Quimioprofilaxia da TB: estado da arteQuimioprofilaxia da TB: estado da arte
III Encontro Nacional de TuberculoseIII Encontro Nacional de Tuberculose
ACMLemos
Prof. Adjunto da FAMED/UFBA
Chefe Serviço Pneumologia HUPES/UFBA
Coordenador do Núcleo de Pesquisa em Penumologia (NUPEP)/HEOM/SESAB
Quimioprofilaxia TB
Racional: indivíduo assintomático, infectado pelo M. tuberculosis, prévio ao desenvolvimento de TB ativa e cuja única manifestação é o teste PPD positivo
QP TB
Profilaxia com Isoniazida
Tratamento da tuberculose latente
Tipicamente é o indivíduo com teste PPD positivo sem TB doença
Quimioprofilaxia da TB
Primária
É a administração de INH com a finalidade de prevenir a infecção.
Secundária É a administração de INH
em pessoas infectadas com a finalidade de prevenir a evolução para doença.
Reduz a doença em 90% entre adultos, e em 95% entre crianças.
Indicação da quimioprofilaxia na TB
Deve ser dirigida a grupo de alto risco.
Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa.
Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco
Indicação da quimioprofilaxia na TB
Deve ser dirigida a grupo de alto risco.
Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa.
Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco
Viragem de PPD - Estudos brasileiros
Muzy Souza, G, 2002 Prof saúde -UFRJ 8,7Grupo risco
14,2Silva, V, 2002 Alunos Medicina-UFRJ 3,9
Internato 7,2
Costa PA ,2001 Alunos Medicina-UFFInternato 7,8
Ferreira M, 1996 Internas em prisão- SP 29
Ruffino-Netto, 1981 População Geral 0,8
Categoria %
Incidência de TB em pessoas PPD+
TB infecção
< 1 ano 12,9 1-7 anos 1,6
Infecção HIV 35-162
Uso droga injetável
HIV+ 76
HIV- ou desconhecido 10
Silicose 68
RX tórax compatível TB residual 2-13,6
Baixo peso 2-2,6
Fator de risco Casos/1000 pessoas ano
Risco relativo de desenvolver TB
Silicose 30Diabetes 2-4,1IRC/hemodiálise 10-25,3Gastrectomia 2-5Bypass íleo-jejunal 27-63Transplante
renal 37 cardíaco 20-74
Ca cabeça e pescoço 16
Fator de risco Risco Relativo
Relativo a população controle, independente do teste PPD
Indicação da quimioprofilaxia na TB
Deve ser dirigida a grupo de alto risco.
Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa.
Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco
Avaliaçào de TB ativa
Avaliação clínica, radiografia do tórax, teste PPD, etc...
QP nesta situação não resolve o problema e induz resistência.
AAR + pode ser tuberculose
Granuloma tuberculóide pode ser uberculose
AAN + pode ser bacilo viável de MT
Cultivo para MT +, tuberculose
PPD >5 ou > 10 pode ser TB latente
Quantiferon TB gold + TB latente
TB doença
TB Latente
TB diagnóstico
+
Clínica
RX tórax
-
Indicação da quimioprofilaxia na TB
Deve ser dirigida a grupo de alto risco.
Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa.
Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco
Considerar na avaliação custo/eficácia
Capacidade do serviço em fazer a QP.
Risco de reações adversas da INH.
Capacidade do indivíduo em aderir a QP.
INH a droga principal na QP da TB
MIC, após 3 hs. do uso, é 50 a 90x maior que a necessária para matar o bacilo.
É a que menos tem efeito colateral.Tem forte poder bactericida.Menos efeitos colaterais e menor custo.Tempo de uso prolongado e pobre
aderência.
Quimiprofilaxia: Regimes de drogas
• INH é o preferido Adulto: 5 mg/dia, máximo 300mg, evidência IIA; 2X/semana, 900mg, evidência IIB se HIV+ (DOTS)
Criança: 10 a 15 mg/dia, máximo 300 mg, evidência IIA; 2x/semana, 20-30 mg/Kg, máximo máximo 900 mg, evidência IIB se HIV+ (DOTS)
Se usado por 6 meses, adultos, evidência IB HIV- e IC HIV+NEJM 2002; Cochrane Database 2000
QP INH e risco TB ativa
Meta-análise 11 estudos, > 70.375 pts, comparada com placebo:
Redução do RR de desenvolver TB ativa
0,40 (IC 95% 0,31-0,52
Duração de 6m redução RR 0,44 (IC95% 0,27-0,73); se 12m RR 0,38 (IC 95% 0,28-0,50)
QP com RMP
Usado por 4 meses, diário, é uma alternativa para casos com suspeita de resistência a INH ou não aderência
QP com RMP em suspeito de resistência a INH: TB ativa 0% X 8% com INH
Adulto 10 mg/Kg em adulto e Criança 10-20 mg/kg, máximo 600 mg/dia, evidência IIIB
Pt HIV+ usando ART deve-se usar Rifabutina
MMWR 2000; MMWR 2003; Chest 2006; AJRCCM 1997; AJRCCM 1996
QP INH + RMP. RMP + PZA e outros
Eficácia, % de efeitos adversos e mortalidade com 3 m de INH + RMP comparado com INH por 6 a 12 meses foram equivalentes tanto em criança quanto em adultos
RMP + PZA por oito semanas não recomendado devido a altas % de hepatoxicidade, 10X mais
RMP + PZA em HIV+: 1583 pts, 50 hospitalizações e 12 óbitos
Rifapentina + INH 1X/semana requer mais estudos
CID 2005; AJRCCM 2006; CID 2007
QP com RMP + PZA
Não é recomendada
Se usada em situações onde o benefício > risco, por clínico experiente.
Evitar: uso concomitante com drogas que pode causar dano hepático; se pt usa álcool excessivo; em hepatopatas; e em pt com relato prévio de hepatopatia com INH
Tem maior aderência 98% X 77,7%, comparada com INH
CID 2006
QP para patógeno MDR
Não existe estudos controladosQP baseada no teste de sensibilidade do CI foi
mais efetivo OR 0,20 (IC 95% 0,04-0,94) comparado com placeboQP com INH para casos suspeito de TB-MDR não
foi eficaz: OR 0,46 (IC 95% 0,07-2,32)Associação de duas drogas, EMB + PZA, ou
Fluoroquinolona para adulto por 6 a 12 m é recomendado
Pediatr Infect Dis J 1999; Pediatrics 2002; MMWR 1992; MMWR 2000
QP TB em HIV+
% de Progressão para TB ativa em pt HIV+ é de 3.4-9,7%/ano X 10% ao longo de toda vida no HIV- . NEJM 1989; JAMA 1992; NEJM 1997
INH reduz o risco de TB ativa ao longo da vida de 20% para 4% em pt HIV+.
NEJM 2004; CID 2000
INH+ART demonstra uma redução adicional de TB ativa quando comparada com ART
AIDS 2007
O ponto de corte do Teste PPD é 5mm
PPD em HIV+: 991 pts BAAR+Estudo Tanzânia
451 HIV+ e 540 HIV-Anergia observada em 25% dos pts TB-HIV+Tamanho da induração nos não anérgicos HIV+ não
diferiu dos HIV-, 15,9mm X 16,8mm, respectivamenteApós ajuste para anergia um cut-off de 10 e 5 mm foi
68% e 75%, respectivamente, nos pts HIV+Conclusão: a redução da reação do teste PPD é
atribuível anergia, um fenômeno ausente ou total; Redução do cut-off de 10 para 5 mm pode ter lemitado impacto
CID 2006
Tratamento de TB latente em HIV+ e sobrevida
QP em HIV+: indicações
Recente contato, independente do status do PPD ou de história prévia de QP
História prévia de TB não tatada ou tratada inadequadamente, independente do status do PPD
Pts em alto risco de exposição e PPD negativo QP mesmo em gestantesMMWR 1998; CID 2007; CID2007 (estudo indiano em gestante)
Em áreas com alta prevalência de TB, INH reduziu em 46% a incidência de TB ativa (África do Sul 1665 pts HIV+ independente do status do PPD)
JAMA2005
Aderência a QP
Monitorado com Arkansas color método, não aderência foi documentada em uma ou mais X em 28,5%
Regime de 4m com RMP (n=116) teve melhor adesão 91% X 76 com INH por 9m. Com maior tamanho da amostra (n=2149) a adesão foi 72% X53%.
Chest 2003; AJRCCM 2004; Arch Intern Med 2006
Quimiprofilaxia: Proteção
90% se houver aderência60-70% com grandes populações e auto
administradoDuração do efeito 20 anos ou mais no
imunocompetente
Quimioprofilaxia: Contraindicação
Os que já fizeram uso de QP
Os que já trataram para TB
Os que tem doença hepática grave
Os que apresentam reação alérgica
QP: monitorando a hepatoxicidade
Indicada para pts HIV+, hepatopatas, alcoolistas, grávidas e nos 3 meses seguindo o parto
Pts devem ser alertados para surgimento de sintomas relacionados a hepatoxicidade
Suspender a QP se transaminases ultrapassa 3X o normal com sintomas ou 5X sem sintomas
INH não deve ser reiniciada nesta situaçãoMonitorar clinicamente a neuropatia periférica e usar
pridoxina SNRX de tórax só deve ser repetida se surgir sintomas
Sumário
TB latente é infecção sem evidência de TB ativaO diagnóstico é feito pelo teste PPD ou Y-interferon
TB GoldExistem várias situações em que o indíviduo está em
maior risco de adoecimentoNão fazer QP em indíviduos em baixo riscoRegimes recomendados é com INH e uma alternativa
é a RMP, que melhora a adesãoPts HIV+ QP é indicada para gestantes e PPD não
reator em situação de risco
Sumário
Regimes de curta duração não é recomendado para lesões fibróticas ou criança
RMP +PZA não deve ser usado, salvo caso de exerção
Casos resistente a INH, RMP é a alternativaCasos com suspeita de patógenos MDR deve ser
individualizadoMonitorização clínica é recomendado e PFH deve ser
realizada em situações especiaisDeve-se observar os níveis de trasaminases e avaliar a
descontinuidade do tratamento
Uso de Bloqueador de FNT-alfa e Tuberculose
Efeitos adversos da inibição do TNF-alfa
Tuberculose e outra doenças por MNT;Doenças fúngicas, salmonelose e vírus;Reações da infusão;Reações no sítio da infusão;Indução de autoimunidade;Doença desmielinizante;Insuficiência cardíaca;Malignidade.
IL-12
Morte intracelular de MNT
Via TNF- alfaEstimula Cels T e NK
Produzir IFN-Y e FNT-alfa
IL-12
IL-6 e IL-10
Resposta inflamatória
Micobactéria
FNT-alfa e M. tuberculosis
Uso de bloqueador de FNT-alfa
TB e FNT-alfa
A MT estimula resposta antígênica que leva a formação de granuloma;
Dentro do granuloma o MT não prolifera, no entanto continua latente;
FNT-alfa é importante no recrutamento de células para formação do granuloma e na manutenção desta estrutura.
Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 3):S189-93.
FNT-alfa mata micobactérias no meio intracelular.
Inibidores de FNT-alfa e risco de TB
Infliximab- anticorpo anti FNT-alfa (rato/humano). Maior risco e precoce;
Adalimunab- completo anticorpo anti FNT-alfa humano. Risco intermediário;
Etanercept- proteína solúvel receptora de FNT-alfa. Menor risco e tardio.
Doenças onde se usa Bloqueador de FNT-alfa
Artrite reumatóide;
Espondiloartropatia soronegativa;
Doença inflamatória intestinal;
Psoríase.
Artrite reumatóide e risco de TB: Suécia
03 Cohortes de AR, 1999 a 2001;
RR 2,0(IC 95%, 1.2 – 3,4) comparando pts. com AR sem uso de inibidor de FNT-alfa X população geral;
RR 4,0 (IC 95%, 1,3 -12) comparando AR em uso X n/usando inibidor de FNT-alfa.
Askling,J. et al. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-92.
TB e bloqueador de FNT-alfa: doenças granulomatosas (DG) incluindo TB
CI de DG foi de 239/100.000 com infliximab X 74/100.000 com etarnecept (p<.001);
CI de TB foi de 144 X 35/100.000 com infliximab e etanercept, respectivamente;
72% X 28% das DG ocorreram <90dias do início de infliximab e etanercept, respecti-
vamente.
Wallis RS et al. Clin Infect Dis 2004;38(9):1261-5
Bloqueador de FNT-alfa e TB: AERS study-FDA pós vigilância
• Tempo médio após início: 12 semanas;
• Em 48 pts a TB surgiu após 3 ou menos infusão;
• 40 pacientes tinha TB extrapulmonar e em 17 a doença foi disseminada.
• 70 casos reportados com uso de infliximab;Keane J, et al. NEJM 2001;11;345(15):1098-104
Bloqueador de FNT-alfa e TB: Spain study- vigilância ativa
1540 pts: infliximab 86% X 14% etanercept; 85% e 81% dos pts. continuavam usando a droga após 01 e 02 anos respectivamente; 17 casos de TB no grupo infliximab; CI estimado de 1.893/100.000 em 2000 e de 1.113/100.000 em 2001; CI em 2000 na Espanha foi de 21/100.000, inferior cerca de 90x a observada com infliximab; Após 05 meses Guideline oficial, apenas 01 caso de TB foi relatado.Gomez-Reino JJ, et al. Arthritis Rheum 2003;48(8)2122-7
Manejo de pacientes candidatos a uso de inibidor de FNT-alfa
História clínica, ex. Físico, RX de tórax e Teste PPD;
TB latente: PPD >5 mm e RX de tórax anormal ou exposição a casos de TB ou infectado pelo HIV(MESMO NÃO REATOR);
PPD >10 mm com fator de risco para progressão TB: imigrantes, profissionais de saúde, história de silicose etc.
Deve-se considerar um cutoff de 5mm, independente do risco de TB latente evoluir;
Teste PPD two-step (efeito booster) deve ser avaliado em pacientes com maior risco de TB latente.
Eficácia do screening e da QP e uso de inidor de FNT-alfa
• RR antes e após screenig/QP, comparado com o risco da população da Espanha: 21 (IC95% 12-37) X 5 (IC95% 0,5-19), respectivamente,;
• RR em pts. com AR tratados com e sem inibidores de FNT-alfa, antes e após screenig /QP: 6 (IC 95% 3-17) X 1,0 (IC 95% 0.02-8.2), respectivamente.
Carmona, L. et al. Arthritis Rheum 2005,52(6):1766-72.
Início e duração da QP e questões sobre o tratamento TB ativa
Iniciar QP 30 dias antes do início do uso de bloqueador de FNT-alfa;
Duração de 9 meses.
Se o pt. tem TB ativa, esquema TB deve ser iniciado e o inibidor de FNT-alfa só deve ser iniciado quando o paciente tem estado clínico satisfatório;
Retiradar infliximab, em pt. que desenvolve TB ativa, pode provocar uma piora paradoxal da TB (SIRI);
Garcia Vidal, C et al. Clin Infect Dis;40(5)756-9.
Um estudo,16 pts HIV/TB ativa tratados com etanercept e esquema TB reportou tendência a melhor resposta clínica e bacteriológica.
Wallis, RS et al. AIDS 2004, 18(2):257-64 Wallis, RS. Clin Infect Dis 2005;41(2)201-8
Conclusões: Inibidor de FNT-alfa
Aumenta o risco de reativação de TB latente; O risco e o tempo de TB ativa difere com o tipo de anticorpo anti FNT-alfa usado;
Screening para TB latente e TB ativa deve ser feita em todos candidatos;
Cutoff PPD pode ser 5mm e QP iniciada 30 dias antes;
Inibidor de FNT-alfa deve ser descontinuado em pts. que desenvolvem TB ativa e rassumir após melhora. Nesta situação observar a possibilidade de SIRI.
Obrigado pela atenção
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