Metabolização

Metabolismo/Biotransformação

• Obj: Tornar a droga mais hidrossolúvel para facilitar eliminação (principalmente pelos rins)

• Pode ocorrer: • durante a distribuição• durante a absorção: metabolismo de 1ª passagem hepático

Sistema PortaSistema PortaFígadoFígado

PulmõesPulmões RinsRins

*Fígado*Fígado IntestinoIntestino

Metabolização

Ocorre predominantemente no fígado pelo sistema do citocromo P450 (CYP), mas pode ocorrer em outros órgãos como no intestino, pulmões e rim

Metabolização

•a partir de droga ativa gera: •Metabólito inativo•Metabólito ativo de igual atividade•Metabólito ativo de menor atividade•Metabólito ativo de maior atividade

•a partir de droga inativa gera: •Metabólito ativo

Classificação:

•Reações de Fase I

•Reação de Fase II

•Frequentemente ocorre de modo sequencial

Fase I FaseIIMet + Polar Met Inativo

DROGA Fase I ELIMINAÇÃOFase II

Reações de Fase I

• Catabólicas

• Geram produtos geralmente mais reativos

• Reações de: Redução: menos comum que oxidação, drogas com grupos nitro ou ligações azoHidrólise: no plasma e outros tecidos, drogas com grupos ester ou amidaOxidação

• Sistema Monooxigenase P450: várias enzimas da superfamília CYP, sendo as principais: CYP1, CYP2 e CYP3.

Reações de oxidação que não envolvem sistema P450:

- álcool desidrogenase

- xantina oxidase

- monoaminaoxidase

ETANOLETANOL(CH(CH33CHCH22OH)OH)

ACETALDEIDOACETALDEIDO(CH(CH33CHO)CHO)

ÁCIDO ACÉTICOÁCIDO ACÉTICO(CH(CH33COOH)COOH)

OO22

OO22

Oxidase de Oxidase de função mistafunção mista

Aldeído Aldeído oxidaseoxidase

Álcool Álcool desidrogenasedesidrogenase

Aldeído Aldeído desidrogenasedesidrogenase

NADNAD++

NADNAD++

NADHNADH

NADHNADH

75%75%

75%75%

25%25%

25%25%

FÍGADO

Efeito dissulfiram ou antabuse:

vasodilatação, hipotensão arterial, taquicardia e cefaléia

Metabolismo do etanol

Reações de Fase II

• introdução de grupos funcionais •conjugação: ác glucurônico, ác acético, ác sulfúrico, glicina

• forma compostos farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel que o precursor

• ocorre no fígado e nos tecidos: pulmão e rins

Seqüência do processo de metabolização

Adaptado Katzung, 6° ed

Fase IFase I Fase IIFase II Metabólito + Metabólito +

PolarPolarInatividadeInatividade

Fase IFase I

Fase IIFase II

DROGADROGA EE

LL

II

MM

II

NN

AA

ÇÇ

ÃÃ

OO

1-Droga ativa Metabolização Metabólito inativo

2-Droga ativa Metabolização Metabólito ativa(igual atividade)

3-Droga ativa Metabolização Metabólito ativa(menor atividade)

4-Droga ativa Metabolização Metabólito ativa(maior atividade)

5-Droga inativa(Pró-Droga)

Metabolização Metabólito ativa

Metabolização

Droga Droga Metabólito Metabólito inativa ativa ativo inativo (Pró-Droga)

enalapril

cortisona

ciclofosfamida

enalaprilato

hidrocortisona

mostarda de fosforamida

fenobarbital

diazepam

aspirina

trimetadiona

hidroxifenobarbital

nordiazepam oxazepam

acido salicílico glicuronídeo

dimetadiona

Metabólio toxico

acroleína

Metabolismo dos Fármacos

METABOLISMO DOS FÁRMACOS

Fatores que interferem no metabolismo

• entrada da droga no fígado

• inibição/indução enzimática

• fatores genéticos

• idade

• patologia

• insuficiência cardíaca

• dieta e fatores ambientais

Entrada da droga no fígado:

• fígado é o principal órgão de metabolização

• diminuição na entrada, gera diminuição da metabolização

• ex: lesão hepática, cirrose

Inibidores e indutores enzimáticos

• Presentes na dieta e no ambiente

• Alteram a biodisponibilidade das drogas

ConcentraçãoConcentração

TempoTempo

NPTNPT

NPENPE

NormalNormal

Inibição EnzimáticaInibição Enzimática

Indução EnzimáticaIndução Enzimática

• inibição:•Antagonismo competitivo/não competitivo•Droga inibidora: dissulfiram – inibe aldeído desidrogenase - etanol• Inibição da atividade de CYP3A4 por: suco de toranja, vinho tinto, chá verde e ginseng.

• indução: •Aumento da atividade catalítica•Droga indutora: barbitúrico - etanol• Indução de CYP3A4: erva de São João e equináceas•couve-de-Bruxelas e fumaça de cigarro também induzem as enzimas do CYP450

Fatores genéticos

7% Caucasianos1% asiáticos

são metabolizadores pobres de CYP2D6 (antidepressivos, bloqueadores beta adrenérgicos e antiarrítmicos)

Idade

• Extremos de idade

• RN: imaturidade do sistema enzimático

• idosos: diminuição nos processos enzimáticos

Patologias

Diminuem a atividade da CYP450:

• doenças envolvendo sistema hepático: hepatite, cirrose

• doenças virais

• malária, hanseníase, pneumonia

Insuficiência Cardíaca

diminui débito cardíaco

diminui entrada no fígado

Dieta e fatores ambientais

Indução ou inibição enzimática por alimentos e fatores do meio ambiente e hábitos de vida

•Indução enzimática: alimentos grelhados com carvão, cafeína, fumantes, exposição à pesticidas

•Inibição enzimática: suco de toranja, chá verde, ginseng

Interação Droga-Alimento – Metabolismo de nutrientes

Uma droga pode o metabolismo de um nutriente Ou causar antagonismo vitamínico: bloquear a conversão em forma ativa

Ex: - fenobarbital e fenitoína (anticonvulsivantes): induz enzimas hepáticas e o metabolismo de vit. D, vit. K e ácido fólico

- carbamazepina: o metabolismo de biotina, vit D e ác. Fólico

- isoniazida (TB): bloqueia conversão de piridoxina (vit B6) em sua forma ativa

- hidralazina, penicilamina, levodopa, ciclosserina: antagonistas de piridoxina

- metotrexato, pirimetamina: antagonista do ác. fólico