ERROS INATOS DO METABOLISMO - Marilanda Bellini | … · · 2011-05-25FORMAÇÃO DOS GAMETAS E,...

Disciplina: Fundamentos de Genética e Biologia Molecular

Turma: Fisioterapia (1o Ano)

E-mail: [email protected]

Blog: http://marilandabellini.wordpress.com

ERROS INATOS DO METABOLISMO Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini

Dogma Central da Biologia Molecular

INTRODUÇÃO

� Gregor Johann Mendel (1822 – 1884)

� 1866: Experimentos emHibridização de Plantas

(Psim sativum)

� 1900

� Hugo de Vries (Holanda)

� Carl Correns (Alemanha)

� Eric von Tschermak-Seysenegg (Áustria)

Aula 03

HERANÇA É DETERMINADA POR APENAS UM

PAR DE FATORES GENÉTICOS (ALELOS - FATORES

MENDELIANOS), QUE SÃO SEPARADOS NA

FORMAÇÃO DOS GAMETAS E, DESTA FORMA, PAI E

MÃE TRANSMITEM APENAS UM PAR PARA SEU

DESCENDENTE. APRESENTANDO GENÓTIPOS E

FENÓTIPOS DISTRIBUÍDOS CONFORME PADRÕES

CARACTERÍSTICOS.

1a. Lei de Mendel

Herança Monogênica

Segregação independente nos gametasAula 03

Gene

Genética – Mendeliana

Porção do cromossomo que determina um único caráter (fenótipo).

Molecular – Beadle e Tatum, 1940

Segmento de material genético que determina ou codifica uma enzima.

1 gene �� uma enzima (proteína)1 gene �� uma enzima (proteína)

Um gene codifica pelo menos uma cadeia polipeptídica, um tRNA, ou um

rRNA, como produto final em Eucariotos.

Aula 06

Gene mutante � Bloqueio Metabólico

� 1902:� Sir Archibald E. Garrod

� Reações metabólicas são controladas por genes

Alcaptonúria

� Doença Autossômica Recessiva;� Mutações (missense, splicesite,

frameshift, nonsense e no-stop) em 3q (3q21 – q23);

↓↓

Deficiência completa da enzima ácido homogentísico oxidase (HGO),

↓

Acúmulo do ácido em diversos órgãos e tecidos e aumento de excreção urinária.

Vilboux et al. Hum Mutat. 2009 December ; 30(12): 1611–1619. doi:10.1002/humu.21120.

Alcaptonúria

� Escurecimento da urina quando exposta ao ar;� Problemas nas articulações;� Pigmentação ocular e cutânea;� Acometimento cardiovascular;� Acometimento cardiovascular;

ACÚMULO

Alcaptonúria

Beadle & Ephrussi, 1935

Biossíntese do Pigmento Marrom dos olhos de Drosophila

Triptofano �� Formilquinurerina �� Hidroxquinurerina �� Xantomatina

Vermillion MarromCinnabar

As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) são causadas por erros inatos do metabolismo (EIM) e resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou defeitos no

transporte de proteínas.

Erros Inatos do Metabolismo

substrato produto

enzima

enzima

NORMAL

DEFEITO ENZIMÁTICO

produto

substrato

rota alternativa

produto alternativo

DEFEITO ENZIMÁTICO

Sequência Hipotética de Reações Bioquímicas

� CONSEQUÊNCIAS:� Ausência do produto final � Albinismo� Acúmulo de substrato � Galactosemia� Excesso de metabólitos � Fenilcetonúria

CLASSIFICAÇÃO DOS EIM

CATEGORIA 1 CATEGORIA 2

Saudubray e Charpentier (1995)

Alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um

órgão. Ex: sistema imunológico e os fatores de coagulação; túbulos

renais; eritrócitos.

Grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via

metabólica comum a diversos órgãos. Ex: doenças lisossomais.

Pode estar restrito a um orgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas. Ex: defeitos

no ciclo da uréia.

CLASSIFICAÇÃO DOS EIM


EIM – CATEGORIA 2 – GRUPO 1


Adrenoleucodistrofia Ligada aoCromossomo X (Ald-x)

�Degradação de H2O2;� Metabolismo de

Peroxissomos

� Metabolismo de lipídeos;� Degradação de ácidoúrico;� Degradação de glicose;

EIM – Categoria 2 – Grupo 1

Adrenoleucodistrofia Ligada aoCromossomo X (Ald-x)

� Acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa

� Substância branca do sistema nervoso, no córtex adrenal e nas

células de Leydig do testículo;

�óleo de Lorenzo; o glicerol trioleato, lovastatin e 4-fenilbutirato

� tratamento paliativo � retarda a evolução da doença.


� tratamento paliativo � retarda a evolução da doença.

Gene ABCD1

Proteína ALD-X

Membrana dos peroxissomos

Importação de ácidos graxos de cadeia longa

� Incidência: 1:2.900 neonatos� Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes

� Excesso de metabólitos

Fenilcetonúria (PKU)

� Excesso de metabólitos� Hiperfenilalaninemia → Fenilcetonúria (PKU)� Defeito enzimático: Fenialanina Hidroxilase

Fenilalanina Tirosina

metabólitos tóxicos

(excretados na urina)

Fenilalanina hidroxilase (PAH) Fenilalanina � tirosina



Tetraidrobiopterina

� Incapacidade de metabolizar a fenilalanina� ↑ líquidos corporais� Prejuízo no desenvolvimento do cérebro

Retardo mental Microcefalia



MicrocefaliaHipopigmentação da pele, cabelos e olhosIrritabilidadeEpilepsiaDéficit do crescimento somático pós-natalDistúrbios do comportamentoOutras alterações neurológicas (tremores, hipertonia, hiper-refelixa tendinosa profunda


� Obrigatório em todo o território nacional desde 13 de julho de 13 de julho de 1990 (Lei Federal no 8.069 – Estatuto da Criança e do Adolescente)



� Teste da fralda: � adicionar na urina cloreto férrico → verde escuro

(ácico fenilpirúvico)

Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em fenilalanina (300-500 mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado.


CLASSIFICAÇÃO



Valores normais: 2-4mg/dl

Controle da dieta

Galactosemia Clássica

� Incidência: 1:55.000 neonatos� Ausência: galactose -1- fosfato uridil-

transferase

galactose � glicose

Deficiência da enzima↓

ACÚMULO DE SUBSTRATO


Galactosemia

Metabolização alternativa:

galactitol GALACTOSE galactonato

Galactossemia Clássica

Manifestação clínica:problemas gastrointestinais(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia

-cirrose hepática-catarata-lesões do SNC e RM

http://www.nytimes.com/imagepages/2007/08/01/health/adam/17187Galactosemia.html

-lesões do SNC e RM

Triagem neonatal: dosagem de GAL-1-P uridil transferase

Tratamento: até os 3 anos-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)-evitar lactose durante toda a vida

� Herança Mitocondrial Materna

Doença de Leigh


Doença de Leigh


Doença de Leigh

� Neuropatia


� Neuropatia� Ataxia� Retinite pigmentosa� Retardo de desenvolvimento� Retardo mental� Acidemia lática

Incidência de EIM�Incidência acumulativa 1: 5000 nascidosvivosvivos

� Importância do diagnóstico precoce

� Quadros clínicos de difícil explicação pelafisiopatologia da doença - EIM

Estratégias de Tratamento

� Restrição alimentar

� Reposição

� Desvio� Desvio

Restrição A

limentar

� não ingerir o substrato� alteração do estilo de vida� custo financeiro elevado

distúrbios emocionais


Restrição A

limentar

� distúrbios emocionais� altamente eficaz� Requer o cumprimento vitalício de

uma dieta restrita, artificial e cara

Reposição

� Administrar a enzima ausente;� É a forma que tem mais êxito no

tratamento;Poucas doenças tratáveis.


Reposição

� Poucas doenças tratáveis.

Desvio

� Consiste em desviar a rotametabólica alterada para umarota alternativa desde que oproduto da rota alternativa não


Desvio

produto da rota alternativa nãoseja tóxico

O diagnóstico definitivo de uma DMH é feito através de determinação da atividade enzimática ou identificação do defeito

DIAGNÓSTICO

enzimática ou identificação do defeito molecular, métodos estes pouco

disponíveis, principalmente no nosso meio.

DIAGNÓSTICO

Triagem urinária + Triagem sanguínea

Histórico do paciente

Quando o problema foi notado e como evoluiu

Atividade fetal

Adaptação neonatal

Crescimento e desenvolvimento

Crises de descompensação

metabólica

História familiar positiva

Padrões de herança

Consanguínidade

Diagnóstico

Exames de UrinaExames de Urina

• hemograma• gasometria venosa• determinação de sódio (Na), potássio (K), cloro (Cl)

Diagnóstico

Exames Sanguíneospotássio (K), cloro (Cl)• glicemia• transaminases hepáticas• colesterol total e frações, triglicérides• ácido úrico, lactato, piruvato eamônia.

EIM

Clássicos distúrbios genéticos

Resumindo:

Suspeita clínica e diagnóstico precoce

ACONSELHAMENTO GENÉTICO

Referências

� Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Biologia Molecular da Célula. 4 ed, Porto Alegre: Artmed, 2004.

� Lourenço LB, Felisbino SL, Carvalho HF. Peroxissomos. In: A Célula, Ed. Carvalho HF, Recco-Pimentel S. 2 ed, Barueri: Manole, 2007. Mir L. Genômica. São Paulo: Atheneu, 2004.

� Mir L. Genômica. São Paulo: Atheneu, 2004.� Nussbaum RL, Mcinnes RR, Willard, HF. Thompson & Thompson -

Genética médica. 7 ed, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.� Passarge E. Color Atlas of Genetics. Thieme, 1995.� www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf� El Husny AS, Fernandes-Caldato MC. Erros inatos do metabolismo:

Revisão de Literatura. Revista Paraense de Medicina, 20(2), 2006.

ERROS INATOS DO METABOLISMO - Marilanda Bellini | … · · 2011-05-25FORMAÇÃO DOS GAMETAS E,...

Documents

Transcript of ERROS INATOS DO METABOLISMO - Marilanda Bellini | … · · 2011-05-25FORMAÇÃO DOS GAMETAS E,...