Função pulmonar na diabetes mellitus

José R. JardimPneumologia

Universidade Federal de São Paulo

Schuyler et al A Revv Respir Dis 1976; 113: 37-41

Elasticidade pulmonar anormal em DM Juvenil - 1976

• 11 diabéticos (24 anos) de início juvenil

• Dependentes de insulina

• < CPT que controle (p<0,02)

• < elasticidade a 50 e 60% da CPT

• “Resultado semelhante à idade – alteração

funcional da elastina e da matriz do colágeno”

Sandler et al A Rev Respir Dis 1987; 135: 223-9

Função pulmonar em DM dependentes de insulina - 1987

• 40 diabéticos (15 a 60 anos) de início juvenil

• Dependentes de insulina

• Não fumantes

• Volumes e fluxos semelhantes aos controles

• < difusão de CO (baixo volume sanguíneo capilar

pulmonar)

• < elasticidade pulmonar

• Alterações aparentemente associadas ao tempo de

diabetes

Lange et al Eur Respir J 1989; 2 : 14-19

Diabetes, glicemia e função pulmonar

Copenhagen City Heart Study - 1989

• Estudo transversal• n = 11.763 pessoas• Diabéticos = 280• Em todos os grupos etários dos diabéticos a função pulmonar era pior• Diabéticos tratados com insulina tinham pior função que os tratados com hipoglicemiantes orais• Os “não diabéticos” com glicemia alta tinham pior função pulmonar

Lange et al Eur Respir J 1989; 2 : 14-19

Diabetes, glicemia e função pulmonar

Copenhagen City Heart Study - 1989

CVF 334 ml

VEF1

Havia redução nos tratados com :

insulina VO e dieta

239 ml 117 ml

184 ml

Sandler Arch Int Med 1990; 150:1385-88

“O pulmão é um orgão alvo para o diabetes?”1990

• Evidências histopatológicas: espessamento alvolar e da lâmina basal do capilar• Mecânica pulmonar : redução do volume pulmonar e da elasticidade pulmonar ?• Difusão pulmonar : diminuição do fator de transferência por diminuição de volume capilar

Direção futura :1- Estudos longitudinais2- Influência da duração e controle glicêmico3- Relação com a função alterada previamente4- Disfunção subclínica e deenvolvimnto de doença pulmonar

• Diminuição da CVF e VEF1 na 1a espirometria = 8%• Redução anual do VEF1 e da CVF

Diabetes e função pulmonar

5 anos de acompanhamento

Copenhagen City Heart Study

Lange et al Eur Respir J 1990; 3: 288-92

CVF %

26 (1) 23 (10) 54 (14)VEF1 %

Mulheres HomensNormal Diabetes Recém diabetes Normal Diabetes Recém diabetes

35 (2) 42 (12) 57 (12)

29 (2) 20 (13) 64 (15) 42 (3) 61 (13) 64 (13)

Barrett-Connor et al Diab Care 1996; 12 :1441-44

Perda da função pulmonar está associada ao tempo de diagnóstico da diabetes

• 139 diabéticos : função pulmonar do grupo não estava associada com tolerância à glicose • Sub-grupo : associação com o tempo de diagnóstico

Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57

Diabetes e função pulmonar

• Diabetes e alteração da função : mesmos determinantes

fisiopatológicos

• Pulmão não ser órgão-alvo ?

Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57

Diabetes e função pulmonar

The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2

• 120 mil pessoas de população de região daa Austrália • Estudo prospectivo com diabetes tipo 2• 2258 identificados – 1294 seguidos• Comorbidades : retinopatia, coronariopatia, neuropatia e

microalbuminúria• 125 pacientes com diabetes tipo 2 realizaram

exames anuais de função pulmonar de 1994/94 à 2001 (7 anos)

CVF 66 ml/ano 1,1 % do prev.

VEF1 71 ml/ano

CV 84 ml/ano

PFE 17 L/ano

Diabetes e função pulmonar

The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2

Espirometria por 7 anos seguidos

1,5 % do prev.

3,1 % do prev.

1,6 % do prev.

Houve diminuição da :

relação com função basal : 0,28 < r < 0,49 em valores absolutosrelação com função basal : 0,40 < r < 0,49 em valores % previsto

Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57

CV

F (

% p

revi

sto

)

Anos relativos ao diagnóstico

Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57

Diabetes e função pulmonar

The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2

Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57

Diabetes e função pulmonar

The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2

• Houve uma associação consistente, negativa e significativa da queda dos volumes pulmonares com o nível glicêmico.

• > 1% na HbA1c = < 4% na CVF %.

• Idade mais velha• Sexo masculino• Maior duração do diabetes• Hipertensão arterial sistólica• Neuropatia• Micro ou macroalbuminúria• Doença cardíaca congestiva

Função Pulmonar• VEF1 % previsto = 1,13 (IC 95% (1.02-1,26) queda de 10% para todas as causas de mortalidade

Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57

Diabetes e função pulmonar

The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2

Preditores de mortalidade9

• Estudo prospectivo de 15 anos

• Amostra = 12.060 , com pelo menos duas

espirometrias

• Diabetes auto relatada

• Normais = 11.345

• Diabéticos no primeiro exame = 266

• Recém diabéticos = 451

• Acompanhamento médio = 11,5 anos

Diabetes e função pulmonar

Copenhagen City Heart Study

Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12

• Diabéticos eram mais velhos, mais pesados e tinham menos anos de escolaridade • Diminuição da CVF e VEF1 na 1a espirometria = 8%

Diabetes e função pulmonar

Copenhagen City Heart Study

Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12

CVF %

94,1(0,24) 86,9(1,94) 89,0(1,45)VEF1 %

Mulheres HomensNormal Diabetes Recém diabetes Normal Diabetes Recém diabetes

94,6(0,28) 86,1(1,63) 90,6(1,19)

97,4(0,21) 90,5(1,72) 91,3(1,25) 97,1(0,25) 89,8(1,41) 92,6(1,04)

Idade (anos)

CV

F /

h2

Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12

Diabetes e função pulmonar

Copenhagen City Heart Study – 15 anos

Homem NDDMulher NDD

Diabetes e função pulmonar

Copenhagen City Heart Study – 15 anos

Idade (anos)

VE

F1

/ h2

Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12

Homem NDDMulher NDD

Existe algum mecanismo para a alteração da função

pulmonar ?

• Necrópsias de 61 pacientes diabéticos e 50 não

diabéticos

• Achados (p<0,05) : doença pulmonar obstrutiva

crônica e hemorragias

• Não havia diferença : espessamento da íntima ou

média dos vasos pulmonares ou fibrose das paredes

alveolares

• Achado típico : deposição nodular de colágeno na

parede dos alvéolos dos 29 que tinham fibrose

Alteração histológica ?Fibrose nodular no pulmão de diabéticos

Fariña et al Virchows Arch 1995; 427:61-3

Alteração metabólica?Produtos finais de glicação no rim de rato

Soulis et al Diabetologia 1997; 40: 619-28

Coloração para RAGE

Positiva Negativa

Soulis et al Diabetologia 1997; 40: 619-28

Produtos de glicação no pulmão de rato

Coloração para AGE Coloração para RAGE

InterstícioMarófagos alveolares

Epitélio respiratórioAlvéolosCélulas brônquicas

• 46 pacientes diabéticos tipo 1 (7 a 18 anos)• Todos dependentes de insulina• 60 controles (11 a 18 anos)• VEF1 > 80% (mais baixo que controle), sem sintomas respiratórios• Responsividade brônquica testada com carbacol• Pacientes diabéticos tinham responsividade brônquica menor• Menor responsividade pode ser indicação de lesão inicial do sistema nervoso autônomo

Alteração neurogênica ?Responsividade brônquica em pacientes

diabéticos tipo 1

Villa et al Am J Dis Child 1988; 142:726-29

Klein et al Diabetes Care 2001; 24: 1967-71

PFE e risco de mortalidade em DM tipo 1N = 784

PFE e risco de mortalidade em DM tipo 1N = 784

Klein et al Diabetes Care 2001; 24: 1967-71

Testes de função pulmonar em Diabetes Tipo 1

-0.5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

0,3Insulina SC (n=253)

Basal 3 6 9 12 15 18 21 24 LOCF

Meses

Perda anual = 34L)Perda anual = 34L)Alteração do VEF1 (L) em

relação ao basal (média ± DP)

Alt

era

ção

do

VE

F1

(L)

em

re

laç

ão

a

o b

asa

l (m

édia

± D

P)

24 36 52 65 78 91 104 +6 +12

Fase comparativa Fase de suspensão

Semanas

Agentes Orais (n=145)

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

Barnett, et al. Submitted for publication/Data on file.

Basal

Testes de função pulmonar em Diabetes Tipo 2

Perda anual = 0,394L)Perda anual = 0,394L)

Conclusões

• Pulmão pode ser um órgão alvo na diabetes.

• Nível glicêmico na diabetes é um forte determinante

da função pulmonar diminuída no diabetes tipo 2.

• Não está claro qual é o mecanismo desta alteração.

• Pesquisas nesta área são altamente bem vindas.