FARMACOCINÉTICA

• Biotransformação:

•Desintoxicação X Ativação

•Dallemagne e Reuse – biotransformação

• Bousquet- metabolismo

•Transformações governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos

existentes em vários órgãos e tecidos (Fígado, rins, pulmões, e

epitélio do TGI)

FARMACOCINÉTICA

• Biotransformação:• Freqüentemente reduz a atividade embora

os fármacos possam continuar ativos ou inalterados

Codeína - Morfina

FARMACOCINÉTICA

• Biotransformação: Geralmente aumenta a hidrossolubilidade Mudanças metabólicas no organismo para transformar

as substâncias com propriedades físico-químicas favoráveis à sua excreção.

Pode ocorrer no plasma sanguíneo, mucosa intestinal, rim e pulmão

BIOTRANSFORMAÇÃO

BIOTRANSFORMAÇÃO

•Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original

em um metabólito mais polar através de oxidação,

redução ou hidrólise.

• O metabólito resultante pode ser farmacologicamente

inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a

molécula original.

•Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma

original sem passarem por reações da Fase I.

REAÇÕES DA FASE I

Revelar ou introduzir na molécula do fármaco grupos polares como

– OH (hidroxila), -SH (sulfidrila) , -COOH (carboxila) e –NH2 (amino)

grupos funcionais permitem aos compostos sofrer conjugação

com substâncias endógenas como ácido glicurônico, acetato

(acetilação), sulfato e aminoácidos ( glutation, cisteína

e glicina)

Diminuem a lipossolubilidade

OXIDAÇÃO

•adição de O2 ou remoção de hidrogênio da molécula

–Oxidação microssomal – maioria efetuada pela família das isoenzimas

citocromo P-450 enzimas microssomais) encontradas no retículo

endoplasmático liso do fígado.

–Oxidação não microssomal – poucas substâncias são metabolizadas por

enzimas encontradas no citosol ou mitocôndrias.

Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase- oxidam etanol e acetaldeído

Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina, dopamina e

serotonina

Xantina oxidase

REAÇÕES DE FASE I 1. OXIDAÇÃO

REAÇÕES OXIDATIVAS SÃO DE 2 TIPOS:

NÃO MICROSSOMAL

MICROSSOMAIS

São responsáveis pelo metabolismo de um número relativamente pequeno de

compostos

OXIDAÇÃO

• 1) oxidação – adição de O2 ou remoção de hidrogênio da molécula

– Oxidação não microssomal – poucas substâncias são

metabolizadas por enzimas encontradas no citosol ou

mitocôndrias.

Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase- oxidam etanol

e acetaldeído

Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina,

dopamina e serotonina

Xantina oxidase

REAÇÕES DE FASE I 1. OXIDAÇÃO não microssomal

ÁLCOOL DESIDROGENASE E ALDEÍDO DESIDROGENASE:

Etanol acetaldeído acetato

Xantina oxidase:

Hipoxantina xantina ácido úrico

Monoamino oxidase:

Metabolismodas catecolaminas e serotonina

O QUE TORNA O CYP450 TÃO IMPORTANTE?

1. Representa o principal mecanismo para metabolização das drogas ativas endógenas e xenobióticas

2. Representa uma importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas

3. Explica os efeitos tóxicos de alguns fármacos

4. Explica os efeitos decorrentes da interação entre várias drogas

NOMENCLATURA

•Um sistema de nomenclatura foi desenvolvido para o citocromo P450, sendo que suas

isoenzimas são reunidas em subgrupos tendo em vista as semelhanças nas seqüências

de aminoácidos.

• O prefixo CYP é usado para designar o sistema citocromo P450.

• As isoenzimas são classificadas dentro de famílias e subfamílias. Um numeral arábico

depois do prefixo CYP indica a família (por exemplo, CYP2).

•Depois do numeral arábico, há uma letra que representa uma subfamília (por exemplo,

CYP2D).

•O último dígito do sistema de nomenclatura do citocromo P450 é um numeral arábico

que designa a isoenzima específica (por exemplo, CYP2D6)

•As isozimas ou isoenzimas são enzimas que diferem na sequência de aminoácidos,

mas que catalisam a mesma reacção química.

PRIMEIRA PASSAGEM

•A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via

de administração.

• Fármacos administrados por via oral ganham acesso à circulação

sistêmica quase sempre pelo sistema porta hepático, primeiro

apresentador do fármaco ao fígado.

• Assim, a totalidade de uma dose de fármaco administrado por esta via

durante o processo de absorção, é exposta ao fígado durante sua

primeira passagem pelo organismo; se este fármaco está sujeito a uma

elevada depuração hepática (é rapidamente metabolizado pelo fígado)

uma fração substancial da mesma pode ser extraída do sangue portal e

biotransformada antes de alcançar a circulação sistêmica.

PRIMEIRA PASSAGEM

Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira passagem e

pode ocasionar em uma perda significativa na biodisponibilidade do

fármaco. O próprio trato gastrintestinal pode também proporcionar a

biotransformação de fármacos ao colocá-lo em contato com enzimas;

é o exemplo da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste

local, que hoje sabemos contribuir para a péssima biodisponibilidade

por via oral de muitos fármacos.

INDUTORES

•Alguns farmácos como fenobarbital, rifampicina, carbamazepina aumentam a

síntese de uma ou mais isoenzimas, que biotransformam mais rapidamente

os fármacos levando uma redução na concentração ou formação de

compostos tóxicos. Estimulam metabolização dos fármacos .Alcool e

nicotina também.

•Ex: fenobarbital e rifampicina – afeta a biotransformação do varfarim ,

fenitoina, ibuprofeno, tolbutamida

•A carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína são indutores da

carbamazepina, ciclosporina, eritromicina, nifedipina, verapamil

INIBIDORES

Os mais importantes são cetoconazol, eritromicina ritonavir que inibem

várias enzimas CYP. Inibidores enzimáticos deprimem a

metabolização dos fármacos

A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma

izoenzima.

Ex: o omeprazol é um inibidor importante de isozimas responsáveis pela

biotransformação da varfarina, se os dois forem tomados juntos, a

concentração da varfarina aumenta o que aumenta a inibição da

coagulação e o risco de hemorragia grave.

CYP SUBSTRATOS INDUTORES

1A2 Acetaminofeno, tamoxileno, teofilina, varfarina

Fumo, alimentos, grelhados com carvão

2A6 Cumarínicos

2B6 Artemisinina, ciclofosfamida, propofol, selegilina

Fenobarbital, ciclosfofamida

2C9 Fenitoína, ibuprofeno, hexabarbital, tolbutamida

Barbitúricos, rifampicina

2C19 Diazepam, naproxeno, omeprazol, propanolol

Barbitúricos, rifampicina

2D6 Codeína, timolol, anfetamina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos

2E1 Acetaminofeno, enflurano, halotano, etanol

Etanol, isoniazida

3A4 Acetaminofeno, alfentanil, cocaína, dapsona, diazepam, progesterona

Barbitúricos, fenitoína, rifampicina, glicocorticóides

REDUÇAO

Reações de Fase I ou Não sintéticas

•2) Redução – adição de hidrogênio à molécula

–Enzimas encontradas tanto na fração microssomal quanto não

microssomal.

Exemplos de substâncias químicas clorafenicol e naloxona

HIDRÓLISE

Reações de Fase I ou Não sintéticas

3) Hidrólise – substâncias químicas com ligação éster ou amida

Esterases encontradas no plasma, fígado e outros tecidos.

Acetilcolina, succinilcolina e procaína

Amidases enzimas não microssomais encontradas primariamente no

fígado

REAÇÕES DA FASE II

Reações de Fase II ou Sintéticas

Um metabólito da Fase I ou mesmo a droga original pode sofrer

reação de fase II

Sistemas enzimáticos estão presentes nos microssomos, citosol e

mitocôndrias.

Os produtos da Fase II tem maior hidrossolubilidade e são excretados

mais facilmente por via renal

REAÇÃO DA FASE II

Reações de Fase II ou Sintéticas

Acopla o fármaco o seu metabólito a um substrato endógeno (ác.

glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou aminoácidos)

Produtos das oxidações oriundos da fase I podem sofrer reações mais

profundas – INATIVAÇÃO > hidrossolubilidade

FARMACOCINÉTICA

• Biotransformação: Fase II

Reações de Conjugação Substrato

glicuronização Morfina, sulfatiazol e digitoxina

Acetilação Sulfonamidas e clonazepam

Conjugação com glutationa Àcido etacrínico

Conjugação com glicina Ácido salicílico e ácido nicotínico

Conjugação com sulfato Catecolaminas e acetaminofeno

Metilação Catecolaminas e histamina

FATORES QUE INFLUENCIAM A METABOLIZAÇÃO

Genéticos:

- O metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado:

Hidrólise da acetilcolina

Propriedades químicas do fármaco:

- Certos fármacos são capazes de ou o metabolismo de outros fármacos

Fenobarbital estimula o metabolismo da hidantoína

FARMACOCINÉTICA

Idade

O fígado é incapaz de destoxificar fármacos, como

o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não

ocorre em adultos

Doença A presença de hepatopatia diminui a capacidade de

metabolizar os fármacos A doença renal diminui a excreção de fármacos

FARMACOCINÉTICA

• Biotransformação: Fatores que interferem no metabolismo:• Uso simultâneo de fármacos

– Indução enzimática• Fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazona – aumentam a

síntese de enzimas citocromo P-450 aumentando a taxa de biotransformação dos fármacos

• Pode explicar alguns tipos de tolerância

FARMACOCINÉTICA

• Biotransformação:

Fatores que interferem no metabolismo:

• Fatores Farmacológicos

– pH urinário

– Ativação enzimática- diminuição quantitativa da

ação e toxicidade

– Inibição enzimática -

FARMACOCINÉTICA

• Excreção:

Processo pelo qual os fármacos ou seus metabólitos são

eliminados do organismo

FARMACOCINÉTICA

• Excreção:A maior parte das drogas são eliminadas por uma

combinação de processos de biotransformação e de

excreção.

Após biotransformação ou forma inalterada.

Rins, fígado, pulmões e as glândulas salivares,

sudoríparas e mamárias.

FARMACOCINÉTICA

• Excreção:Excreção Renal Os fármacos penetram nos rins através das artérias

renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não-ligados a albumina) atravessam a rede capilar tornando-se parte do filtrado glomerular.

A taxa de filtração glomerular (125 ml/min) é, habitualmente, cerca de 20% do fluxo plasmático renal.

Secreção e reabsorção em túbulos proximais:

Neste local, as moléculas da droga são transferidas para a luz tubular através de dois sistemas transportadores independentes e relativamente não-seletivos, dependentes de energia.

Como pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim são apresentados ao transportador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais eficaz para a eliminação de drogas pelo rim.

SECREÇAO TUBULAR

•Ao contrário da filtração glomerular, o transporte mediado

por transportadores pode efetuar uma depuração máxima

do fármaco, mesmo quando a maior parte está ligada às

proteínas plasmáticas.

•SUBSTÂNCIAS ÁCIDAS LIGADAS A ALBUMINA

•SUBSTÂNCIAS BÁSICAS LIGADAS A GLICOPROTEINA

ÁCIDA.

FARMACOCINÉTICA

• Excreção: Excreção Renal

Fármacos secretados ativamente

Ácidos Bases

Ampicilina Histamina

Furosemida Serotonina

FenilbutazonaCefalosporinasSalicilato

ProcainamidaNeostigminaAtropinaTrimetropina

FARMACOCINÉTICA

•Excreção:

Excreção Renal

3) Reabsorção tubular distal (passiva)

Fármacos com alta lipossolubilidade, com alta

permeabilidade tubular, são lentamente excretados, por

sofrerem reabsorção passiva.

EXCREÇÃO

Fármacos altamente polares, de baixa permeabilidade

tubular, uma vez filtrado permanecerão no túbulo, e sua

concentração aumentará até ficar cerca de 100 vezes mais

alta na urina que no plasma (ex. digoxina,

aminoglicosídeos).

FARMACOCINÉTICA

•Excreção:

Excreção Renal

3) Reabsorção tubular distal (passiva)

A dieta influencia o pH urinário

“armadilha iônica”

FARMACOCINÉTICA

•Excreção:

Excreção Biliar

•Tanto fármaco original quanto seus metabólitos podem ser

eliminados por via biliar para o intestino.

•Fígado - Transporte ativo para secretar drogas ácidas, básicas

ou neutras para a bile.

•Como pode ocorrer reabsorção através da luz intestinal (menos

eficiente do que excreção renal)

•Polaridade e tamanho da molécula- moléculas grandes e polares

FARMACOCINÉTICA

Excreção Biliar

Circulação entero-hepática

•Metabólitos glicuronizados (conjugados de substâncias hidrofílicas),

concentram-se na bile e são transportados para o intestino(. ciclo

entero-hepático )

(conjugação com glicuronídios – hidrólise pela β-glicuronidase

bacteriana) - liberando o fármaco no intestino que pode ser

reabsorvido retardo na excreção

•Parte da substância reabsorvida é eliminada por outra via a

concentração declina lentamente

FARMACOCINÉTICA

Excreção:

Excreção pelo leite

epitélio secretor possui características de uma membrana

lipídica e separa o leite do sangue

pH levemente inferior ao sangue (6,4-6,8)

Bases são encontradas em maiores concentrações do que

ácidos (armadilha iônica)