Post on 11-Nov-2018
Prof. Adjunto - UERJCoordenadora de Pesquisa - INCA
Marisa Breitenbach, MD, PhD
Hormônios: receptores e ação
Curso de Atualização em Endocrinologia e Metabologia
SBEM/RJ
Câncer de tiroide metastático diferenciado refratário a iodo radioativo:
Sorafenibe - Inibidor multiquinase
Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Brose et al.
Lenvatinibe - Inibidor dos receptores VEGF, PDGFR, RET e KIT
Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Schlumberger et al.
Carcinoma medular de tireoide progressivo metastático:
Vandetanibe - Inibidor RET quinase e VEGF Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Elisei et al.
Cabozantinibe - Inibidores de MET, VEGFR2 e RET Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Wells et al.
Agenda Nacional de Prioridades de Pesquisa em Saúde
Subagenda 5
Revisão 2010
Maria Inês SchmidtCarlos Gil Ferreira
Maria Inês SchmidtCarlos Gil Ferreira
TECIDOSE
ÓRGÃOS
RESPOSTA COORDENADA
⇓
SINALIZAÇÃO
-PERCEPÇÃO
-HIERARQUIZAÇÃO
-INTEGRAÇÃO
-AJUSTE HOMEOSTÁTICO
DESAFIO
Diferentes olhares sobre a Endocrinologia
Nível MacroscópicoGlândula
Nível MicroscópicoCélula
Nível Sub-celularMolécula/Mecanismo de Ação
TIPOS DE SINALIZAÇÃO
Autócrina Dependente de contato
Parácrina
Sináptico
Telécrina Sinalização Endócrina Clássica
Tecidos Endócrinos Convencionais
• GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH• T3, T4, calcitonina• PTH• Insulina, glucagon, somatostatina• Estrogênio, progesterona• Testosterona• Glicocorticóides,mineralocorticóides
e androgênios• Adrenalina
Tecidos Endócrinos não-Convencionais
Ø Coração - ANPØ Cérebro - CCK, ANP, BNPØ Rins - 1,25 Di-hidroxicolecalciferol, EritropoietinaØ Timo - TimulinaØ Tecido Adiposo - Leptina, Adiponectina,
AngiotensinaØ Trato Gastrointestinal - Gastrina, Secretina, CCK,
Motilina, GIP, GRP, Grelina, GLP-1Ø Tecido Muscular - Miocinas
Receptores de membranae
Receptores intracelulares
Independente da sua estrutura, todos os Hormônios agem através de Receptor
Receptor ⇒ Especificidade
Mecanismo de ação Hormonal
Estrutura química hormonal• Esteróides:
Hormônios sexuaisCorticosteróidesVitamina D
• Aminoácidos modificados:Hormônios TireoideanosCatecolaminas
• Proteínas e peptídeos: Hipotálamo-Hipofisários, Pancreáticos, etc.
RECEPTORES NA MEMBRANA PLASMÁTICA
IONOTRÓPICOS: Associados à canal iônico
Ø METABOTRÓPICOS: Associados à proteína G
Associados à enzima
Gs - Estímulo à adenilato ciclase
Ex: RECEPTOR β ADRENÉRGICO
Gi - Inibição da adenilato ciclase
Ex: RECEPTOR α2 ADRENÉRGICO
AMPc ativa a PKA
Proteína Cinase dependente de AMPcíclico - PKA
KinaseInativa
Subunidades regulatórias
Subunidades catalíticas
Associação com AMPc Subunidade
catalítica ativa
RESPOSTAS MEDIADAS POR AMPc
* Rápidas Ex: Glucagon (no fígado)
Gsα
AMPc
Gβγ
ATP
AC
⇑ PKA
Regulação da atividade enzimática
↓ Glicólise
Glicogenólise
Gliconeogênese
Cetogênese
RESPOSTAS MEDIADAS POR AMPc
Expressão Gênicae
Síntese protéica
CREB = elemento responsivo à AMPc
* Lentas:
MAPK
TranscriçãoGênica
Sinalização de Receptor acoplado à GqVia Fosfolipase C e Proteína Cinase C (PKC)
CAM quinase:
Quinase Ca-dependente
Quinase ativada mesmo após se desligar do Ca
Mecanismo Ca-Calmodulina
Receptor com atividade tirosina quinaseReceptor associado à quinaseReceptor com atividade serina/treonina quinaseReceptor com atividade guanilato ciclase
Receptor Associado à Enzima
SOCS3 (supressoras da sinalização de citocinas) - inibe a fosforilacao da JAK-2
Mecanismo de Ação da Leptina
Regulação da Sinalização CelularØ Regulação do número de receptores:
Down e Up-Regulation – Homo e Heteroespecífica
Ø Afinidade do Receptor:
Cooperatividade positivo e negativo
Mecanismos•Fosforilação/Desfosforilação
• Dessensibilização do Receptor/Via de Sinalização: - Endocitose
- Mudança conformacional no Receptor
• Ubiquitinação: ubiquitina-proteassomo
RECEPTORES INTRACELULARES
• Esteróides da Córtex Adrenal
• Esteróides Sexuais
• Hormônios Tireóideos
•Retinóides, Calcitriol
RECEPTORES INTRACELULARES
Receptor intranuclear ligado ao DNA
Receptor citoplasmático associado à HSP
Receptor intranuclear associado à HSP
Mecanismo de Ação dos Estrogênios
Receptor ER-α: Mamas e Útero
ER-β: Osso e Sistema Cardio-vascular
Fitoesteróides (isoflavonas) – mais seletivos para ER-β
Receptores para Hormônios Tiroideos
Sub-família para HT, Vit. D, Ácido Retinóico
Homodímeros e Heterodímeros
TR β1 – cérebro, fígado, rim, músculoTR β2 – hipotálamo-hipófiseTR α1 - coraçãoTR α2