Caquexia Tumoral

David Muniz R3 Oncologia Clínica08/08/12

• "A carne é consumida e transforma-se em água... o abdome se enche de água, os pés e as pernas incham; os ombros, clavículas, peito e coxas definham... essa doença é fatal"

• Kakos= mal hexis= aparência ou condição

– Hipócrates

Definição

• Síndrome multifatorial caracterizada por perda progressiva de massa muscular esquelética (associada ou não a perda de tecido adiposo) que não pode ser revertida por suporte nutricional convencional e leva a deterioração funcional progressiva

EpidemiologiaSítio tumoral Referência Definicão usada Número de

pacientesPrevalência de caquexia (%)

Cabeça e pescoço avançado

Lees, 1999 Qualquer perda de peso (média de 6,5 Kg ~10% do PC

100 57

NSCLC Dewys et al, 1980

Perda de peso >5%

3047 36

Pâncreas, perioperatório

Bachmann et al, 2008

Perda de peso >10%

227 40,5

Pâncreas Dewys et al, 1980

Perda de peso >5%

3047 54

Colorretal Dewys et al, 1980

Perda de peso >5%

3047 28

Sobrevida média mais curta Menor resposta e maior toxicidade a QT(Dewys et al, 1980)

Causas de morte em pacientes com câncer (Roswell-Park Cancer Institute, 1970)

Causa principal Fator contribuinte

Infecção 36% 68%

Fenômenos Hemorrágicos e tromboembólicos

18% 43%

Invasão de órgãos por células neoplásicas

10% 5%

Caquexia 1% 0,4%

Insuficiência respiratória 19% 2%

Insuficiência Cardíaca 7% 3%

J Med 1975; 6(1):61-4

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Características da Caquexia do Câncer versus Jejum

Variável Jejum Câncer

Ingestão calórica ↓ ↓ (→)

Metabolismo basal ↓ ↑

Gordura corporal ↓ ↓

Músculo esquelético → ↓

Fígado atrofia Aumento de tamanho e metabolismo

Fisiopatologia

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Diagnóstico de caquexia

• Perda de peso>5% nos últimos 6 meses (na ausência de inanição)

• IMC<20 e qualquer perda de peso >2%• Índice de músculo esquelético apendicular

consistente com sarcopenia (<7,26 Kg/m² em homens e <5,45 Kg/m² em mulheres) e qualquer perda de peso>2%

Tratamento

• Qual o melhor tratamento?• Curar o câncer (Inui, 2002)• (foto gaúcho dormindo)• Dieta hipercalórica (enteral ou parenteral) é

ineficaz para aumento de massa magra (Kotler, 2000)

Tratamento

Orexígenos

Corticoide• mecanismo de ação

desconhecido (atividade antiinflamatória e euforigênica, estimulação de hormônios orexigênicos no hipotálamo)

• Dexametasona melhora anorexia a curto prazo

• Dexametasona: 4mg/dia• Prednisolona 5 mg tid• Efeitos colaterais: miopatia,

delirium, osteoporose, imunossupressão

Progestágenos• Megestrol e medroxiprogesterona são

eficazes• Megestrol: 480-800mg/dia. Formulação

líquida é melhor tolerada, mais barata e possivelmente apresenta melhor biodisponibilidade (635mg/5ml)

• Medroxiprogesterona: 500 mg bid• Efeitos colaterais: TVP, supressão do eixo

HHA; supressão de eixo gonadal (homens), resultando em deficiência androgênica. Sangramento uterino, hiperglicemia, hipertensão, edema periférico

• Benefício do uso profilático ainda não é claro

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Orexígenos

Canabinoides• não demonstraram atividade

em pacientes com câncer avançado, apesar de benefício comprovado em AIDS

• Dronabinol é inferior a megestrol: melhora de apetite (47%x73%) e ganho de peso >10% (5% x 13%)

• Terapia combinada não tem benefício– (Strasser, 2006)

Ciproeptadina• Antagonista

anti-histamina/serotonina• Melhora do apetite sem

prevenir perda de peso• Eficiente em pacientes com

síndrome carcinoide que apresentam caquexia/anorexia (aumento da atividade serotoninérgica)– (Moertel, 1991)

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Anabolizantes

Androgênios• Fluoximesterona tem menor eficácia do que

dexametasona e megestrol como estimulante de apetite– (Lopinzi,1999)

• 155 pacientes em QT randomizados para oxandrolona (10mg BID_por 12 semanas) ou megestrol (800mg/dia por 12 semanas)

• Aumento não estatisticamente significativo de massa magra (2,67 lbs X 0,82 lbs, p:0,12) em favor de oxandrolona

• Redução de peso total em relação a megestrol (-3,3 lbs vs +5,8 lbs)

• Benefício não se manteve após período de washout

• Interpretação limitada pois mais pacientes recebendo oxandrolona abandonaram tratamento antes das 12 semanas (63%x39%) – (Lesses, 2008)

GH• uso em pacientes críticos está

associado com aumento de mortalidade provavelmente por desvio de aminoácidos e energia para músculo esquelético em detrimento da resposta de fase aguda, reduzindo a defesa

• Uso de Grelina (segretagogo de GH) é seguro em pacientes com câncer avançado, mas seu benefício ainda não foi demonstrado– (Lundholm, 2010)

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Citocinas/Metabolismo

Ácido eicosapentaenoico (EPA)

• Pode atenuar a estimulação da adenilato ciclase e lipólise

• Suprime produção de IL-6• Sem evidência consistente

de benefício em diversos estudos

Inibidores de TNF-alfa• Pentoxifilina: metilxantina que

inibe produção de TNF-alfa por monócitos e linfócitos T e reduz concentração plasmática de mRNA)

• Etanercept e Infliximab: anticorpos monoclonais inibidores de TNF-alfa

• não têm benefício comprovado em ganho de peso ou melhora do apetite em ensaios clínicos pequenos

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Citocinas/Metabolismo

Sulfato de Hidrazina• Inibidor da

fosfoenolpiruvado quinase, envolvida na gliconeogênese

• Sem benefício comprovado• Neurotoxicidade central e

periférica semelhantes a isoniazida

Talidomida• Potente inibidor de TNF-alfa• Benefício em ganho de peso em

pacientes com HIV e TB• Estudo pequeno em pacientes com

câncer de pâncreas avançado demonstrou prevenção de perda de peso com dose de 200mg/dia, sem diferença em qualidade de vida ou sobrevida– (Gordon, 2005)

• “não há evidência que apoie ou refute uso de talidomida no manejo de caquexia em pacientes com câncer avançado” (Reid, 2012)

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Miscelânea

Insulina• 138 pacientes • Insulina 0,11U/Kg/dia x suporte

suporte clínico intensivo• Melhora em múltiplos parâmetros

metabólicos e sobrevida global• Sem evidência de estimulação de

crescimento do tumor– (Lundholm, 2007)

• Outros estudos são necessários para avaliar potencial benefício e toxicidade da insulina nesse cenário

Infusão de ATP• Infusão de 30 horas

75mcg/min a cada 2 a 4 semanas

• Estudo demonstrou estabilização da composição corporal, apetite e ingestão diária de calorias

• Benefício absoluto marginal e outros estudos são necessários– (Agteresch, 2002)

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Miscelânea

Melatonina• Correção de distúrbios circadianos e

downregulation da produção de TNF-alfa• Administração de melatonina (20mg à

noite por 3 meses) demonstrou menor perda de peso, sem diferença da ingestão calórica– (Lissoni, 1996)

• 70 pacientes consecutivos com NSCLC tratados com CDDP+VP16 com ou sem melatonina demonstrou menor grau de caquexia, mielotoxicidade e neuropatia e sobrevida em 1 ano (15/34 versus 7/36, p<0,05)

• Resultados ainda precisam de confirmação– (Lissoni, 1997)

Mirtazapina• Antidepressivo tetracíclico• Aumenta ingestão calórica e

ganho de peso• 17 pacientes tratados com

mirtazapina (15-30mg/dia)• Aumento de ganho de peso

e melhora do apetite• Necessita de confirmação

por estudo randomizado– (Riechelmann, 2010)

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Miscelânea

Antagonista serotoninérgico• 27 pacientes com câncer

metastático que não estavam recebendo QT ou RDT

• Melhora do apetite sem reversão da perda de peso com ondansetron– (Edelman, 1999)

Metoclopramida• aumenta motilidade

gastrointestinal e esvaziamento gástrico, reduzindo náusea e aumentando apetite

• Estudo controlado demonstrou redução da náusea sem melhora na ingestão calórica– (Bruera, 2000)

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Suplementos de aminoácidos• Aminoácidos de cadeia

ramificada (leucina, isoleucina e valina), arginina e glutamina podem ter eficácia em aliviar caquexia/anorexia

• Estudos placebo-controlados ainda precisam ser realizados

Olanzapina• Pode adicionar benefício ao

uso de megestrol na redução de anorexia associada ao câncer e aumentar ganho de peso não relacionado a retenção de fluidos

• Estudos adicionais são necessários

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Críticas

• Ensaios clínicos baseados em critérios arbitrários

• Não há distinção entre pacientes em estágio inicial vs caquexia refratária

• Estudos de qualidade questionável (n reduzido, não controlados)

Perspectivas