Marilia Tavares Coutinho da Costa PatrãoSetor de Endocrinologia Experimental

Departamento de FarmacologiaUNIFESP-EPM

FFáármacos rmacos imunomoduladoresimunomoduladores

Outubro 2008

Imunomoduladores: definiImunomoduladores: definiçção e principais aplicaão e principais aplicaççõesões- Imunossupressores

- Imunoestimulantes

Resposta imune: visão geralResposta imune: visão geral- Resposta imune adaptativa

- Regulação da resposta imune:

rejeição a aloenxertos,

doenças autoimunes,

imunodeficiências.

Imunossupressores:Imunossupressores:- Inibidores da calcineurina

- Glicocorticóides

- Drogas citotóxicas

- Anticorpos

Imunoestimulantes:Imunoestimulantes:- Levamisol

- BCG

- Citocinas recombinantes

ImunomoduladoresImunomoduladores são fármacos que podem alteraralterar (exacerbar ou (exacerbar ou

reduzir)reduzir) a resposta imunea resposta imune, modificando o curso das doenças por corrigir

sistemas imunes desbalanceados.

Efeito desejado sobre resposta imune:

ImunossupressoresImunossupressores ImunoestimulantesImunoestimulantes

Doenças auto-imunes

Transplantes de órgãos

Infecções

Imunodeficiências

Neoplasias

(diminuição) (aumento)

Imunomoduladores: definição e principais aplicações

Sistema imune apresenta dois componentes…

Imunidade

Inata Adaptativa

Granulócitos Macrófagos

Neutrófilos Eosinófilos Basófilos

Linfócitos

Linfócitos T Linfócitos B

(fagocitose, lib.

de mediadores)

(fagocitose, lib.

de mediadores)

(lib. de mediadores)

(anticorpos)(citotoxicidade,

lib. de mediadores)

Resposta imune: visão geral

Resposta imune: visão geral

Medula óssea

Células tronco pluripotentes

Precursores linfóides

Precursores eritróides(eritrócitos, granulócitos,

plaquetas, mastócitos)

Precursores mielóides(células dendríticas,

macrófagos)

Linfócito T CD4+ Linfócito T CD8+

Linfócito B(produção de

anticorpos)

timo

Th1(ativação de células

fagocíticas e

citotóxicas)

Th2(ativação de

linfócitos B)

Linfócitos T e B

(helper) (citotóxico)

ativação ativação

O que confere especificidade à resposta imune?

Imunidade adaptativa

Proliferação

IL-2

Célula Th não diferenciada

Imunidade mediada por

célula

Imunidade humoral

Célula apresentadora

de antígeno

Adaptado de Brody, 4a ed., 2006

Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T helper

TCR

(T helper)

Receptor das células T

Marcador fenotípico de linfócitos T

Presente apenas em linfócitos T CD4+

Órgão linfóide secundário

Imunidade adaptativa

Célula

apresentadora

de antígeno

Adaptado de Brody, 4a ed., 2006

Imunidade adaptativa

T CD8+

MHC-I

RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral

Órgão-alvo

Imunidade adaptativa

T CD4+

T CD8+

(Ant

ígen

o)

CAA

MHC-II

MHC-I

RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral

Timo

Órgão-alvo

Imunidade adaptativa

Th2

Th1

T CD4+

T CD8+

(Ant

ígen

o)

CAA

MHC-II

MHC-I

T CD4+

T CD8+

(Th2)

(Th1)

Ativação

RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral

Proliferação

Timo

Órgão-alvo Célula-alvo

Imunidade adaptativa

Y Y

YY

Th2

Th1anticorpos

B ativado

macrófago

T citotóxico

T CD4+

T CD8+

(Ant

ígen

o)

CAA

MHC-II

MHC-I

T CD4+

T CD8+

(Th2)

(Th1)

Ativação

BRespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral

Proliferação

Célula-alvo

RejeiRejeiçção a aloenxertosão a aloenxertosMecanismo direto

Tecido transplantado

MHC- I

Reconhecimento

Linfócito T

CD8+

(citotóxico)

do receptor

Células apres. de

antígeno do doador

ATAQUE

Célula apres. de

antígeno do doador

Linfócito T CD4+

do receptor

ativaçãoExpansão

clonal

Th1 Th2IL-2

(+)IL-2

(+)

Circulação

Imunidade adaptativa

RejeiRejeiçção a aloenxertosão a aloenxertosMecanismo indireto

Imunidade adaptativa

Reconhecimento

Linfócito T

CD8+

(citotóxico)

do receptor

ATAQUE

Célula apres. de

antígeno do receptor

Fagocitose

Expressão do

MHC-II

Linfócito T CD4+

do receptor

Órgãos linfóides secundários

IL-2

(+)

Circulação

Tecido transplantado

MHC- I

Células

estranhas

do doador

ativação

antígeno

Proliferação

Th1 Th2

IL-2

(+)

1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina

2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides

3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas

4) Anticorpos4) Anticorpos

- Prednisona

- Prednisolona

- Ciclosporina

- Tacrolimo

- Azatioprina

- Micofenolato mofetil

- Ciclofosfamida

- anti-CD3

- anti-CD25

- anti- TNF-α

Imunossupressores - classes

Escolha; Associação � eficaz, dim ef colaterais; Variação ind, prática clínica; Objetivo

IndicaIndicaçções clões clíínicas para terapia com imunossupressores:nicas para terapia com imunossupressores:

- Transplante de órgãos

- Tratamento de desordens autoimunes

Fatores limitantes do uso de imunossupressores:Fatores limitantes do uso de imunossupressores:

-Fase 1aria: resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2aria

- Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes

Efeitos colaterais da terapia:Efeitos colaterais da terapia:

-Risco aumentado de infecções de todos os tipos (bactérias, fungos, vírus, oportunistas)

- Risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e células malignas

- Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade, muitas vezes são usadas associações de imunossupressores.

Imunossupressores – características gerais

1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina

2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides

3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas

4) Anticorpos4) Anticorpos

-Prednisona

- Prednisolona

-Ciclosporina

- Tacrolimus

-Azatioprina

-Micofenolato mofetil

- Ciclofosfamida

- anti-CD3

- anti-CD25

-Anti- TNF-α

Imunossupressores - classes

Isolada fungos; aum taxa êxito

Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

Inibidores da calcineurina

[Ca2+]

TCR (receptores de celulas T)Receptor

de IL-2

MHC-II + antígeno

1

Linfócito T

Núcleo

CaMCa2+

calcineurina

Ca2+ CaMPO4 NFATc

NFATc

Pi

Proliferação

mRNA para o IL-2

IL-2

8

9

11

12

1

6

10

Gene para o ILGene para o IL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ

NFATc7 transcrição

calcineurina

2

3

4 5

Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

Inibidores da calcineurina

[Ca2+]

MHC-II + antígeno

1

Linfócito T

Núcleo

CaMCa2+

calcineurina

PO4 NFATc

1

Gene para o ILGene para o IL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ

calcineurina

2

3

4 X

Ciclofilina calcineurina

CiclosporinaTacrolimus:mesmo mecanismo de ação, mas se liga a FKBP12

TCR (receptores de celulas T)

Ciclosporina, Tacrolimus

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

- Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

- inibe a ativação e proliferação clonal de linfócitos T

- mais efetivo nas fases mais iniciais da resposta imune

- não exerce efeito depressor sobre a medula óssea

NFAT

XProliferação

linfócitosX

Inibidores da calcineurina

membrana

Gene IL-2Adaptado de Brody, 4a ed., 2006

Imunidade adaptativa

Th2

Th1

B ativado

macrófago

T citotóxica

T CD4+

T CD8+

(Ant

ígen

o)

T CD4+

T CD8+

BResposta imune Resposta imune –– visão geralvisão geral

IL-2

(+)

IL-2

(+)

IL-2(+)

IL-2

IL-4

(+)

IL-2IFN-γγγγ

(+)

IL-2IFN-γγγγ

(+)

IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T

IL-2

Ativação

Proliferação

Y Y

YY

anticorpos

IL-2

Inibidores da calcineurina

Y Y

YY

Th2

Th1anticorpos

B ativado Plasmócito

macrófago

T citotóxica

T CD4+

T CD8+

(Ant

ígen

o)

T CD4+

T CD8+

B

IL-2

(+)

IL-2

(+)

IL-2(+)

IL-2

IL-4

(+)

IL-2IFN-γγγγ

(+)

IL-2IFN-γγγγ

(+)

IL-2

Ativação

Proliferacão(exp. clonal)

Inibidores da calcineurina:

Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T; demais etapas da resposta imune são mantidas

Imunossupr dias antes do transpl, respostas em andamento mantidas; já cons doses maiores, assoc

CiclosporinaCiclosporina

Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:

- Imunossupressor de escolha para prevenção e tratamento da rejeição de transplantes (rim,

fígado, coração); geralmente em associação com glicocorticóide.

- Uso em doenças auto-imunes (psoríase, artrite reumatóide, lúpus, etc): doses maiores, maior

toxicidade

AdministraAdministraçção:ão:

-Extremamente hidrofóbica � solubilização em etanol + óleo

- Tratamento oral: 4- 24 h antes do transplante (15 mg/kg) até 1-2 semanas após o transplante.

Diminuição para 3-10 mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose, via

endovenosa).

Inibidores da calcineurina

Imunossupressão seletiva � escolha

CiclosporinaCiclosporina

Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:

-Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75% dos pacientes);

-Toxicidade medida clearance de creatinina na urina

- Hipertensão, hepatotoxicidade, hirsutismo, toxicidade gastrointestinal (náuseas, vômitos,

diarréia, anorexia, dor abdominal)

InteraInteraçções medicamentosas:ões medicamentosas:

(metabolização hepática pelo citocromo P450 3A)

-Anfotericina B e eritromicina � aumento dos efeitos tóxicos

- Fenobarbital e fenitoína � diminuição dos efeitos da ciclosporina

Inibidores da calcineurina

TacrolimusTacrolimus

Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:

-Semelhante à ciclosporina, porém 100 vezes mais potente;

- Usado principalmente para reverter a rejeição aguda ao transplante de fígado (inclusive em

casos resistentes à ciclosporina)

AdministraAdministraçção e metabolizaão e metabolizaçção:ão:

- Semelhante à ciclosporina

Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:

Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante)

Neurotoxicidade (dor de cabeça, insônia, etc.)

Hipertensão, toxicidade metabólica (hipercalemia, hipomagnesemia, hipoglicemia)

Inibidores da calcineurina

Maior pot não é menos nefrotoxicidade

1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina

2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides

3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas

4) Anticorpos4) Anticorpos

-Prednisona

- Prednisolona

-Ciclosporina

- Tacrolimo

-Azatioprina

-Micofenolato mofetil

- Ciclofosfamida

- anti-CD3

- anti-CD25

-Anti- TNF-α

Imunossupressores - classes

Prednisona, prednisolona

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

-Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune, dentre elas:

INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, entre outros)

INIBIÇÃO da expressão de MHC

- Efeito anti-inflamatório.

Prednisolona Prednisona

Esteróides adrenocorticais

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

Núcleo

GR

GR

GRE

Proteínas

Efeitoscelulares

GC

GC

GR

GC

↑↓RNA mensageiro

↑↓ transcrição

transcrição

GR

NF-κB

GC

p50

p65

Citoplasma

↑↓

Gene

Gene

GC

Esteróides adrenocorticais

Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.

Prednisona, prednisolona

Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:

- Prevenção de rejeição em transplantes (em associação c/ outros imunossupressores)

- Controle de doenças autoimunes

- Controle de rejeição alérgica com o uso de anticorpos (gerados em animais)

Efeitos colaterais:Efeitos colaterais:

- Aumento do risco de infecções

- Hiperglicemia, hipertensão, osteoporose, entre outros (síndrome de Cushing)

Esteróides adrenocorticais

Prednisolona Prednisona

Imunossupressão generalizada, terapia prolongada evitada

1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina

2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides

3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas

4) Anticorpos4) Anticorpos

-Prednisona

- Prednisolona

-Ciclosporina

- Tacrolimo

- Azatioprina

- Micofenolato mofetil

- Ciclofosfamida

- anti-CD3

- anti-CD25

-Anti- TNF-α

Imunossupressores - classes

Inibem div celular indiscriminadamente; quimioterápicos

Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

Interferência no DNA da célula � inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e

da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.

-- AzatioprinaAzatioprina � inibição da síntese de purinas (nucleotídeo fraudulento)

-- Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil � inibição da síntese de purinas (inibição de enzima)

- CiclofosfamidaCiclofosfamida � alquilação do DNA

DNA

transcrição

RNA

tradução

Proteína

PurinasAdenina, guanina

PirimidinasTimina, citosina

Drogas citotóxicas

Especif; mec ação; tabela

AzatioprinaAzatioprina

Azatioprina 6-mercaptopurina(nucleotídeo ‘fraudulento”)

S

O2N

SH

SEMELHANTE A

Conversão não

enzimática

Drogas citotóxicas

1) A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina.

2) Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP

3) O tio-GTP é incorporado na fita de DNA

4) Como resultado, há a inbição da transcrição de genes.Tríade clássicos mais azatioprina

AzatioprinaAzatioprina

UsosUsos terapêuticosterapêuticos::

- Controle de doenças autoimunes (artrite reumatóide, lúpus, psoríase)

- Prevenção de rejeição de transplante (principalmente rim), associação com

ciclosporina e/ou prednisona

- Em muitos casos reservada a pacientes que não respondem à ciclosporina

--AdministraAdministraççãoão::

-Via oral ou intravenosa

-1 a 5 mg/dia 3 dias antes do transplante, seguido de ajuste de dose.

- Excreção principalmente pela urina

S

O2N

Drogas citotóxicas

AzatioprinaAzatioprina

EfeitosEfeitos ttóóxicosxicos::

-Depressão da medula óssea é o principal efeito colateral(inibe a produção das células imunes pela medula óssea)

- Náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve

- Uso prolongado � associado a aumento na frequência de aparecimento de tumores.

InteraInteraççõesões medicamentosasmedicamentosas::

(metabolismo pela xantina oxidase)

- Alopurinol: aumento do tempo de ação e dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina

Drogas citotóxicas

S

O2N

Medula óssea div rápida e mantida; dif admin quimioterápico e imunossupressor

Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil

- Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) � início da ação

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

- Inibição da inosina monofosfato desidrogenase � envolvida na biossíntese de novo de purinas

nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) � ação

antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo.

- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada

por células)

Drogas citotóxicas

Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil

Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:

- Via oral para a prevenção de rejeição de transplantes renais

(dose inicial em ~72 h após cirurgia; usado em associação com ciclosporina/corticosteróides)

- Excreção principalmente pela urina.

Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:

- Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais, depressão da medula óssea

Drogas citotóxicas

Depr só leucopenia

CiclofosfamidaCiclofosfamida

Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:

- Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre

grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas � inibição da síntese de DNA.

- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada

por células)

Drogas citotóxicas

Retirado de Rang & Dale, 6a ed, 2007

CiclofosfamidaCiclofosfamida

Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:

- Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.

- Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso, artrite reumatóide)

refratários a outros tratamentos.

AdministraAdministraçção:ão:

- Via oral ou endovenosa.

- Excretada pela urina

Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:

- Náuseas e vômitos, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.

Drogas citotóxicas

Muito usada neoplasias

Imunossupressores - classes

1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina

2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides

3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas

4) Anticorpos4) Anticorpos

-Prednisona

- Prednisolona

-Ciclosporina

- Tacrolimo

- Azatioprina

- Micofenolato mofetil

- Ciclofosfamida

- anti-CD3

- anti-CD25

-Anti- TNF-α

Alto custo x especificidade

Anticorpos gerados em animais (policlonais):Anticorpos gerados em animais (policlonais):

- Globulinas anti-linfócitos e anti-timócitos.

- Globulina anti Rh(D): imunossupresão seletiva; doença hemolítica do recém-nascido.

- Soro coletado, fração purificada usada como imunossupressor.

- Problemas associados:

- eficácia variável dependendo da fonte e do lote.

- riscos de reações alérgicas e produção de anticorpos a proteínas estranhas,

mesmo no paciente imunossuprimido.

Anticorpos

Anticorpos produzidos por tAnticorpos produzidos por téécnica de hibridoma (monoclonais):cnica de hibridoma (monoclonais):

-- Mais puros e específicos; contra diferentes alvos protéicos.

- anti-CD3 (muromonab-CD3, OKT-3).

- anti-CD25 (CD25 = cadeia alfa do receptor de IL-2) (daclizumab, basiliximab).

- anti- CD21

- anti- TNF-α (artrite reumatóide) (infliximab, ethanercept)

Anticorpos

TTéécnica de hibridoma para producnica de hibridoma para produçção de anticorpos monoclonaisão de anticorpos monoclonais

Anticorpos

Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.blogspot.com/

Imunidade adaptativa

Th2

Th1

B ativado

macrófago

T CD4+

T CD8+

T CD4+

T CD8+

BResposta imune Resposta imune –– visão geralvisão geral

Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B

CD4+

CD3+

CD25+

CD4+

CD3+

CD25+

CD8+

CD3+

CD25+CD25+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD25+

CD21+

CD19+

Y Y

YY

anticorpos

Anticorpos

Y Y

YY

Th2

Th1anticorpos

B ativado Plasmócito

macrófago

T CD4+

T CD8+

T CD4+

T CD8+

BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD3CD3

Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não

CD4+

CD3+

CD25+

CD4+

CD3+

CD25+

CD8+

CD3+

CD25+CD25+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD25+

CD21+

CD19+

Y

Y

Y

Y Y

Y

Y

Anticorpos

Y Y

YY

Th2

Th1anticorpos

B ativado Plasmócito

macrófago

T CD4+

T CD8+

T CD4+

T CD8+

BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD25CD25

Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados

CD4+

CD3+

CD25+

CD4+

CD3+

CD25+

CD8+

CD3+

CD25+CD25+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD25+

CD21+

CD19+

Y

Y Y

Y

Y

Anticorpos

Y Y

YY

Th2

Th1anticorpos

B ativado Plasmócito

macrófago

T CD4+

T CD8+

T CD4+

T CD8+

BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD21CD21

Se liga em linfócitos B

CD4+

CD3+

CD25+

CD4+

CD3+

CD25+

CD8+

CD3+

CD25+CD25+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD8+

CD3+

CD4+

CD3+

CD25+

CD21+

CD19+

Y

AntiAnti--TNFTNF--αααααααα: papel na artrite reumat: papel na artrite reumatóóideide

Artrite reumatArtrite reumatóóide:ide:

-Caracterizada por alterações articulares que compreendem inflamação, proliferação da

sinóvia e erosão da cartilagem e do osso.

-As citocinas TNF-α e IL-1, liberadas pelos macrófagos, têm um papel importante na patogênese, podendo levar à inflamação e lesão de osso e cartilagem.

Anticorpos

Retirado de Brody, 4a ed., 2006

AntiAnti--TNFTNF--αααααααα: papel na artrite reumat: papel na artrite reumatóóideideY Y

XAnticorpos antiAnticorpos anti--TNFTNF--αααααααα::

-Inibe a inflamação e lesão do osso e da cartilagem por impedir a ação do TNF-α sobre a cartilagem.

- Usado em combinação com o metrotexato, um antagonista do ácido fólico utilizado para

inibir a hiperproliferação celular dos componentes sinoviais.

Anticorpos

Adaptado de Brody, 4a ed., 2006

AnticorposAnticorpos

Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:

-Anti-timócitos, anti-CD3, anti-CD25: imunossupressão em transplantes (em

combinação com outros imunossupresores)

-Anti-TNF-alfa: artrite reumatóide

-Anti-CD21: em fase de teste (assim como outros anticorpos que se ligam

especificamente a linfócitos B) � inibição da imunidade humoral (ou seja,

inibição da formação de anticorpos!)

Anticorpos

Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html

AnticorposAnticorpos

AdministraAdministraçção:ão:

- Endovenosa

Efeitos colaterais:Efeitos colaterais:

- Anti-CD3: síndrome da liberação de citocinas � admin concomitante de glicocorticóides

-Febre, calafrios, aumento da susceptibiblidade a infecções

- Desencadeamento de resposta imune contra os anticorpos injetados (produzidos em animais)

� uso concomitante de outros imunossupressores

� humanização dos anticorpos (técnicas recombinantes)

Anticorpos

Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html

1)1) LevamisolLevamisol

2) BCG (bacilo de Calmette e Gu2) BCG (bacilo de Calmette e Guéérin)rin)

3) Citocinas recombinantes3) Citocinas recombinantes

Imunoestimulantes

ImunoestimulantesImunoestimulantes

IFN-αααα/-ββββ/-γγγγ

IL-2

Ñ mto usados

IndicaIndicaçções clões clíínicas para terapia com imunoestimulantes:nicas para terapia com imunoestimulantes:

- Infecções crônicas

- Imunodeficiências (doenças, imunossupressão prolongada, indivíduos idosos)

-Neoplasias

Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes:Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes:

- Efeitos sistêmicos generalizados

- Eficácia limitada

Imunoestimulantes – características gerais

LevamisolLevamisol

- Inicialmente usado como agente anti-helmíntico

- Mecanismo de ação não é conhecido; restaura função de células do sistema imune

(linfócitos T, linfócitos B, macrófagos e monócitos) em indivíduos imunossuprimidos.

- Sua única indicação é como adjuvante do tratamento com fluorouracil após ressecção cirúrgica de paciente com câncer de cólon.

- Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes, aftas).

Imunoestimulantes – Levamisol

BCG (bacilo de CalmetteBCG (bacilo de Calmette--GuGuéérin)rin)

- Vacina contra tuberculose (elaborada a partir de uma bactéria atenuada de origem

bovina, Mycobacterium bovis)

- Estimula o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda

desconhecido

- Potente estimulador de resposta Th1.

- Indicado na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária.

- Efeitos colaterais: febre, calafrios e choque; hipersensibilidade em indivíduos

alérgicos ao BCG

Imunoestimulantes – BCG

Interferons (IFNInterferons (IFN--αααααααα, , --ββββββββ e e --γγγγγγγγ))

- Produzidos por expressão recombinante em E. coli

- Inibição da proliferação celular

- Propriedades antivirais

- Aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T

(estimula braço Th1 da resposta imune)

- Usos terapêuticos: IFN-α, por exemplo, é usado no tratamento de hepatite C

- Efeitos colaterais: sensação de estado gripal generalizado (febre, calafrio e

mialgia), leucopenia, depressão e diferentes alterações neuropsiquiátricas.

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

InterleucinaInterleucina--2 (IL2 (IL--22))

- Também é produzida por expressão recombinante em E. coli

- Ativação da imunidade: aumento da ativação e proliferação de linfócitos Th e Tc.

- Usos terapêuticos: tratamento de carcinomas renais com metástase e melanoma.

- Efeitos colaterais: toxicidade cardiovascular, hipotensão, perfusão diminuída,

podendo levar a morte. Aumento do risco de infecções graves devidas a prejuízo na

função de neutrófilos.

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

Imunoestimulantes que agem sobre outras cImunoestimulantes que agem sobre outras céélulas da resposta imunelulas da resposta imune

GM-CSF (Sargramostim)

Estimula proliferação de

células da linhagem mielóide

Uso terapêutico:-Transplante autólogo de

medula óssea;

- Recuperação de indivíduos

imunossuprimidos.

Adaptado de Brody, 4a ed., 2006

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

Imunoestimulantes que agem sobre outras cImunoestimulantes que agem sobre outras céélulas da resposta imunelulas da resposta imune

G-CSF (Filgrastim)

Estimula produção e ativação

de granulócitos

(principalmente neutrófilos)

Uso terapêutico:-Transplante de medula

óssea;

- Recuperação de indivíduos

imunossuprimidos (AIDS,

quimioterapia).

Adaptado de Brody, 4a ed., 2006

Prática Hospitalar, Ano IX, no 52, Jul-Ago 2007

Leitura recomendada

LeituraLeitura recomendadarecomendada ((dispondisponíívelvel nana rederede))