INSULINOTERAPIA

LA HISTORIADE LA INSULINA

-1869: Langerhans descubrió los islotes.

-1889: Von Mehring y Minkowski observaron

que la remoción del páncreas en

perros causaba Diabetes Mellitus.

-1907: Zuelger patentó el “Acomatol”.

-1921: Banting y Best logran reducir la

glucemia de un perro con un extracto

alcohólico de páncreas.

EVOLUCIÓN DE LA INSULINA

En 1954 Frederick Sanger y sus colaboradores dela Universidad de Cambridge descubren laestructura de la insulina:

• La insulina es una molécula muy pequeña: sólocontiene 254 átomos de carbono, 337 dehidrógeno, 65 de nitrógeno, 75 de oxígeno y 6 deazufre.

En 1955 recibió el premio Nóbel por ello

De los 24 aminoácidos posibles, 17 estánpresentes en la insulina.

• Se necesitaron 12 años más para

descubrir que

la insulina se excreta y almacena como

proinsulina inactiva, que se escinde a

insulina

con sus cadenas, y a un resto llamado

péptido C y hasta los años 70 no se

conocía con exactitud su estructura

tridimensional

CLASIFICACION DE LAS

INSULINAS

Según su origen

Según el tiempo de acción

Según la calidad

INSULINAS NATIVAS

ESPECIE

BOVINA

A8

ALANINA

A10

VALINA

B30

ALANINA

PORCINA TREONINA ISOLEUCINA ALANINA

HUMANA TREONINA ISOLEUCINA TREONINA

TIPOS DE INSULINAS

Rápida y corta: Análogos rápidos (LisPro, Aspartica y Glulisina).

Corta: Insulina regular, corriente o cristalina.

Intermedia: Insulina NPH y lenta.

Prolongada o Extendida: Análogo lento (glargina y detemir). Insulina zinc protamina.

Bifásica: premezclas en diferentes proporciones de insulina intermedia con insulina regular o de análogo rápidoprotaminizado (que extiende su tiempo de acción) con análogo rápido.

ANÁLOGOS DE INSULINA

Denominación Acción Modificaciones estructurales

LisPro Rápida

Translocación de aminoácidos 28-29 en la cadena B

(Prolina-Lisina, cambia a Lisina-Prolina).

Aspártica Rápida

Sustitución de aminoácido Prolina por Ácido Aspártico

en posición B28.

Glulisina Rápida

Sustitución del aminoácido Asparagina por lisina en B3

y de Lisina por Ácido Glutámico B29.

Glargina Extendida

Sustitución de aminoácido Glicina por Asparagina en

posición A21 y adición de 2 aminoácidos Arginina al

carbono terminal de cadena B.

Determir Extendida

Remoción del aminoácido Treonina de B30 y agregado

de un ácido graso de 14 carbonos (Mirístico) a la Lisina

en posición B29.

INSULINA TIEMPO DE ACCIÓN

Hexámeros

Mayor capacidad de asociación

Mayor afinidad al zinc

Monómeros

Menor capacidad de asociación

Menor afinidad al zinc

INSULINA LISPRO - ASPARTICA Y

GLULISINA

• Acción rápida

• Pico máximo a la hora

• Se puede administrar antes de comer

• Acción finaliza muy rápido

• Ins. Glulisina es libre de zinc

ANALOGOS DE ACCIÓN

PROLONGADA

• GLARGINA

• Soluble en pH ácido

• Precipita en pH neutro

• La adición de zinc prolonga su acción

• Menor variabilidad inter e intra individual

• Menor porcentaje de hipoglicemia nocturna

• No usarse en embaraz0

• DETEMIR

• Se une a la albúmina

• Menor variación farmacocinética

• Unión al receptor de IGF1

BENFEFICIOS CLINICOS DE

LOS ANÁLOGOS

• Menos hipoglucemia a niveles equivalentes de

control glucémico :

– La posibilidad de una titulación más intensiva

mientras se mantiene un nivel de hipoglucemias

“menor” o más tolerables .

• Mejor desempeño :

– Menor número de inyecciones (análogos largos).

– Mayor flexibilidad de esquematización de dosis.

– Mejoras en la “sincronización” de inyección.

Insulina NPH Insulina glargina Insulina detemir

Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4

TIG

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kg/m

in)

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Tiempo (horas)

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Tiempo (horas)

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Perfiles de la tasa de infusión de glucosa tras de cuatro inyecciones no consecutivas de dosis idénticas (0.4U/kg, muslo) en tres pacientes

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3

Dosis en cada inyección: 0.4 U/kg, muslo

T. Heise, et al. Diabetes 2004.

Perfil de la variabilidad en el tiempo de acción de las insulinas basales

Tipos de insulinas

Insulinas Inicio PicoDuración

efectiva

Lispro/Aspart/Glulisina 5-10 min 1-2 hs 3-5 hs

Regular 30-60 min 2-3 hs 3-6 hs

NPH 2-4 hs 4-10 hs 10-16 hs

Glargina/Detemir 1-2 hsLineal/menor

pico que NPH20-24 hs

NPA/aspártica (70/30%) 5-10 min dual 10-16 hs

NPL/lispro (25/50/75%) 5-10 min dual 10-16 hs

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24:00

Regular

Glulisina, Aspártica, Lispro

NPH

Detemir

Glargina

• INSULINAS MIXTAS

• 70/30

• 70/25

• INSULINA ULTRALENTA

DEGLUDEC

Para uso 2 o 3 veces por semana

Esquemas de Insulinoterapia

Indicaciones

• Fracaso AO

• Control metabólico inadecuado

• Pérdida de peso no controlable

• Complicaciones agudas hiperglucémicas

(CAD/SHNC)

• Cirugía-IAM-ACV

• Embarazo-lactancia

• Insuficiencia renal o hepática

• DM 1 o LADA

Tipos de

esquemas

• Tratamiento combinado con ADO

• Convencional con insulina

• Intensificado con insulina

Terapia combinada

• ADO durante el día y NPH o basales antes de acostarse. Es útil en pacientes con función beta celular insuficiente (falla a agentes orales).

• ADO más insulinas rápidas o ultrarrápidas con las comidas (metas glucémicas posprandiales).

• El sinergismo entre los ADO y la insulina permite disminuir su dosis un 50%.

• MTF con NPH al acostarse: seguridad y eficacia en diversos estudios. Menor ganancia de peso y de hipoglucemias.

- Davis T. Med Clin N Am 88:865-895, 2004. - Anderson JH Jr. Arch Intern Med 1997;157:1249-55.

- Yki-Jarvinen H. Ann Int Med 130(5):389–96, 1999. - Strowig SM. Diabetes Care 2002;25:1691-8.

Terapia combinada

• Única inyección y no múltiples aplicaciones diarias.

• Requiere una dosis total menor de insulina exógena, contribuyendo a menorganancia de peso e hiperinsulinemia periférica.

• Fundamento:

– La administración Bedtime suprime la excesiva PHG durante la noche,mejorando la Glucosa en Ayunas .

– La Producción Hépática de Glucosa es frenada por la insulina de formadirecta, e indirectamente, a través de la inhibición de la lipólisis, con laconsiguiente disminución de la llegada de AGL y de la gluconeogénesis.

– El pico de NPH Bedtime coincide con el comienzo del fenómeno delalba (Insulinorresistencia debido a variaciones diurnas de la hormona decrecimiento y de noradrenalina), que usualmente ocurre entre las 3 y las7 horas AM.

- Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care 13:676, 1990.

- Genuth S. Insulin use in NIDDM. Diabetes Care 13:1240, 1990.

- Koivisto VA. Insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 16(Suppl 3):S29, 1993.

Tratamiento Combinado

Insulina Nocturna

• Reduce la producción hepática de glucosa matinal, por

inhibición de la gluconeogénesis

• Disminuye la Glucemia de Ayuno

- Dosis inicial: 0.1 U/K

- Dosis habitual: 0.3 – 0.6 U/K

- Dosis nocturna máxima: 0.8 UI

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Almuerzo Desayuno Cena

8:00 12:00 16:00 20:00 24:00

Terapia combinada utilizando NPH administrada al acostarse. Modificado de American

Diabetes Association’s Clinical Education Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

Dosis basal

• Cálculo de dosis basal inicial:

Terapia de reemplazo → 0,1 a 0,5 UI/K/día, dependiendo de factores como:

- peso del paciente

- grado de Insulinorresistencia

- valores de glucemia previos

Otra opción es iniciar de forma estándar con 10 U de insulina por día

• Luego, el aumento de la dosis se debe realizar en base al automonitoreo glucémico.

- Skyler JS. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current therapy of diabetes mellitus. St. Louis:

Mosby, 1998:108-16.

- Yki-Järvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 24:758-67, 2001

La dosis basal intenta cubrir la actividad de insulina durante los períodos interprandiales prolongados.

• Se requieren dosis 2 a 4 veces mayores para

pacientes con Insulinorresistencia, superiores a

1 U/k/día.

• Volúmenes mayores a 0,5 ml (50 unidades de U-

100) deben ser fraccionados e inyectados en

diferentes áreas para facilitar su absorción.

Bolos preprandiales

• La dosis de los bolos resulta de la suma de 4 factores:

1. Insulina de corrección:

- control glucémico previo a las ingestas

- tablas diseñadas por el médico en forma individual.

- en general los pacientes insulino-sensibles 1 UI modifica la glucemia

50 mg/dl

los pacientes insulino-resistentes requieren una dosis >

2. Actividad física:

- la sensibilidad a la insulina por hasta 12 a 24 horas

3. Ingesta:

- depende del cociente insulina-carbohidrato del paciente.

- insulino-sensibles 1 UI de insulina cada 15g de carbohidratos,

- insulino-resistentes 1 UI cada 5 o 10 g.

- el cociente I-C puede variar con el momento del día o con ciertos alimentos.

4. Experiencia:

- el registro del automonitoreo glucémico y de las dosis de insulina administradas.

- los ajustes se deben realizar de a uno por vez, modificando cada dosis entre el 5 y el 20%.

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Almuerzo Desayuno Cena

8:00 12:00 16:00 20:00 24:00

Patrón de reemplazo de insulina ideal. Modificado de American Diabetes

Association’s Clinical Education Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

Mezclas de insulinas

Requiere una adherencia rígida a una cantidad

y un horario de comidas predeterminados.

• Las insulinas bifásicas pueden no concordar

con los requerimientos del paciente.

• Son consideradas poco fisiológicas.

¿En qué casos son de utilidad

las mezclas de insulinas o análogos?

• Pacientes con imposibilidad para realizar

automonitoreo frecuente.

• Falta de adherencia al tratamiento con múltiples

inyecciones de insulina.

Regímenes “intensificados”

• Es la forma de administración más fisiológica y con mayor flexibilidad para pacientes con DM 1 y DM 2.

- insulina NPH (2 o 3 dosis) con regular

- glargina (1 o 2 dosis) más análogo ultrarrápido

- detemir (1 o 2 dosis) más análogo ultrarrápido

Mayfield J, et al. Insulin Therapy for Type 2 Diabetes: Rescue, Augmentation, and

Replacement of Beta-Cell Function. Am Fam Physician 2004;70:489-500,511-2

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8:00 12:00 16:00 20:00 24:00

Insulina NPH (predesayuno, prealmuerzo y poscena) más correcciones preprandiales con

insulina corriente. Modificado de American Diabetes Association’s Clinical Education

Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

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8:00 12:00 16:00 20:00 24:00

Análogo Glargina predeasayuno más correcciones precomidas con análogo

ultrarrápido. Modificado de American Diabetes Association’s Clinical Education Program

“Insulin Therapy for the 21st Century”

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8:00 12:00 16:00 20:00 24:00

Análogo Detemir (predesayuno y antes de acostarse) más correcciones preprandiales

con análogo ultrarrápido. Modificado de American Diabetes Association’s Clinical

Education Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

• Corrección por glucemia

- Tablas diseñadas según el paciente

• Corrección por glucemia + conteo de CHO

- Tabla

- 1 UI de correctora c/10-15 g de CHO

Regímenes “intensificados”

ADA. Diabetes Care 2012; 35 (Suppl. 1)

Recomendaciones para el Tratamiento

de pacientes con DM 1- ADA 2012

Insulina Basal

Suprime la hiperglucemia entre comidas y a

medianoche

50% - 65% de las necesidades diarias de

insulina

Bolos de insulina antes de las comidas

Limitan la hiperglucemia posprandial

35% - 50% del total de los requerimientos

diarios

Distribución de la Dosis de Insulina Diaria

100 %

A

Basal

50 - 65 %Preprandial

35 - 50%

D

RC

~1 U/15 g. de HC

~1 U/ 40 - 50 mg/dl de la glucemia ideal

Ajustar ambos criterios a cada paciente

y a cada momento del día

Considerar situaciones que modifican los

Requerimientos de Insulina

Dosis habitual

0.5 a 1 U/K

Insulinosensibilidad

Niños

DM 1 peso

Atletas (ejercicio)

DM 1 recién diagnosticada

Insulinoresistencia

• Adolescencia

• Estrés físico o psíquico

• Embarazo

• Drogas hiperglucemiantes

Aumento de peso

Tratamiento Intensificado

Efectos IndeseadosMayor riesgo de hipoglucemias

Cetoacidosis

Consumo de calorías extra por las hipoglucemias

Desaparición de las glucosurias

Alimentación más liberal, sin educación nutricional

HipoglucemiaMetaanálisis Cochrane

- Horvath K. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.

- Siebenhofer A. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD003287.

La incidencia de hipoglucemia severa por 1000 personas/año

Análogos ultrarrápidos vs insulina regular → 21.8 vs 46.1

Menor riesgo de hipoglucemia nocturna con glargina(P=0.00003) y detemir (P<0.00001) vs. NPH

El riesgo de hipoglucemia sintomática fue menor con glargina

vs NPH (P=0.005) y con detemir vs NPH (P=0.00003)

El riesgo de hipoglucemia severa fue menor con análogos

ultralentos que con NPH pero sin significancia estadística ( P=0.2).

Insulinización en DM1

• DCCT– Tratamiento intensificado mejor que convencional

• Múltiples dosis de insulina basal y prandial

(3 o 4 por día)

• Análogos en caso de hipoglucemias

• Corrección de acuerdo a conteo de HCO + glucemia + actividad física

ADA, 2012

Tratamiento en DM2

• De acuerdo a algoritmo de ADA/EASD

• Insulina desde el inicio en DM2 con pérdida de

peso o muchos síntomas

• En cualquier etapa de la enfermedad

ADA, 2012

Iniciar con NPH o análogo basalal acostarse o a la mañana10 U o 0.2 U/k

Aumentar dosis en base al automonitoreo, aproximadamente entre 2 a 4 U cada 3 días

Hipogluclucemia A1c 7% luego de 2 a 3 meses

No

Si

Agregar 2da dosis de insulina

dependiendo del momento del día en que no

se logren las metas preprandiales

A1c 7% luego de 2 a 3 mesesSi Evaluar monitoreos glucémicos

preprandiales y posprandiales

Continuar igual.

Control con A1c

cada 3 meses

No

Disminuir 4 U o

el 10% de la dosis

PA fuera de meta.

Agregar correctora PD

PC fuera de rango.

Agregar correctora PA

o NPH PD

BT fuera de meta.

Agregar correctora PC

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY

• Therapeutic options: Insulin

- Human Neutral protamine Hagedorn (NPH)

- Human Regular

- Basal analogues (glargine, detemir)

- Rapid analogues (lispro, aspart, glulisine)

- Pre-mixed varieties

Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Diabetologia 2012;55:1577–1596

T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Diabetologia 2012;55:1577–1596

T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Diabetologia 2012;55:1577–1596

T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Diabetologia 2012;55:1577–1596

Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Diabetologia 2012;55:1577–1596

Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Diabetologia 2012;55:1577–1596

NO EXISTEN REGLAS FIJAS EN LOS ESQUEMAS DE

INSULINIZACIÓN,

CADA PACIENTE

REQUIERE UN ESQUEMA DISTINTO…

POR LO QUE INSULINIZAR

SE CONVIERTE EN UN ARTE…

LA MEDICINA ES UN ARTE….

Muchas gracias

Casos clínicos

• Paciente de 40 años que consulta por presentar

glucemias elevadas en 2 análisis

– Glucemia: 325 mg/dl y 285 mg/dl (hace 1 mes y 15

días)

– Resto del laboratorio normal

• AP:

– Alopecia areata en tratamiento con corticoides

inyectados en cuero cabelludo

– Hígado graso

¿Qué datos del interrogatorio y examen físico desea

investigar para decidir su conducta?

• Pérdida de peso: 9 kg en 5 meses

• Síntomas: poliuria, polidipsia y polifagia desde hace 1 mes

• Glucemias previas

– GAA: 114 y 109 mg/dl (3 y 6 meses previos)

• AF:

– Hermana: Hashimoto

– Padre: DM tipo 2

– Hija: enfermedad celiaca y alopecia total

• IMC actual: 22

• Resto del examen s/p

• ¿Cuál es su conducta?

• ¿Solicita algún análisis antes de indicar

tratamiento?

• ¿Solicita algún análisis luego?

• Se inició insulina Glargina 16 U + correcciones

• Se educó en automonitoreo e hipoglucemias

• Se citó a la semana

• Se solicitó laboratorio

¿Qué insulina indica, qué dosis y como la indica?

¿Inicia correcciones?

¿Qué temas de educación considera relevantes en esta visita?

¿Cuándo realiza el siguiente control?

• Péptido c: 0,3

• AGAD: positivo

• Hb glicosilada A1c: 11% (último mes)

¿Qué otros análisis merece el estudio de este paciente?

• TSH: 1,8 y ATPO: -

• Cortisol basal: normal

• Anti transglutaminasa IgA: –

• Anti endomisio IgA e IgG: -

• El paciente evolucionó con automonitoreo dentro de

las metas glucémicas rápidamente

• Recuperó 4 kg (de los 9 kg que había bajado)

• Sólo presentó 2 episodios de hipoglucemias leves en

el último año (relacionadas con días en que

incrementó la actividad física)

De presentar hipoglucemias reiteradas o severas relacionadas

con el ejercicio, cuál sería su estrategia?