.
Efeitos tóxicos: náuseas, vómitos, mielossupressão, sonolência, alterações de humor.
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Fármacos que actuam como agentes alquilantes
Cisplatina Provoca morte celular em todos os estágios do ciclo celular.Exerce uma actividade antitumoral significativa em ampla variedade de tumores sólidos, incluindo:
- Cancro do pulmão- Cancro esofágico- Cancro da cabeça e pescoço
- Cancro testicular e ovariano
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Antimetabólitos
• Metotrexato (MTX);• 5-fluorouracil (5-FU);• Citarabina (ARA-C);• 6-mercaptopurina (6-
MP);• 6-tioguanina (6-TG).
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Antimetabólitos
São antitumorais estruturalmente semelhantes aos compostos naturais encontrados no nosso organismo, como aminoácidos & vitaminas .
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Antimetabólitos
MetotrexatoMecanismo de acção:
Consiste na inibição da enzima diidrofolato
redutase e também inibe directamente as
enzimas folato dependentes da síntese de
purinas.
O metotrexato é específico para células na fase S
do ciclo celular.Parcialmente selectivo para células tumorais.
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Antimetabólitos
MetotrexatoFarmacocinética :Absorção oral boa.Possui 3 meias-vidas : 5 minutos ,
2-3 horas & 8-10 horas.Penetração no SNC fraca.É prontamente absorvido pelo
TGIExcração através de fezes & da
urina.
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Antimetabólitos
MetotrexatoToxicidade : Mielosupressão Trombocitipénia Mucosite Toxicidade ao SNC: 2-3 semanas após a
administração; caracteriza-se por paralisia motora, paralisia do nervo cranial, convulsões e coma.
Aracnoidite, caracterizada por febre, cefaleia e rigidez
da nuca.
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Antimetabólitos
MetotrexatoIndicação :No tratamento da psoríase grave
incapacitante;É usado intermitentemente em baixa
posologia para induzir remissão na artrite reumatóide refractária;
Tratamento da leucemia linfoblástica aguda em crianças.
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Antimetabólitos
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Alcaloides Vegetais
VimblastinaVincristinaVindesinaVinorelbina
São alcalóides derivados da planta Vinca rósea.
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Alcaloides Vegetais
Mecanismo de acção:
Ligam-se a tubulina, impedindo a formação dos
microtúbulos e portanto perturbam a formação
do fuso mitótico durante a fase G2.
A morte celular resulta da incapacidade de
separar correctamente os cromossomas.
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Alcaloides Vegetais
Vinblastina
Efeitos adversos:
• Náuseas,
• Vómitos,
• Depressão da
medula óssea,
• Alopécia.
Indicações:
• Doença de
Hodgkin sistémica;
• Outros linfomas.
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Alcaloides Vegetais
VincristinaEfeitos Adversos:
• Depressão da medula
óssea,
• Alopécia,
• Trombocitopenia,
• Anemia,
• Poliúria,
• Disúria,
• Febre,
• Sintomas
gastrointestinais.
Indicações clínicas:
• Útil em algumas neoplasia de
proliferação rápida.
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Alcaloide Vegetais
Vinorelbina
Alcalóide semi-sintético da vinca.É administrada em soro fisiológico como infusão intravenosa.
Indicação: Canco pulmonar avançado de células não-pequenas.Toxicidade: granulocitopénia e trombocitopénia.
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Antibióticos
o Dactinomicinao Antraciclinas:
DaunorrubicinaDoxorrubicinao Idarrubicina o Bleomicinaso Plicamicinao Mitomicina
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Antibióticos
DactinomicinaIsolado de Streptomyces.
Mecanismo de acção
Liga-se fortemente ao DNA de filamento duplo através de sua intercalação em pares de bases adjacentes de guanina-citosina;
Inibe todas as formas de síntese de RNA DNA-dependente.
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Antibióticos
DactinomicinaFarmacocinética :
Cerca de metade da dose não é metabolizada sendo excretada na bile.
Uma pequena quantidade é excretada pela urina
Meia-vida plasmática curta
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Antibióticos
Reacções Adversas:
Trombocitopénia grave
Náuseas
Vómitos
Diarreia
Úlceras orais
Erupções cutâneas
Alopécia
Dactinomicina
Indicação:
Tumor de Wilms;
Coriocarcinoma gestacional
localizado ou disseminado.
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Antibióticos
AntraciclinasIsoladas de Streptomyces peucetius varcaesius.
Mecanismo de acção:
Ligação de alta afinidade ao DNA com consequente bloqueio da síntese de DNA e RNA, e ruptura dos filamentos de DNA através de efeitos sobre a topoisomerase II, impedindo que as dobras de DNA se reúnam, levando assim a morte celular.
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Antibióticos
Antraciclinas Indicação:
Doxorrubicina:
Carcinomas da mama
Neuroblastoma
Sarcoma de Ewing
Neoplasias hematológicas:
Leucemia aguda
Mieloma
múltiplo
Linfoma de
Hodgkin.
Daunorrubicina:
Leucemia aguda.
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Antibióticos
AntraciclinasToxicidade:Depressão da medula
ósseaCardiotoxicidadeOcorrência de alopécia
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Antibióticos
Indarrubicina
É um análogo da antraciclinas.
É usado no tratamento de leucemia mielóide aguda.
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Antibióticos
Bleomicina
Isolados de Streptomyces verticillus.
Mecanismo de acção:Liga-se ao DNA provocando rupturas de filamentos simples e duplos após a formação de radicais livres, com inibição da biossíntese de DNA.Provoca acúmulo de células na fase G2.
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Antibióticos
BleomicinaIndicação:
– Tumores de células germinativas do testículo e ovário
– Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço,
colo uterino, pénis e reto
– Poliquimioterapia para linfomas
– Terapia intracavitária de derrames malignos do cancer
da mama
– Componente da terapia de combinação de linfomas de
Hodgkin
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Antibióticos
BleomicinaToxicidade :
Toxicidade: restrita aos pulmões e a pele;
Pode causar fibrose pulmonar que ameaça a vida.
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Antibióticos
Plicamicina É isolado de Streptomyces plicatus.
Mecanismo de acção:
Ligação ao DNA, possivelmente através de um complexo antibiótico-Mg2+. Essa interacção interrompe a transcrição.Também provoca redução dos níveis plasmáticos de cálcio.
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Antibióticos
Plicamicina
Indicação:
Hipercalcemia.
• Efeitos Adversos:
• Náuseas
• Vómitos
• Trombocitopenia
• Leucopenia
• Hipocalcemia
• Distúrbios
hemorrágicos
• Hepatotoxicidade
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Antibióticos
Isolado de Streptomyces caespitosus
Mecanismo de acção:
Inibe a síntese de DNA e causa quebras cromossómicas.
Farmacocinética
• Via intravenosa
• Metabolismo hepático
Mitomicina
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Antibióticos
Mitomicina
Indicação:
• Poliquimioterapia: carcinoma de
células escamosas do colo
uterino e adenocarcinomas do
estômago, pâncreas e pulmão.
• Cancro do cólon metastático.
Toxicidade:
• Mielossupressão grave• Náuseas• Vómitos• Anorexia• Toxicidade renal.
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Agentes Hormonais
Hormonas esteróides e drogas antiesteróides
Inibidores dos estrogénios e dos androgénios:
TamoxifenoFlutamida
Agonistas da hormona de libertação das gonadotropinas:
LeuprolidaGoserelina
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Agentes Hormonais
Hormonas Esteróides & Drogas Antiesteróides
Toxicidade:
Retenção de líquido em função do
seu efeito de retenção de sódio
Uso prolongado:
• Hipertensão
• Diabetes
• Aumento da sensibilidade á
infecções
• Aspecto cushingóide
Uso Clínico:
• Cancros de mama
e próstata;
• Cancro do
endométrio
uterino.
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Agentes Hormonais
Inibidores dos estrogénios e dos androgénios
TamoxifenoFarmacocinética:
• Facilmente absorvido após
administração oral;
• Meia-vida terminal de
7dias;
• Excretado nas fezes e
uma pequena parte na
urina.
Toxicidade:
Náuseas, vómitos.
Com menos frequência:
• Irregularidades menstruais
• Sangramento vaginal e
corrimento
• Prurido vulvar
• Dermatite
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Agentes Hormonais
Inibidores dos estrogénios e dos androgénios
Tamoxifeno
Indicaçao:
• Cancro da mama
• Tratamento endócrino de escolha para mulheres
pós-menopáusicas com cancro de mama
metastático ou em alto risco de recorrência da
doença
Agentes Hormonais
Inibidores dos estrogénios e dos androgénios
Flutamina• É um antiandrogénio não-esteróide.
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Mecanismo de acção:
Inibe a translocação dos receptores
de androgénio para o núcleo.
Inibidores dos estrogénios e dos androgénios
Flutamina
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Agentes Hormonais
Farmacocinética:
• Rapidamente convertida em α-
hidroxiflutamida,;
• Meia-vida plasmática de 5 á 6 horas;
• Exerce bloqueio androgénico mais potente
que a Flutamina.
Inibidores dos estrogénios e dos androgénios
Flutamina
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Agentes Hormonais
Toxicidade:
Anormalidades reversíveis da função
hepática
Diarréias
Náuseas
Vómitos
Libido diminuído
Ondas de calor
Agonista das hormonas de librtação das gonadotropinas
Leoprolida Goserelina
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Agentes Hormonais
• São análogos peptídicos sintéticos da hormona de
libertação das gonadotropinas
• Quando administrados continuamente observam-se
efeitos paradoxais sobre a hipófise:
– estimulação inicial seguida de inibição da libertação
da hormona folículo-estimulante e da hormona
luteinizante.
Agonista das hormonas de librtação das gonadotropinas
70
Agentes Hormonais
Efeitos
Adversos:
• Impotência
• Ondas de
calor
Indicação:
• Tratamento do
carcinoma
metastático da
próstata
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ConclusãoExistem muitos fármacos
antitumorais utilizados na
quimioterapia, mas nenhum
deles satisfaz o critério de
fármaco ideal.
72
Bibliografia
Brody, Larner, Minneman. FARMACOLOGIA HUMANA DA MOLÉCULA Á CLÍNICA.. 6 edição. Editora ABDR
Bertran G. Katzung. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. 8 edição. Editora Guanabara Koogan
Page, Curtis; Sutter, Walker, Hoffman. FARMACOLOGIA INTEGRADA. Editora Manole Ltda
73
Bibliografia
Goodman & Gilman. AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. 9 edição, Editora MC Graw Hill
Richard A. . Harvey ; Pamela C . Champe. FARMACOLOGIA ILUSTRATIVA. 2 edição, Editora Artmed
www.infocancro.com
MUITO OBRIGADO
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¿ DÚVIDAS ?
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