Erros Inatos do Erros Inatos do Metabolismo 1Metabolismo 1

IntroduçãoIntrodução

Erros na Erros na embriogêneseembriogênese

Erros inatos Erros inatos da da

morfogênesemorfogênese

Erros inatos Erros inatos do do

metabolismometabolismo

DismorfoloDismorfologiagia

Doenças Doenças metabólicametabólica

s s hereditáriahereditária

ss

IntroduçãoIntrodução

IntroduçãoIntrodução

• As manifestações clínicas podem ser decorrentes:• Do acúmulo do substrato de uma reação

• Da falta de produto dessa mesma reação

• Do acúmulo de uma substância originada de via metabólica alternativa

IntroduçãoIntrodução

• Consequências:• Acúmulo de substâncias normalmente presentes

em pequenas quantidades

• Deficiência de produtos intermediários críticos

• Deficiência de produtos finais específicos

• Excesso nocivo de produtos das vias metabólicas acessórias

ClassificaçãoClassificaçãoGrupos Características Doenças

Grupo 1Defeito na

síntese/catabolismo de moléculas complexas

Sinais e sintomas permanentes e

progressivos

Doenças lisossomiais e peroxissomiais

Grupo 2Defeito no

metabolismo intermediário

Intoxicação aguda e crônica

Aminoácidos, ácidos orgânicos, ciclo da uréia

e intolerância aos açúcares

Grupo 3Defeitos na

produção/utilização de energia

Metabolismo intermediário de fígado,

músculo ou cérebro

Doenças de depósito de glicogênio,

hiperlacticemias congênitas; doenças

mitocondriais e defeito da -oxidação de ácidos

graxos

A maior concentração de doenças que necessitam de terapêutica dietética encontra-se no Grupo 2

Sinais e SintomasSinais e Sintomas

• São um alerta para se pensar na etiologia de um EIM

• Quadro de intoxicação aguda– Vômitos– Desidratação– Acidose metabólica– Alcalose respiratória– Hipoglicemia ou hiperglicemia– Hepatomegalia– Icterícia– Hiperamonemia– Letargia– Coma

Mecanismos de herançaMecanismos de herança

FenilcetonúriaFenilcetonúria

PKUPKU

FenilcetonúriaFenilcetonúria

• Definição– Doença metabólica que resulta da deficiência da

enzima fenilalanina hidroxilase hepática, que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina, a qual é precursora da dopamina e da noradrenalina.

– Herança autossômica recessiva• Incidência– 1:11.000 nascidos vivos

• Diagnóstico– “Teste do pezinho”

• triagem com cloreto férrico em pequenas amostras de sangue

Metabolismo da L-Metabolismo da L-fenilalaninafenilalanina

• Aminoácido essencial, e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo protéico.

• Apenas pequena parte é usada para a síntese de proteínas, a maior parte é oxidada em tirosina e uma porção menor em outros metabólitos (ác. fenilpirúvico)

• É convertida em tirosina pela enzima fenilalanina hidroxilase (PHA) tendo como cofator a tetraidrobiopterina (BH4)– A PHA consiste de dois componentes, um dos quais é

lábil e só é encontrado no fígado este sistema é afetado na fenilcetonúria

FisiopatologiaFisiopatologia

• Hiperfenilalaninemia– É acompanhada por uma redução dos níveis

cerebrais de tirosina e outros aminoácidos essenciais, causando:

• Distúrbio no sistema de síntese protéica• Alterações no processo de mielinização

Quadro clínicoQuadro clínico• Tanto a deficiência de PAH quanto o defeito do seu

cofator BH4 promoverão o aumento da L-fenilalanina e seus metabólitos secundários no sangue e nos tecidos, levando aos principais sinais e sintomas da doença:– Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor– Hiperatividade– Convulsões– Odor característico na urina e suor– Comportamento agressivo ou tipo autista– Hipotonicidade muscular– Tremores– Microcefalia– Hipoplasia dentária

Pacientes com diagnóstico precoce e

tratado adequadamente

podem apresentar algum déficit como

atenção e percepção

Necessidade de continuidade da dieta, com controle rígido

por toda a vida

ClassificaçãoClassificaçãoAtividade enzimática

Fenilalanina sanguínea

Tratamento

Fenilcetonúria clássica

< 1% > 20 mg/100 ml Sim

Fenilcetonúria leve 1% a 3% 10 – 20 mg/100 ml Sim

Hiperfenilalaninemia permanente

> 3% < 10 mg/100 ml Não há necessidade

Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápico

• Tratamento por toda a vida !

• Dieta: Oferta de alimentos pobres em fenilalanina, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover crescimento e desenvolvimento adequados.

Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápico

• Retiram-se da dieta:– Alimentos ricos em proteína de origem animal e

vegetal– Fontes Proteicas contém de 2,4% a 9% de fenilalanina

• Suplementação com fórmulas especiais Fórmulas que contém uma mistura de aminoácidos e isenta de fenilalanina, para suprir a necessidade de proteína

• Suplementação com tirosina

Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápicoATENÇÃO:• A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a

quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação.

• Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada por eczema grave, prostração, ganho de peso insuficiente levando à desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas.

Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápicoATENÇÃO:• Usualmente, a dieta deve conter entre 250 e 500mg de

FAL/dia, enquanto o normal de ingestão para um paciente não portador de fenilcetonúria é, em média, de 2.500 mg de FAL/dia.

• O tratamento preconizado deve ser mantido por toda a vida.

• Estudos realizados sugerem que a suspensão da dieta pode resultar em deterioração intelectual e comportamental sendo, portanto, aconselhável a manutenção por período permanente.

Tratamento Tratamento dietoterápicodietoterápico

O leite materno pode ser associado a leites

especiais, desde que respeitada a quantidade

recomendada de ingestão de fenilalanina

HomocistinúriaHomocistinúria

HomocistinúriaHomocistinúria• EIM dos aminoácidos que contém enxofre (sulfurados)• Herança autossômica recessiva• Incidência rara– 1:58.000 a 1:100.000

• Causa:– A principal causa é a deficiência da enzima

cistationina -sintetase (CBS) necessária ao catabolismo do aminoácido essencial Metionina.Envolve alterações no metabolismo da homocisteína (HCTY) e também por deficiências em cofatores vitamínicos.

HomocistinúriaHomocistinúriaPERIGO!!!! Aumento dos níveis séricos

CBS = Dependentede B6 B9

B12

Quadro clínicoQuadro clínicoComprometimento:

• Sistema ocular– Deslocamento ou luxação do cristalino, glaucoma, miopia

• Sistema esquelético– Alterações esqueléticas são frequentes com: Osteoporose e

outras anormalidades (deformação torácica, membros longos, escoliose, tendência a fraturas patológicas)

Características físicas:– Indivíduos altos e magros (dificuldade para ganhar peso)

Quadro clínicoQuadro clínicoComprometimento:• Sistema vascular

- O aumento da Homocisteína leva a lesão endotelial (com aumento da proliferação muscular lisa, formação da placa de ateroma; além de Aterosclerose prematura, risco de alterações na coagulação com TVP (trombose venosa profunda), tromboembolismo pulmonar, AVC...

• Sistema Nervoso

- Deficiência mental (50% dos pacientes), crises epilépticas, distúrbios psiquiátricos

Obs.: Parece que o aumento da HCTY cerebral provoca uma ação neuroexcitatória e epileptogênica

DiagnósticoDiagnóstico• Precoce– Teste do pezinho

• Bioquímico– Elevação dos níveis de Homocisteína sérica /

Homocistina e Presença de Homocistina e Metionina na urina (menos comum pois os rins são capazes de reabsorver a metionina)

• Enzimático– Dosagem da atividade da enzima CBS (cistationina -

sintetase) mostrando atividade nula (homozigotos) e < 50% nos heterozigotos)

TratamentoTratamento• Objetivo:

– Reduzir os níveis de Homocisteína plasmática para o mais próximo do normal e manter a taxa de ganho pondoestatural adequada

TratamentoTratamento• Pacientes com deficiência da enzima CBS:– Cerca de 50% dos pacientes respondem parcialmente a

altas doses de suplementação com Piridoxina (Vit B6) combinada com suplementação de ac fólico (Vit B9)

• Alguns pacientes (50% ou mais) não são responsivos a este tratamento:– Necessitam iniciar o mais rápido possível terapia

nutricional com dieta rigorosa e individualizada com restrição do aminoácido L-metionina e aumento da oferta de cistina

Tratamento dietéticoTratamento dietético• Suporte Nutricional:

1) Restringir metionina da dieta na quantidade tolerada pelo paciente, mantendo-se os níveis plasmáticos conforme recomendação (20 a 40 mmol/l)

2) Suplementação de cistina, se necessário, para manutenção da concentração plasmática (47 a 87 mmol/l)

3) Manter concentração de HCTY dentro do recomendado (ideal = abaixo de 60mmol/l)

Tratamento dietéticoTratamento dietético• Suporte Nutricional:

4) Manter o estado nutricional adequado5) Prevenir catabolismo proteico6) Prevenir fenômenos tromboembólicos

– Suplementação com fórmulas especiais

Doenças do ciclo Doenças do ciclo da uréiada uréia

DCUDCU

Doenças do ciclo da Doenças do ciclo da uréiauréia

• Ciclo da uréia via final da excreção de compostos nitrogenados não utilizados no metabolismo.

• Uréia produzida a partir da amônia no processo conhecido como detoxificação hepática Não é excretada pelo rim e o aumento dos seus níveis é extremamente danoso e prejudicial ao organismo por sua neurotoxicidade

Doenças do ciclo da Doenças do ciclo da uréiauréia

• O processo que transforma a amônia em uréia depende de 6 enzimas

• Carbamil fosfato sintetase (CPS) • Ornitina transcarbamilase (OTC)• Argininosuccinato sintetase (AS) • Argininosuccinato liase (AC)• Arginase (A) • N-acetilglutamato (NASG).

• As DCU são causadas pelo déficit de uma das enzimas referidas e caracteriza-se pela tríade:– Encefalopatia, Alcalose respiratória e Hiperamoniemia

Doenças do ciclo da uréiaDoenças do ciclo da uréia• Doença autossômica recessiva– Exceto o déficit de Ornitina transcarbamilase (OTC) cuja

transmissão se encontra ligada ao cromossomo X (mulheres afetadas pela deficiência de OTC podem apresentar um quadro mais brando)

• Incidência - 1:8.000 a 1:30.000 nascidos vivos

• As DCU podem manifestar-se em qualquer idade, porém, o período neonatal, a infância e a puberdade são os períodos mais comuns, onde o stress metabólico e a infecção podem precipitar situações de catabolismo proteico

ManifestaçõesManifestações• Os primeiros sinais podem aparecer com meses ou anos

de vida e ocorrem em surtos nos quais os sintomas são devidos ao da amônia– Perda de apetite– Vômitos– Letargia– Alteração de comportamento– Irritabilidade– Confusão– Cefaléia– Ataxia

Em quadros crônicos são descritas:- Insônia, alucinações e psicoses

DiagnósticoDiagnóstico• Exames laboratoriais– Dosagem de amônia no plasma

– Gasometria

– Dosagem de aminoácidos no sangue

– Glicemia

– Dosagem de ácidos orgânicos na urina

Tratamento DietéticoTratamento Dietético• Objetivo: Fazer a depuração da amônia

Estabilizar as alterações metabólicas

Evitar catabolismo proteico

Evitar agravos neurológicos

Aporte nutricional para garantir o crescimento e desenvolvimento

TratamentoTratamento• Tratamento dietético– Restrição de proteínas na dietaObs.: A implementação de uma dieta hipoproteica justifica-se

pelo fato da produção e excreção fisiológicas de ureia aumentarem linearmente com a ingestão proteica

– Prescrição de aminoácidos essenciais– Suplementação de L-carnitina (50 a 100mg/kg/dia) –

Em virtude da restrição proteica e colabora para amonemia

– Suplementação de arginina ou citrulina (exceto na deficiência de arginase)

– Suplementação com fórmulas metabólicas especiais

Erros Inatos do Erros Inatos do Metabolismo 2Metabolismo 2

LeucinoseLeucinose

doença do xarope doença do xarope de bordode bordo

LeucinoseLeucinose• Aminoacidopatia caracterizada por aumento

acentuado na concentração dos aminoácidos essenciais da cadeira ramificada

Leucina, isoleucina e valina

• Herança autossômica recessiva

• Incidência:– 1:500.000

LeucinoseLeucinose

• Causa:Deficiência no complexo multienzimático das desidrogenases dos ácidos alfa-cetônicos de cadeia ramificada (BCKAD), estes aminoácidos e alguns compostos deles derivados acumulam-se em quantidades tóxicas para o organismo.

LeucinoseLeucinose• Diagnóstico:– Não é rotineiramente investigada nos testes de

triagem neonatal• O reconhecimento é feito clinicamente

– Dosagem de aminoácidos no plasma

• Manifestação primária:– Encefalopatia metabólica (sintomas neurológicos)– Recusa alimentar– Urina com cheiro caramelado, adocicado,

característico de xarope de bordo

Classificação clínicaClassificação clínica• Forma clássica:– < 2% de atividade da enzima desidrogenase de

cetoácidos de cadeia ramificada– Forma mais grave e comum– Sintomas: • Surgem entre 4 a 7 dias de vida• Letargia, sucção débil, ingestão deficiente, perda

de peso, sintomas neurológicos

Classificação clínicaClassificação clínica• Forma intermediária– 3% a 30% de atividade normal da enzima desidrogenase

de cetoácidos de cadeia ramificada– Forma menos grave e menos comum– Sintomas: • surgem entre 5 meses a 7 anos de idade• Atraso do desenvolvimento neuropsicomotor

e/ou convulsões, podendo ser observado o odor clássico de xarope de bordo. Rara encefalopatia.

Classificação clínicaClassificação clínica• Forma intermitente– 5% a 20% de atividade normal da enzima desidrogenase

de cetoácidos de cadeia ramificada– Sintomas:• aparecem entre 5 meses e 2 anos de idade• Desequilíbrio na marcha, alterações no

comportamento, cheiro de xarope de bordo na urina podendo evoluir para convulsões e coma. Cetoacidose pode ocorrer

Tratamento DietéticoTratamento Dietético

• Considerando três fatores básicos:1- Tolerância à leucina• É definida como a quantidade de leucina na dieta natural

que permite níveis séricos normais de leucina• É individual e varia nas diferentes idades

2- Necessidade de ptn total necessária para crescimento normal• A proteína natural contém de 4% a 7% de leucina• Deve-se suplementar a dieta com fórmula metabólica

especial

Tratamento DietéticoTratamento Dietético

3- Necessidade de calorias• A tolerância à leucina também sofre influência do

consumo calórico diário → Caso a necessidade não seja suprida as proteínas endógenas serão catabolizadas para fornecimento de energia

• Administração de tiamina (B1): A tiamina é o cofator enzimático nas reações que envolvem o metabolismo de AACR, regulando, portanto, a atividade de todo o complexo enzimático. Assim, a administração de tiamina, permite diminuir os níveis séricos de AACR

GalactosemiaGalactosemia

GalactosemiaGalactosemia

• Herança autossômica recessiva• A galactosemia é um erro inato do metabolismo,

caracterizado por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal.

• O resultado imediato é o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo, que passa a ter níveis circulantes elevados e tóxicos, principalmente para o fígado, cérebro e olhos.

• A incidência desse tipo é de 1:50.000 neonatos

GalactosemiaGalactosemia• A lactose do leite é a principal fonte de galactose na

dieta. • A hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose. • O principal passo do metabolismo da galactose, em

humanos, é a conversão de galactose em glicose • A principal via metabólica para utilização da galactose,

envolve 3 enzimas:– Galactose-1-fosfatase (GALT)– Galactoquinase (GALK)– Uridil-difosfato-galactose-4’-epimerase (GALE)

GalactosemiaGalactosemiaA principal enzima deficiente é a GALT

Esta disfunção leva ao acúmulo de galactose 1-fosfato impedindo a formação de glicose-1-fosfato que entraria na glicogenólise (degradação do glicogênio).

GalactosemiaGalactosemia

• Galactosemia clássica– Após alguns dias recebendo leite materno ou fórmula

contendo lactose, a criança afetada apresenta:• Sucção débil, baixo ganho ponderal, hipoglicemia,

alterações hepáticas, diátese hemorrágica, icterícia, hiperamonemia (casos + graves).

• Catarata neonatal – manifestação considerada clássica, mas ocorre apenas em 10% dos pacientes nesta idade

GalactosemiaGalactosemia• Diagnóstico– Triagem neonatal• Não é oferecida na rede pública brasileira

• Tratamento dietético– Restrição de Lactose e galactose– Dieta enteral, com triglicerídeos de cadeia média

(TCM) e sem galactose– Após estabilização do quadro – usar fórmulas a

base de soja, enriquecidas com cálcio

GalactosemGalactosemiaia

FrutosemiaFrutosemia

FrutosemiaFrutosemia• Transtorno autossômico recessivo do

metabolismo da frutose comprometimento na utilização de frutose pelo organismo

• Causa:–Deficiência da enzima frutose 1,6-bifosfato

aldolase (Aldolase B) resultando no acúmulo de frutose-1-fosfato

• Incidência–1:20.000

FrutosemiaFrutosemia• Frutose: carboidrato muito comum na natureza– Monossacarídeo• Frutas, vegetais e mel

– Dissacarídeo• Sacarose (açúcar de cozinha)

– Trissacarídeo• Rafinose (leguminosas)

– Tetrassacarídeo• Estaquiose (leguminosas)

– Polímeros• Inulina (chicória)

FisiopatologiaFisiopatologia• Frutose:– Quando absorvida pelo intestino delgado (ID), é

rapidamente utilizada pelo organismo– Metabolismo• Ocorre principalmente no fígado, nos rins e ID visando a

transformação em glicose

– Deficiência de aldolase B• Impede o transporte de frutose pela membrana intestinal• O excesso de frutose não absorvida atua como agente

osmótico que absorve água para a luz intestinal• A frutose não absorvida é fermentada no cólon por

bactérias e produz gases (metano, dióxido de carbono)

Quadro clínicoQuadro clínico• Desconforto gastrointestinal– Vômitos, diarréia, distensão abdominal e flatulência

• HipoglicemiaA frutose-1- fosfato acumulada inibe a glicogenólise e gliconeogênese, causando hipoglicemia severa, seguida à ingestão de frutose – Tende a não ser muito exacerbada

• Intoxicação hepática– Hepatomegalia, icterícia, ascite, melena

• Intoxicação renal

Tratamento dietéticoTratamento dietético• Restrição de frutose– Eliminar o consumo de todas as frutas e de alguns

vegetaisObs.: O organismo de algumas pessoas apresentam

uma alergia pouco comum: aversão a frutas.

• Exclusão de sacarose e sorbitol

• Aleitamento materno– Seguro e deve ser encorajado