NOVEDADES EN EL CONTROL DEL
COLESTEROL 2017
Dr. Iñaki LekuonaSº Cardiología HGU
@inaki1954
ESTATINAS
Mayor LDL-c
EzetimibaInh-PCSK9 *ApoB-100 antisense Oligonucleótidos MipomersenIMTP Lomitapide
Objetivo CombinadoLDL-cHDL-c
HDL-c
Inhibidores CETPAnacetrapib* HPS3-TIMI55
HDL reconstituido*Apo A1 mimético*
* Pendiente de ensayo clínico
Lomitapide: inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de TG(MTP)Mipomersen: oligonucleótido antisentido RNA mensajero de apo B
2017LDL
Aumenta HDL, Aumenta la capacidad de eflujo, se tolera bien
No reduce ni la PROGRESIÓN IVUSNi reduce EVC
INFUSIÓN APO A1 MILANO
AHA 2016
EFECTOS LIPÍDICOS DE LOS INHIBIDORES/MODULADORES CETP
Cannon C et al. JAMA. 2011;306:2153-2155Nicholls SJ et al. JAMA. 2011;306:2099-2109
TA 8995
DETERMINANTES GENÉTICOS DE LÍPIDOS
Concordancia y discordancia con el riesgo CV
C-LDL
Lp(a)
C-HDL
Current Opinion in Lipidology 2011;22:113-122
El C-HDL bajo predice alto riesgo CV
El C-HDL alto predice efectos antiaterogénicos
AntinflamatoriosAntioxidantes
AntitrombóticosMejora la función endotelial
Todavía los ensayos clínicos no han probado que el C-HDL sea un factor causal ó un biomarcador de riesgo CV
ó que aumentando el C-HDL se reduzca el riesgo
C-HDL FACTOR DE RIESGO Ó MARCADOR DE RIESGO
El C-HDL bajo predice alto riesgo CV
:
El C-HDL alto predice efectos antiaterogénicos
AntinflamatoriosAntioxidantes
AntitrombóticosMejora la función endotelial
Todavía los ensayos clínicos no han probado que el C-HDL sea un factor causal ó un biomarcador de riesgo CV
ó que aumentando el C-HDL se reduzca el riesgo
C-HDL FACTOR DE RIESGO Ó MARCADOR DE RIESGO
ESTATINAS
Mayor LDL-c
NPC1L1(Ezetimiba) IMPROVE-ITPCSK9 Inhibición*(Ac monoclonales)ApoB-100 antisenseOligonucleótidosIMTP
Objetivo CombinadoLDL-cHDL-c
HDL-c
CETP inhibidoresAnacetrapib* HPS3-TIMI55
HDL reconstituidoApo A1 modulación
Lomitapide: inhibidora de la proteína de transferencia microsomal de TG(MTP)Mipomersen: oligonucleótido antisentido RNA mensajero de apo B
2017
LDL
EZETIMIBA
ANTI-PCSK9EVOLOCUMABALIROCUMAB
HDL
DIETA/ACTIVIDAD FÍSICA
ESC 2015
CONSECUCIÓN DE OBJETIVOS LDL-C
EUROASPIRE IV CONTROL FRCV ESPAÑA
Rev Esp Cardiol. 2016;69(4):401–407
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
CONSECUCIÓN MUY POBRE DE OBJETIVOS
RIESGO RESIDUAL PERMANENTE
RIESGO RESIDUAL
ESTATINAS
EZETIMIBA
RESINAS
FITOSTEROLES
RIESGO RESIDUALLIPÍDICO
INTOLERANTES AESTATINAS
HIPERCOLESTEROLEMIAFAMILIAR
mmol = RR 22%
CONSECUCIÓN DE OBJETIVOS LDL-C
NECESITAMOS AYUDA
MUTACIONES PCSK9 Y RIESGO CARDIOVASCULAR
Benn M et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833
Cohen JC et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272
Abifadel M et al. Nat Genet. 2003;34:154-15
Haddad L et al. J Lipid Res. 1999;40:1113-1122
PCSK9 Proproteina convertasa subtilisina/ kexina type 9
Nabil Seidah Clinical Research Institute of Montreal
Catherine Boileau , Marianne Abifadel Necker Paris
DEGRADACIÓN R-LDL MEDIADA POR PCSK9
J. Lipid Res. 2012. 53: 2515–2524Lambert G et al.
Lambert G et al. J Lipid Res. 2012;53:2515-2524
MONOCLONALES ANTI-PCSK9
DELICADO BALANCE
STATIN
CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS
PCSK9 INHIBITOR
LDL-R PCSK9
SREBP-2
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Bococizumab
Alirocumab
Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M 2015
EVOLOCUMAB
ALIROCUMAB
BOCOCIZUMAB
DESARROLLO CLÍNICO
Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M 2015
EVOLOCUMAB
ALIROCUMAB
BOCOCIZUMAB
DESARROLLO CLÍNICO
N Engl J Med 2015;372:1500-9
EFECTOS ADVERSOS
OSLER
N Engl J Med 2015;372:1500-9
EVOLOCUMAB:LAPLACE-TIMI57
Giugliano RP et al JACC 2015;65:2638-2651
2.341 PACIENTES DE ALTO RIESGO LDL-c>70 mg/dl y tratamiento con estatinas a la más alta dosis tolerada con ó sin otros hipolipemiantes, aleatorizados 2:1
Alirocumab 150 mg cada 15 días durante 78 semanas ó placebo.Objetivo primario de eficacia porcentaje de cambio en el nivel de LDL-c calculado
desde el nivel basal hasta la semana 24
ODYSSEY LONG TERM
N Engl J Med 2015;372:1489-99
N Engl J Med 2015;372:1489-99
61% 57.9%
Distribution of Average LDL-c Values Achieved During Treatment in Patients Treated With Alirocumab or
Control Placebo or Ezetimibe
Robinson, J.G. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(5):471–82
ODISSEY LONG TERM
Post hoc analysis, there was evidence of a reduction in CV events N Engl J Med 2015;372:1489-99
ODISSEY LONG TERM
Post hoc analysis, there was evidence of a reduction in CV eventsN Engl J Med 2015;372:1489-99
)
ODYSSEY FH I, n= 486
LDL-c 144.7 mg/dl a 57.9 mg/dl
FH II, n= 249ODYSSEY
LDL-c 134.6 a 67.7 mg/dl
Discontinuación 3.5%Reacciones locales 11.5%
doi:10.1093/eurheartj/ehv370
Robinson, J.G. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(5):471–82
NIVELES MUY BAJOS DE LDL-C
Tsimikas, S. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711
Lp(a)
Tsimikas, S. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711
Lp(a)
INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO ESTATINAS EN NIVELES Lp(a)
Tsimikas, S. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711
EFECTO DE ALIROCUMAB EN LOS NIVELES Lp(a)
Gaudet D. ESC 2015 Poster 5980
0
4
8
12
16
40 80 120 160
91.536 LDL-C mg/dl
10.2
7.5
26%
61%
Rie
sgo
CV
ab
solu
to %
50-55%
iPCSK9 ESPECULANDO Eventos CV
RETOS INHIBIDORES PCSK9
Coste-efectividad
Adherencia al tratamiento y a las inyecciones
Seguridad a largo plazo
SPIRE 1-2 Bococizumab STOP
Morbimortalidad CV
RETOS DE LOS IPCSK9
DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
OBJETIVOS
En pacientes con Enfermedad CV establecida tratados con estatinas:
• Testar si la adición de Evolocumab reduce la incidencia de ECV mayores
• Examinar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de evolocumab
• Investigar la eficacia y seguridad de alcanzar niveles de LDL- no conocidos
Evolocumab SC 140 mg Q2W or 420 mg QM
Placebo SCQ2W or QM
LDL-C ≥70 mg/dL orno-HDL-C ≥100 mg/dL
Follow-up Q 12 weeks
Screening, estabilización lípidos, placebo Run-in
Estatinas de alta o moderada intensidad (± ezetimibe)
27,564 pacientes alto riesgo, estables con ECV establecida (IAM previo, Ictus previo o EAP sintomática)
ALEATORIZADODOBLE CIEGO
Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101
DISEÑO
OBJETIVOS
• Eficacia
– Primario: Muerte CV, IAM, Ictus, Hospitalización por angina inestable, Revascularización coronaria
– Secundario fundamental: Muerte CV, IAM, Ictus
• Seguridad
– AEs/SAEs
– Eventos de interés; musculares, DM nueva aparición, neurocognitivos
– Desarrollo de anticuerpos anti-evolocumab (unidos y neutralizantes)
• Comité de Eventos ClínicosTIMI (CEC)
– Adjudicar todos los objetivos de eficacia y DM
– Miembros desconocedores de la asignación de tratamiento y niveles lipídicos
Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101
27,564 pacientes aleatorizados en 1242 hospitalesen 49 paises entre 2/2013 – 6/2015
An Academic Research Organization of Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
ENSAYO A ESCALA GLOBAL
Aleatorizados 27,564 pacientes
EvolocumabN=13,784
PlaceboN=13,780
Discontinuaciónprematura tto
5.6%/año 5.8%/año
Retirada consentimiento 0.29%/año 0.35%/año
Pérdida seguimiento 5 pacientes 13 pacientes
Media seguimiento 26 meses (IQR 22-30)
Objetivo primario completo en el 99.5%
2907 pacientes presentaron el objetivo 1º1829 el secundario
FOURIER
CARACTERÍSTICAS BASALES
Características Valor
Edad, años (SD) 63 (9)
Sexo masculino (%) 75
Tipo de enfermedad CV (%)
Infarto de miocardio 81
Ictus (no-hemorrágico) 19
EAP sintomática 13
Factor de Riesgo CV (%)
Hipertensión 80
Diabetes mellitus 37
Fumadores 28
Pooled data; no differences between treatment arms
Media del tiempo desde
el evento más reciente
~3 años
DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
EVOLOCUMAB PLACEBO
CARACTERÍSTICAS BASALES
FARMACOS
Características Valor
Uso estatinas (%)*
Alta intensidad 69
Moderada intensidad 30
Ezetimibe use (%) 5
Media niveles (IQR) – mg/dL
LDL-C 92 (80-109)
Colesterol total 168 (151-189)
HDL-C 44 (37-53)
Triglicéridos 133 (100-182)
Pooled data; no differences between treatment arms
*Per protocol, patients were to be on atorvastatin ≥20 mg/d or equivalent.
1% were on low intensity or intensity data were missing.
Statin intensity defined per ACC/AHA 2013 Cholesterol Guidelines.
CARACTERÍSTICAS BASALES
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
LD
L C
ho
leste
rol
(mg
/dl)
Weeks
LDL Cholesterol
Evolocumab
(median 30 mg/dl, IQR 19-46 mg/dl)
Placebo
59% mean reduction (95%CI 58-60), P<0.00001
Absolute reduction: 56 mg/dl (95%CI 55-57)
OBJETIVO PRIMARIO
DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
OBJETIVO SECUNDARIO CLAVE
DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
EVENTOS
Efectos Adversos
DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
EFECTOS ADVERSOS
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
Key Subgroups
Subgroup Patients
Overall 27564
Type of disease
MI alone 19113
Stroke alone 3366
PAD alone 1505
Polyvascular disease 3563
Baseline LDL-C
Q1 (<80 mg/dl) 6961
Q2 (80-<92 mg/dl) 6886
Q3 (92-109 mg/dl) 6887
Q4 (>109 mg/dl) 6829
Baseline statin intensity
High 19103
Not high 8461
Ezetimibe
Yes 1440
No 26124
Initial Dosing Regimen
Every 2 weeks 24774
Monthly 2790
PEP HR (95% CI) Key SEP HR (95% CI)
1.0
EvoMab better Pbo better
0.4 2.5 1.0
EvoMab better Pbo better0.4 2.5
All Pinteractions NS
P<0.0001
Patients divided by quartile of baseline LDL-C and by treatment arm
Q4
Q3
Q2
Q1
Q4Q3
Q2
Q1
Placebo
Evolocumab
LDL-C CUANTO MÁS BAJO MEJOR
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
0%
2%
4%
6%
8%
0%
2%
4%
6%
8%
Landmark Analysis
Evolocumab
Placebo
Months from Randomization
CV
Death
, M
I, S
tro
ke
0 3 9 12 24 30 366 12 18
16% RRR
HR 0.84 (95%CI 0.74-0.96)
P=0.008
25% RRR
HR 0.75 (95%CI 0.66-0.85)
P<0.00001
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
0%
2%
4%
6%
8%
0%
2%
4%
6%
8%
Fatal or Nonfatal MI or Stroke
Evolocumab
Placebo
Months from Randomization
Fata
l o
r N
on
fata
l M
I o
r S
tro
ke
0 3 9 12 24 30 366 12 18
19% RRR
HR 0.81 (95%CI 0.70-0.93)
P=0.003
33% RRR
HR 0.67 (95%CI 0.59-0.77)
P<0.00001
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
Comparison to Cholesterol
Treatment Trialists Collaboration
Major Coronary Events
Stroke
Coronary revascularization
Major Vascular Events
0.78 (0.70-0.86)
0.77 (0.66-0.91)
0.75 (0.67-0.84)
0.77 (0.73-0.82)
Lipid-lowering therapy better Lipid-lowering therapy worse
Hazard Ratio (95% CI) per 1 mmol/L reduction in LDL-C
2.01.0
CTTC Meta-analysis Year 2
CTTC data from Lancet 2010;376:1670-81
0.5
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
Comparison to Cholesterol
Treatment Trialists Collaboration
Major Coronary Events
Stroke
Coronary revascularization
Urgent
Elective
Major Vascular Events
0.78 (0.70-0.86)
0.80 (0.71-0.90)
0.77 (0.66-0.91)
0.77 (0.63-0.94)
0.75 (0.67-0.84)
0.73 (0.62-0.86)
0.84 (0.73-0.98)
0.77 (0.73-0.82)
0.83 (0.76-0.90)
Lipid-lowering therapy better Lipid-lowering therapy worse
Hazard Ratio (95% CI) per 1 mmol/L reduction in LDL-C
2.01.0
CTTC Meta-analysis Year 2
FOURIER Year 2
CTTC data from Lancet 2010;376:1670-81
0.5
N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
FOURIER
SUMARIO
• LDL-C 59%– Consistente a través del estudio
– Media alcanzada de LDL-C 30 mg/dl (IQR 19-46 mg/dl)
• Eventos CV en pacientes tratados con estatinas– 15% objetivo primario; 20% Muerte CV,IAM o Ictus
– Beneficio consistente incluso en tratados con estatinas de alta intensidad y niveles de LDL-c bajos
– 25% reducción en muerte CV, IAMo Ictus después del 1º año
– Beneficio consistente con estatinas por mmol/L LDL-C
• Seguro y bien tolerado – EAs similares, incluyendo DM o alteraciones neurocognitivas a placebo
– Cifras de discontinuación del tratamiento bajas y similares aplacebo
– Ausencia de anticuerpos neutralizantes
CONCLUSIONES
En pacientes con Enfermedad Cardiovascular conocida:
1. La inhibición de PCSK9 con evolocumab disminuye de forma significativa y segura los eventos CV cuando se añade al tratamiento con estatina
2. El beneficio fue obtenido con una disminución del LDL-c por debajo de los objetivos actuales de las guías
Primary endpoint: Nominal change in PAV from baseline to 78 weeks post randomization
Puri et al. Am Heart J 2016; doi: 10.1016/j.ahj.2016.01.019
GLAGOV
GLAGOV
JAMA 2016
GLAGOV
JAMA 2016
OBJETIVO PRIMARIO OBJETIVO SECUNDARIO
EBBINGHAUS
DIFRERENTES FORMAS DE INHIBIR PCSK9
http://circres.ahajournals.org/content/early/2017/03/03/CIRCRESAHA.117.310610
AHA2016
CAMBIOS NIVELES PCSK9
N Engl J Med 2017;376:41-51
CAMBIOS NIVELES LDL-C
N Engl J Med 2017;376:41-51
INVESTIGACIÓN EN LÍPIDOS 2017
EL MUNDO DE LOS I-PCSK9
CONCLUSIONES1.- ESTATINAS: Inmenso avance con limitaciones: potencia limitada, efectos secundarios, intolerancia, no alcance de objetivos, pero seguirán siendo la base del tratamiento junto con ezetimiba
2.-OBJETIVOS de LDL-c, la dura realidad: estamos lejos de alcanzar objetivos en práctica clínica de LDL-c en pacientes de alto riesgo, intolerantes a estatinas y en HF
3.-INHIBIDORES DE PCSK9 eficacia probada para alcanzar objetivos; disminuyen con seguridad LDL-c hasta niveles desconocidos hasta ahora y permiten alcanzar objetivos y en eventos CV, no la mortalidad CV ni total. Aplicabilidad clínica limitada por coste-efectividad
4.-NIVELES bajos de LDL-c alcanzados con la combinación estatina –ezetimiba son seguros a medio-largo plazo y niveles muy bajos de LDL-c con inhibidores de PCSK9 son seguros a corto-medio plazo y no se asocian a mayores efectos secundarios
5.-MANIPULACIÓN del HDL-c sin resultados
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