Mutação
Variabilidade
• Toda a variabilidade existente no planeta não seria possível sem as mutações...
Tipos de Mutação
• Mutação Somática– Não passa para a próxima geração– Reprodução vegetativa em plantas– Atinge o indivíduo que sofreu a mutação
• Mutação em células germinativas– Não atinge o indivíduo que sofreu a mutação– Atinge sua prole
Tipos de Mutação
• Mutação de ponto– Transição (purina →purina; pirimidina →
pirimidina)– Transversão (purina →pirimidina ou vice-versa)
• InDel– Inserção– Deleção
Causas das mutações
• Espontânea– Ocorre natural e aleatoriamente (em qualquer
ponto do genoma)
• Induzida– Exposição a agentes externos como substâncias
tóxicas ou radiação
Mutações Espontâneas
• Mal pareamento de bases (mismatches)
Bases tautoméricas
Adenina com um átomo de hidrogênio a mais
O mal pareamento T-G resulta em uma transião TA – CG.
• Escorregões na fita
Mutações Espontâneas
• Modificações químicas– Desaminação
Mutações Espontâneas
A Citosina perde o grupo amino e se converte em UracilaO sistema de reparo da célula retira a Uracila e coloca umaTimina no lugar (transição CG – TA)
Mutações Espontâneas
• Modificações químicas– Depurinação• Perda de uma purina• Os sistemas de reparo substituem o nucleotídeo sem
purina e acabam provocando uma mutaççao
Mutações induzidas
• Mutágenos são substâncias capazes de aumetar a taxa de mutação– Mutágenos químicos– Radiação
Mutações induzidas
• Mecanismos de mutação induzida:– Substituição de uma base– Alteração de uma base (provoca mal-pareamento)– Dano de uma base (faz com que não haja
pareamento)
Mutágenos químicos
• Análogos de base
Modificações fazem o 5BU parecer uma citosina
Transição AT - GC
• Agentes alquilantes – induzem pareamentos errados entre bases
• Oxigênio reativo – radicais livres, que são aumentados pelo fumo e exposição a poluentes – Quebra o DNA– modifica a forma das bases, provocando
pareamentos errados
Mutágenos químicos
• Agentes intercalantes– Brometo de Etídeo – laboratório de manipulação
de DNA– Modificam a estrutura da dupla hélice provocando
inserções e deleções durante a replicação
Mutágenos químicos
Modificam a forma geral da dupla hélice
Radiação
• 1 – pode quebrar as fitas da dupla-hélice rompendo as ligações entre os açúcares e os fosfatos. – Se apenas uma das fitas for quebrada, o dano é
facilmente reparado. Mas se as duas fitas forem quebradas, uma parte grande do cromossomo pode ser perdida
• 2- pode provocar a formação de dímeros– Entre duas timinas– Entre uma timina e uma citosina
Para o reparo, a maquinaria de replicação assume que há duas timinas e adiciona 2 adeninas à fita nova.
Se o dímero ocorreu entre duas timinas, tudo bem!
Se o dímero ocorreu entre uma timina e uma citosina, transição CG – AT
Consequências das mutações
• As mutações podem ocorrer em qualquer ponto do DNA.– Em sequências codificadoras– Em sequências não codificadoras
Consequências das Mutações
• Em sequências codificadoras– Aparecimento de um novo alelo na população– Mutações silenciosas– Mutação sinônima– Mutação de sentido trocado– Mutação sem sentido– Modificação da matriz de leitura
Mutação Silenciosa
• Ocorre quando um nucleotídeo é substituído por outro que não altera o aminoácido
Mutação sinônima
• Ocorre quando um aminoácido é substituído por outro, que tem propriedades parecidas e não altera, ou altera muito pouco a função da proteína
Mutação de sentido trocado
• Altera o aminoácido e altera a proteína– Fenilcetonúria– Substituição do par CG para o par AT na posição
408 do mRNA, modificando o códon CGG (arginina) para UGG (triptofano)
– Causa a inativação da enzima
Mutação sem sentido
• Insere um códon stop no meio da seqüencia do mRNA
Mudança na matriz de leitura
Consequências das Mutações
• Em sequências não codificadoras– Ao nível do DNA:• Perda (ou ganho) de sítios de ligação da RNA
polimerase• Perga (ou ganho) de sítios de ligação com proteínas
reguladoras da transcrição
– Ao nível do mRNA:• Modificações nos sítios de retirada de íntrons• Modificações nos sítios que regulam a tradução
• Mutações em sequências não codificadoras têm o potencial de mudar o padrão de expressão de um gene, alterando a quantidade, o período em que o gene é expresso ou as respostas a estímulos ambientais.
• Elas alteram a quantidade de proteína a ser produzida, mas não a estrutura da proteína.
• Podem também bloquear uma via metabólica, alterando completamente o fenótipo do indivíduo
• É bom lembrar que muitas mutações de ponto nas sequências não-codificadoras podem não ter qualquer efeito fenotípico.
Mutações condicionais
Mutações condicionais
• Gatos siameses – Têm uma enzima da via de deposição da melanina sensível à temperatura– A via é bloqueada na temperatura normal do
corpo, e o pigmento não é depositado pelo resto do corpo. O pigmento só é depositado nas extremidades, porque estas extremidades são mais frias que o resto do corpo.
Outras classificações das mutações
• Neutras• Funcionais
Mutações Neutras
• Mutações silenciosas ou sinônimas– Ocorre a mutação– Outro alelo é formado– A enzima ainda funciona – não há danos
aparentes
Mutações funcionais
• Novas funções– Neutras (cor nova de olhos)– Ganho de função – o novo alelo produz uma nova
proteína que é expressa – alelo dominante– Perda de função – o novo alelo produz uma
proteína não funcional – alelo recessivo
Com tantas formas de mudar, como a vida conseguiu florescer
no Planeta?Mecanismos de Reparo!!!
Reparo de escorregões
– Escorregões provocam a formação de loops– Outras enzimas são recrutadas para retirar a parte
mutada e reorganizar o DNA
Reparo Direto
• Se uma base foi modificada (desaminada, por exemplo), enzimas reintroduzem o grupo amino que está faltando
Se a citosina perder o NH2, é convertida em UracilaA Uracila pareia com a Adenina e é substituída por uma TiminaSe houver reparo direto, esta mutação não ocorre.
Reparo por excisão de base
• (sistema dependente de homologia)– Uma base, ou conjunto de bases inseridas erradas
podem ser retiradas e substituídas por bases novas;
– O mecanismo utiliza a complementaridade de bases da dupla-fita• Ocorre o corte da ligação base-açúcar e a substituição
pela base correta, de acordo com o molde.
Reparo por excisão de Nucleotídeos
– Distorções da hélice – podem causar bloqueio na replicação (pode causar a morte celular)• Reconhecimento das bases danificadas• Montagem de um complexo multiproteico no local• Corte do filamento danificado em local antecedente ao
danificado (≈ 30pb entre os cortes)• Uso do filamento não modificado como molde
Depois da replicação
• Como saber qual a fita errada e qual a certa?– Sabendo qual a fita molde
Síntese de DNA translesão
• Bases do filamento molde estão tão modificadas que não pareiam com nenhuma outra
• Bloqueio da síntese de DNA – potencial morte celular...– DNA polimerases não específicas (bypass) que são
capazes de parear estas bases danificadas com quaisquer outras bases – pareamento inespecífico→ Mutação.
O sistema de reparo causa mutação?
• Sim, mas é melhor que condenar a célula à morte.
• A polimerase bypass é inespecífica, faz poucos pareamentos e provoca mutações.
Reparo de quebras bifilamentares
• Quebra de ambos os filamentos– A célula utiliza a maquinaria do crossing-over
meiótico • A cromátide irmã serve como molde para a
regeneração de um fragmento de DNA dupla-fita com problemas
Reparo do DNA
• Reparo de mal pareamento: a base mal pareada é simplesmente retirada e a base correta é inserida– DNA polimerase– ligase
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