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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE FARMÁCIA
LETÍCIA GARCIA
INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS CAUSADAS POR Streptococcus
pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEQUENO ANJO NO
PERÍODO DE MARÇO A OUTUBRO DE 2010
Itajaí - 2011
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LETÍCIA GARCIA
INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS CAUSADAS POR Streptococcus
pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEQUENO ANJO NO
PERÍODO DE MARÇO A OUTUBRO DE 2010
Monografia apresentada como requisitoparcial para obtenção do título deFarmacêutica pela Universidade do Vale doItajaí, Centro de Ciências da Saúde.
Orientadora: Profa. Msc Daniela ValcarenghiCo-orientadora: Profa. Msc Noemia Liege M.da Cunha Bernardo
Itajaí, Agosto de 2011
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LETÍCIA GARCIA
INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS CAUSADAS POR Streptococcus pneumoniae NO
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEQUENO ANJO NO PERÍODO DE MARÇO A
OUTUBRO DE 2010
Esta Monografia foi julgada adequada para obtenção do título de Farmacêutico e
aprovada pelo Curso de Farmácia da Universidade do Vale do Itajaí, Centro de
Ciências da Saúde
Itajaí, DATA
Profa
Msc Daniela ValcarenghiUNIVALI – CCS
Orientadora
Profa Noemia Liege M. da Cunha Bernardo
UNIVALI – CCS
Co-orientadora
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AGRADECIMENTOS
Agradeço aos meus pais, Clódio e Gracieti, por sempre me apoiarem em
todas as decisões e, quando não, me guiarem pelo caminho correto. Agradeço a
eles por terem me ajudado durante toda minha vida, por me ouvirem e me
aconselharem e por me incentivarem a melhorar a cada dia e perseguir meus
sonhos. Obrigada por acreditarem em mim. Agradeço todos os dias pelos pais
maravilhosos, amáveis, amigos e conselheiros que tenho, pelos melhores pais do
mundo, por terem me ensinado os valores, a ética e os princípios que mantenho
comigo hoje, por me ensinarem a fazer o que é certo, independente da dificuldadeque se tenha para chegar ao resultado por esse caminho. Sem vocês, tenho certeza
que as dificuldades para estar aqui teriam sido imensas e nem sei se teria
conseguido.
Agradeço ao meu namorado, Alberto, que por tanto tempo já me ouve, distrai,
acalma, faz rir e esquecer dos problemas. Obrigada por transmitir a confiança de
que eu preciso e por me apoiar, ajudar e trazer tanta felicidade. Teu apoio é
fundamental pra mim.Agradeço também à minha avó, Lídia, que apesar de ficar lá longe e de nos
vermos muito pouco, sempre confiou nas minhas capacidades, me incentivando e
fazendo parte dos meus momentos de felicidade.
Agradeço aos deuses pelas oportunidades que me foram dadas ao longo da
vida para que eu, hoje, chegasse aqui. Agradeço aos deuses pela família
maravilhosa que tenho, pelos amigos verdadeiros e especiais que fiz e que quero
levar para sempre comigo. Também pela força que muitas vezes tive que ter paranão desistir e que me fizeram mais forte, que me levaram a um crescimento pessoal
a cada dificuldade ultrapassada.
Agradeço à Daniela e à Liege, minhas orientadoras, pois sem elas esse
trabalho não teria sido possível; agradeço também à banca: obrigada a todos pelas
grandiosas contribuições e pelo conhecimento que me proporcionaram.
Por fim, agradeço aos professores do curso de Farmácia e a todos que
estiveram envolvidos para que eu alcançasse mais esta etapa de minha vida, me
trazendo conhecimentos dos mais diversos e lições de vida.
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INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS CAUSADAS POR Streptococcus
pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEQUENO ANJO NO
PERÍODO DE MARÇO A OUTUBRO DE 2010
Letícia GARCIA
Orientadora: Msc Daniela Valcarenghi
Co-orientadora: Noemia Liege M. da Cunha Bernardo
Defesa em: Agosto de 2011.
Resumo:
É alta a taxa de incidência de S. pneumoniae em crianças e há uma crescenteresistência aos fármacos utilizados para o tratamento de infecções por ele causadas,assim como há uma preocupação quanto ao correto uso de antimicrobianos. Oobjetivo deste trabalho foi conhecer o perfil dos antimicrobianos utilizados nasinfecções respiratórias causadas por S. pneumoniae em crianças do HospitalUniversitário Pequeno Anjo, Itajaí-SC, e traçar um paralelo entre a liberação delaudos de suscetibilidade aos antimicrobianos dos isolados pelo Laboratório Escolade Análises Clínicas da Univali, Itajaí-SC, entre março e outubro de 2010 e suautilização na terapêutica da infecção. No Laboratório Escola de Análises Clínicasforam identificados os pacientes com infecção causada por S. pneumoniae, no
período compreendido entre março a outubro de 2010 através do registro no sistemainformatizado utilizado. A partir do nome dos pacientes, seus prontuários foramlocalizados no Arquivo Médico e Estatística (SAME) do Hospital UniversitárioPequeno Anjo e os dados relativos à antibiótico-terapia utilizada nos pacientes cominfecção respiratória (pneumonia) foram coletados. A resistência dos isolados de S.pneumoniae foi baixa, sendo a suscetibilidade à penicilina de 100% com ocorrênciade resistência à clindamicina e à eritromicina em 9,09%. Houve larga utilização depenicilina, 90,91%, nas internações de pneumonia por pneumococo no período, deacordo com o protocolo de pneumonias do HUPA, e no restante dos casos utilizou-se ceftriaxona. De forma geral, o HUPA segue o que é preconizado para o usoracional de antimicrobianos, porém ainda podem ser encontrados problemas comrelação à obediência ao protocolo que define o tratamento empírico nos casos depneumonia adquirida na comunidade.
Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae . Pneumonia adquirida na comunidade.Resistência a antibióticos.
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Estrutura dos antibióticos beta-lactâmicos. ............................................. 33
Figura 2 - Vancomicina............................................................................................. 35
Figura 3 - Estrutura do aminoglicosídeo estreptomicina........................................... 36
Figura 4 - Estrutura do macrolídeo eritromicina........................................................ 37
Figura 5 - Estrutura do cloranfenicol......................................................................... 38
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Mecanismos de resistências das bactérias a diferentes classes de
antimicrobianos. ................................................................................................ 41
Tabela 2 - Perfil de sensibilidade aos antimicrobianos das amostras de pacientes
com S. pneumoniae recebidas e testadas entre março e outubro de 2010 pelo
LEAC. ............................................................................................................... 54
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LISTA DE QUADROS
Quadro 1 – Bactérias normalmente encontradas na microbiota humana ................. 24
Quadro 2 - Probabilidade de colonização por S. pneumoniae . ................................ 27
Quadro 3 - Classes, subclasses e exemplos de antimicrobianos beta-lactâmicos. .. 34
Quadro 4 - Duração de tratamento de pneumonia adquirida na comunidade de
acordo com a idade ............................................................................................ 45
Quadro 5 - Período de internação dos pacientes com pneumonia por S. pneumoniae
e tratamento utilizado na infecção ...................................................................... 56
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SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................... 17
2 OBJETIVOS ................................................................................................... 19
2.1 Objetivo geral ................................................................................................ 19
2.2 Objetivos específicos ................................................................................... 19
3 EMBASAMENTO TEÓRICO .......................................................................... 21
3.1 Bactérias ........................................................................................................ 21
3.2 Microbiota humana ....................................................................................... 22
3.3 Streptococcus pneumoniae ......................................................................... 25
3.3.1 Infecções causadas por S. pneumoniae ......................................................... 26
3.3.2 Epidemiologia ................................................................................................. 26
3.3.3 Diagnóstico ..................................................................................................... 27
3.3.4 Tratamento ..................................................................................................... 28
3.3.5 Resistência a fármacos por Streptococcus pneumoniae ................................ 29
3.4 Antimicrobianos ........................................................................................... 30
3.4.1 Introdução ....................................................................................................... 30
3.4.2 Beta-lactâmicos .............................................................................................. 323.4.3 Glicopeptídeos ................................................................................................ 34
3.4.4 Aminoglicosídeos ............................................................................................ 35
3.4.5 Macrolídeos .................................................................................................... 36
3.4.6 Cloranfenicol ................................................................................................... 37
3.4.7 Quinolônicos e fluorquinolonas ....................................................................... 38
3.4.8 Principais mecanismo de resistência aos antimicrobianos ............................. 39
3.4.9 Critérios para escolha e uso racional de antimicrobianos ............................... 413.5 O laboratório de análises clínicas na detecção da resistência bacteriana ..
............................................................................................................... 44
3.5.1 Indicação de antimicrobianos na pneumonia por S. pneumoniae ................... 45
3.6 Legislação brasileira .................................................................................... 47
4 METODOLOGIA ............................................................................................. 51
4.1 Local de realização ....................................................................................... 51
4.2 População e amostragem ............................................................................ 51 4.3 Procedimento para coleta de dados ........................................................... 51
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4.4 Procedimentos éticos................................................................................... 52
4.5 Procedimento para análise de dados .......................................................... 52
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ..................................................................... 53
6 CONCLUSÃO ................................................................................................. 61
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 63
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1 INTRODUÇÃO
Fleming (1929) demonstrou que uma espécie de Penicillium produzia uma
substância com poder antibacteriano e que afetava as bactérias em diferentes
níveis, sendo as gram-negativas menos sensíveis e os mais suscetíveis os cocos
piogênicos, tais como Streptococcus spp. e Staphylococcus spp. Desde então, a
descoberta de novos antimicrobianos aumentou e seu uso se alastrou e tornou-se
importante ferramenta para a cura de infecções.
Inicialmente, acreditava-se que a resistência microbiana relacionada com o
uso dos antimicrobianos era improvável devido à baixa frequência de mutação entre
as bactérias e não se suspeitava da troca de material genético que poderia existir
entre elas. Porém, logo começaram a surgir cepas resistentes de estafilococos, que
produziam a enzima penicilinase, capaz de inativar a penicilina (KUNIN, 1993;
DAVIES, 1994). No início, as cepas penicilina-resistentes eram encontradas
somente em hospitais, mas isso rapidamente mudou e, devido à rápida e fácil
mobilidade da população pelo mundo, com aumento considerável do comércio
internacional e das viagens, ocorreu a globalização das resistências (KUNIN, 1993;EBRAHIM, 2010).
O uso extensivo e inapropriado de agentes antimicrobianos, principalmente
em países em desenvolvimento, resultou na resistência às sete principais classes de
antibióticos conhecidos (entre outras, a dos beta-lactâmicos, das quinolonas e dos
macrolídeos) em 1 a 4 anos após sua introdução na clínica (MADIGAN; MARTINKO;
PARKER, 2004; EBRAHIM, 2010). Hoje, a maior parte das infecções adquiridas em
hospitais é causada por bactérias multirresistentes e já se sabe de vários casosonde o patógeno é resistente a todos os antimicrobianos disponíveis (EBRAHIM,
2010). Os erros de indicação, seleção e prescrição dos antimicrobianos, seu uso
como medicamento sintomático e a utilização de forma inespecífica são fatores que
contribuem grandemente para a aquisição de resistência microbiana
(WANNMACHER, 2004).
O primeiro isolado de S. pneumoniae resistente à penicilina foi descrito em
1967 e o aumento no uso de antibióticos pelo mundo contribuiu de formasignificativa para a emergência de pneumococos multirresistentes
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(CHARPENTIERA; TUOMANEN, 2000). Há relatos de resistência a vários
antimicrobianos inclusive em crianças portadoras assintomáticas (MARCHISIO et al.,
2002; OPS, 2007; ROSSONI et al., 2008; VELASQUEZ et al., 2009).
O S. pneumoniae é um patógeno importante, já que é a causa mais comum
de bacteremia, sepse, meningite, pneumonia, sinusite e otite média em crianças
(PHONGSAMART et al., 2007). A maior prevalência de isolamentos de S.
pneumoniae ocorre em crianças com 6 anos ou menos, sendo que a meningite,
seguida da pneumonia, são as infecções predominantes (OPS, 2007). Ainda, a
morbi-mortalidade de infecções causadas por esse patógeno continua alta, apesar
do uso de antibiótico-terapia adequada (CHARPENTIERA; TUOMANEN, 2000).
Devido à alta taxa de incidência desse micro-organismo em crianças e suacrescente resistência aos fármacos utilizados para o tratamento, foi proposto um
projeto com o objetivo de conhecer o perfil dos antimicrobianos utilizados nas
infecções respiratórias causadas por S. pneumoniae em crianças do Hospital
Universitário Pequeno Anjo, Itajaí-SC a partir da liberação dos laudos de
suscetibilidade aos antimicrobianos dos isolados pelo Laboratório Escola de
Análises Clínicas da Univali, Itajaí-SC, entre março e outubro de 2010.
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2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Avaliar a relação entre o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos de
Streptococcus pneumoniae isolados de pacientes com infecção respiratória do
Hospital Universitário Pequeno Anjo (HUPA) e a utilização dos antimicrobianos para
o tratamento durante a internação.
2.2 Objetivos específicos
Quantificar o isolamento de S. pneumoniae ;
Verificar o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos dos isolados de S.
pneumoniae do HUPA no período de março a outubro de 2010 através
dos registros do Laboratório Escola de Análises Clínicas;
Identificar o período de internação;
Verificar o(s) antimicrobiano(s) que foi(ram) utilizado(s) para o tratamento
nos pacientes acima descritos, dose, posologia e duração do tratamento
em cada caso;
Traçar um paralelo entre a antibiótico-terapia escolhida e a utilização do
antibiograma como instrumento para seleção do antimicrobiano.
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3 EMBASAMENTO TEÓRICO
3.1 Bactérias
O início da microbiologia se deu quando, em 1684, Leeuwenhowk observou
pela primeira vez as bactérias em um microscópio rudimentar que produzira. Em
1864, Pasteur afirmou e provou que não havia geração espontânea, mas que
existiam células presentes no ar e eram elas que se depositavam e causavam a
deterioração dos alimentos. Mais tarde, alguns cientistas observaram que doenças
contagiosas poderiam ser causadas por estes micro-organismos e Semmelweiss e
Lister mostraram que medidas sanitárias podiam evitar ou diminuir a transmissão
dessas doenças. No entanto, foi principalmente a partir de estudos de Robert Koch
que ficou comprovado que as doenças infecciosas eram causadas por germes
(MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).
As bactérias são células procariotas, constituídas por membrana
citoplasmática, ribossomos e, normalmente, uma parede celular, não possuem
organelas e seu DNA forma o nucleoide. Na maioria das vezes são haploides epossuem DNA extracromossomal denominado plasmídeo. Este confere
propriedades especiais, tais como resistência a certos antimicrobianos (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 2004). Possuem rápidos crescimento e replicação. O
tamanho médio fica entre 0,5 a 1 μm de diâmetro ou largura, variando conforme a
espécie (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997).
As bactérias podem se apresentar de três formas: esféricas (em forma de
cocos), cilíndricas (bacilos) e espiraladas. Os cocos são arredondados, podendoainda ser ovais, alongados ou achatados. Podem se arranjar formando diplococos,
estreptococos, estafilococos e sarcina. Os bacilos têm forma de bastão e alguns se
assemelham aos cocos, chamados por isso cocobacilos. Possuem menos arranjos,
os diplobacilos e os estreptobacilos. As bactérias espiraladas podem ser vibriões
(formato de vírgula), espirilos (forma de saca-rolhas) e espiroquetas (quando têm o
corpo flexível) e não formam arranjos. O tipo de arranjo formado pelas bactérias dá
indicação de alguns gêneros, como é o caso de diplococos que podem ser
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indicativos de Neisseria (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997; TRABULSI;
ALTERTHUM, 2005).
Como são transparentes e de difícil visualização sem corantes, colorações
como gram e Ziehl-Neelsen são utilizadas. A primeira consiste no tratamento do
esfregaço bacteriano fixado pelo calor com cristal violeta, lugol, álcool e fucsina e
tem como princípio o fato de que as chamadas gram-positivas absorvem tanto o
cristal violeta como o lugol e adquirem cor roxa, sem serem descoradas pelo álcool.
Já as chamadas gram-negativas descoram-se pelo álcool e adquirem a coloração
avermelhada da fucsina (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
O que diferencia o padrão de coloração adquirido por essas bactérias é a
composição de suas paredes celulares. As bactérias gram-positivas têm uma maiorquantidade de peptidoglicano que as gram-negativas e, por isso, a parede é muito
espessa. Muitas delas possuem ácidos teicoicos, polímeros do glicerol e ribitol
fosfatos, que ficam ligados ao peptidoglicano ou à membrana citoplasmática
(PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997).
Já a parede das gram-negativas é mais complexa e possui uma membrana
externa recobrindo a camada de peptidoglicano. Tal camada é composta por
lipopolissacarídeos (LPS), o que garante maior capacidade de resistência a danos(PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997; SCHAECHTER et al., 2002). Esse sistema de
dupla camada das células bacterianas gram-negativas cria um espaço, chamado
periplasmático, onde existem muitos componentes responsáveis pela nutrição da
célula (SCHAECHTER et al., 2002).
Essa diferença nas paredes celulares é importante enquanto possibilita o
estudo de mecanismos de ação de quimioterápicos e patogenicidade do micro-
organismo. Assim, o conhecimento dos componentes das células bacterianaspossibilita o desenvolvimento de novos fármacos que atuem contra as mesmas com
menores efeitos adversos ao indivíduo (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997;
TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
3.2 Microbiota humana
O homem possui naturalmente uma flora, que se estabelece e o acompanha
desde o nascimento. Esta flora microbiana está presente onde há contato com o
meio externo (pele e mucosas, tratos gastrointestinal e genitourinário), sendo os
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órgãos internos e tecidos normalmente estéreis, e tem importante papel na
manutenção da saúde e na prevenção da colonização por patógenos (JAWETZ et
al., 2005; MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). A formação da flora é
iniciada no momento do nascimento, quando, ao passar pelo canal do parto, o bebê
recebe os primeiros micro-organismos componentes de sua microbiota. As
quantidades de micro-organismos nas diferentes regiões são variáveis, sendo a pele
o local de maior concentração, com predomínio dos gêneros Staphylococcus ,
Corynebacterium e Propioniobacterium. Em sua maioria, as bactérias localizam-se
na superfície do estrato córneo e na parte superior dos folículos pilosos e podem ser
removidas por lavagem. No entanto, existem bactérias que residem mais
profundamente e recolonizam a pele após a retirada das bactérias mais superficiais(TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
A flora também varia conforme a idade, o sexo, local de trabalho e patologias
associadas. Por exemplo, o S. aureus é encontrado em cerca de 10-40% das
pessoas, mas em cerca de 60% na vulva de mulheres, 50-70% das fossas nasais de
trabalhadores em hospitais e em 80% de portadores de dermatoses (TRABULSI;
ALTERTHUM, 2005). Os micro-organismos presentes em determinado momento da
vida humana são reflexo também dos hábitos nutricionais (MIMS et al., 2005).A cavidade oral é bastante diversificada e entre os gêneros colonizadores
estão Staphylococcus e Streptococcus . Por causa da supressão da microbiota
normal por tratamento com beta-lactâmicos, alguns indivíduos podem ser
colonizados por Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa
e Staphylococcus aureus (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
A maior microflora que possuímos, no entanto, é a intestinal, na qual há
aproximadamente 1014
células bacterianas, e é responsável por muitas funções,entre as quais proteção e absorção de alguns nutrientes. Ocorrem modificações com
o passar do tempo, sendo mais ou menos constante a partir dos dois anos e durante
a vida adulta, e modificando-se em idade mais avançada (TRABULSI; ALTERTHUM,
2005).
A microbiota do organismo é um meio de proteção, pois estimula o sistema
imunológico e impede a colonização por outros micro-organismos potencialmente
patogênicos, inclusive, quando diminuída por terapia com antibióticos, aumenta a
probabilidade de invasão de patógenos externos ou pode ocorrer aumento de uma
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espécie encontrada em menor quantidade, ocasionando distúrbios, tais como a
diarreia (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
Quadro 1 – Bactérias normalmente encontradas na microbiota humana
Local Grupos de bactéria da microbiota normal Exemplos
Pele/ouvido
Staphylococcus spp.S. epidermidis
S. aureus
S. saprophyticus
Propioniobacterium spp. P. acnes
Micrococus spp.Peptostreptococcus spp.
Neisseria spp.
Cavidade oral
Corinebacterium spp. C. minutíssima
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Neisseria spp.
Bacterioides spp.
Actinomyces spp.
Treponema spp.
Micoplasma spp.
Vias aéreas
superiores
Staphylococcus spp. S. epidermidis
Corinebacterium spp.
Streptococcus spp. S. faecalis Escherichia coli Às vezes
ConjuntivaStaphylococcus spp. S. epidermidis
Corinebacterium spp. C. xerosis
Intestinos
Staphylococcus spp.Streptococcus spp.Lactobacillus spp.
Coliformes/Enterobactérias
Bactérias anaeróbias
BacterioidesFusobacterium
ClostrídeosBífido-bactérias
Fonte: adaptado de TRABULSI; ALTERTHUM, 2005
Apesar de benéfica, em alguns casos, a flora bacteriana poderá ser
patogênica e provocar doenças quando dissemina-se para partes estéreis ou for
causa de infecções em pacientes debilitados. Algumas bactérias, como o
Staphylococcus aureus, podem ser parte da microbiota do organismo de uma
pessoa e vir a causar infecções em outra. E ainda, patógenos oportunistas podem
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ser transmitidos por mãos de membros de uma equipe hospitalar e causar infecções
em pacientes debilitados (MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
3.3 Streptococcus pneumoniae
O Streptococcus pneumoniae é uma bactéria que pode ser encontrada nas
vias aéreas superiores de 5-70% dos indivíduos e, mais comumente, em crianças,
sem que haja complicações (JAWETZ et al., 2005; TRABULSI et al., 2005). É um
coco gram-positivo do grupo dos estreptococos alfa-hemolíticos, sensível à
optoquina e possui como maior fator de virulência a cápsula de polissacarídeo, que
o torna resistente à fagocitose. É o agente etiológico mais frequente de pneumoniabacteriana aguda e causa de outras infecções localizadas, sobretudo em crianças
(STORCH, 2002).
O reservatório de S. pneumoniae é o próprio ser humano e sua disseminação
se dá de pessoa a pessoa. A colonização é tipicamente na nasofaringe e sua
evolução pode ser dar com a eliminação da bactéria, com a persistência
assintomática (portador) ou com a progressão para doença. Essa evolução é
determinada pelo sistema de defesa imunológico do hospedeiro e também pelavirulência da cepa colonizadora. Existem algumas condições predisponentes a
infecções pneumocócicas, tais como anemia falciforme, infecção por HIV e
alcoolismo (STORCH, 2002).
Essa espécie costuma crescer aos pares, mas pode formar cadeias curtas. É
circundada por parede celular composta por mureína e por glicopeptídeos e esta é a
grande responsável pela resposta inflamatória do hospedeiro. Além da cápsula
externa à parede celular, o pneumococo possui um ácido teicoico denominadosubstância C, que reage com a proteína C reativa do hospedeiro e desencadeia a
ativação da cascata do complemento, resultando em liberação de mediadores
inflamatórios e opsonização do micro-organismo, com incremento da fagocitose
(STORCH, 2002).
Em indivíduos debilitados ou com reflexos da tosse e vômito diminuídos, e
quando vence as defesas do organismo, principalmente a opsonofagocitose, poderá
causar infecção nas vias respiratórias terminais do pulmão e otite média, já que há
uma predileção pelas vias respiratórias. A multiplicação dos pneumococos no
pulmão e a inflamação subsequente resultam em pneumonia. A pneumonia, a otite
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ou a sinusite causadas pelo S. pneumoniae podem evoluir para um bacteremia e a
disseminação da bactéria ocorre, levando a complicações como meningite (mais
comum), endocardite e artrite séptica (STORCH, 2002; JAWETZ et al., 2005;
TRABULSI et al., 2005). Antes do surgimento dos antibióticos, a pneumonia
estreptocócica era importante causa de morte. Após a introdução da penicilina para
tratamento, a taxa de mortalidade por essa doença diminuiu drasticamente, mas
ainda fica em torno de 5%, principalmente em pacientes idosos ou debilitados e
naqueles onde a pneumonia evolui à bacteremia (STORCH, 2002).
3.3.1 Infecções causadas por S. pneumoniae
A pneumonia, segundo a Acta Pediátrica Portuguesa (2007), é definida pela
presença de febre e/ou sintomas e sinais agudos do trato respiratório inferior,
associados a infiltrados parenquimatosos na radiografia de tórax. Já a pneumonia
adquirida na comunidade (PAC) é aquela onde a infecção foi adquirida fora do
ambiente hospitalar (a criança não esteve internada nos sete dias que antecedem o
diagnóstico ou este é feito nas primeiras 48 horas de internamento).
S. pneumoniae é a bactéria mais comum como causadora de PAC, comisolamentos podendo chegar a 76%, sendo em muitos casos resistente à penicilina
ou resistente a vários antimicrobianos. Os principais fatores de risco para aquisição
de S. pneumoniae resistente seriam idade (principalmente crianças), uso profilático
de antibiótico recentemente, alguma outra patologia associada, síndromes de
imunodeficiência, permanência em creches, hospitalização recente e pacientes
institucionalizados (MOH, 2002). Em crianças de países em desenvolvimento, a
pneumonia é a mais importante causa de morte que poderia ser prevenida (ROCHAet al., 2007).
3.3.2 Epidemiologia
S. pneumoniae invasivos são importante causa de infecção adquirida na
comunidade, cite-se pneumonia, bacteremia e meningite, e trazem consigo altas
taxas de morbi-mortalidade. Além de idade, raça e local geográfico da população,
outros fatores de risco seriam doenças malignas, HIV, doença pulmonar obstrutiva
crônica, hábito de fumar e alta ingestão de álcool (PALLARES et al., 2003). Segunda
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a Acta Pediátrica Portuguesa (2007), em qualquer idade, o S. pneumoniae
agente mais vezes responsável por pneumonia bacteriana grave.
Em países desenvolvidos, as taxas de pneumonia variam de 36 a 40%, sendo
ainda mais comuns e graves em países em desenvolvimento e caracteriza, nestes,
causa importante de mortalidade (ROCHA et al., 2007). Em estudo conduzido por
Cevey-Macherel et al. (2009), o agente causal S. pneumoniae foi responsável por
46% das pneumonias adquiridas na comunidade em crianças hospitalizadas, e esse
número pode variar entre 25% e 60% dos casos de pneumonia bacteriana (MIMS et
al., 2005).
Quadro 2 - Probabilidade de colonização por S. pneumoniae . Grupo % de colonização por S. pneumoniae
Crianças em idade pré-escolar 38-45
Crianças de escola elementar 29-35
Crianças em nível secundário 9-25
Adultos com crianças em casa 18-29
Adultos sem crianças em casa 6
Fonte: STORCH, 2002.
No Paraná, pesquisadores encontraram colonização por pneumococo em
43,4% das crianças e resistência intermediária à penicilina em 34,8% dos casos. A
resistência total ocorreu em 22,8% deles (VELASQUES et al., 2009). Segundo
Cardozo et al (2006), estudos conduzidos nas Américas do Norte e Central
reportaram alto nível de resistência à penicilina em cerca de 20% a 30% dos
isolados. No Brasil, a resistência à penicilina, que em 2000 era de 5,7%, subiu para
16,5% em 2005 em pacientes com até 6 anos e a resistência à eritromicina, que era
de 1,3% em crianças de 6 a 14 anos no ano de 2000, subiu para 5,5% em 2005
(OPS, 2007).
3.3.3 Diagnóstico
O diagnóstico etiológico não é essencial na maioria dos casos de PAC. A
decisão do tratamento impõe-se no momento do diagnóstico e baseia-se sobretudo
em critérios epidemiológicos (contexto familiar de infecção, frequência de infantário,
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agentes mais frequentes no grupo etário a que a criança pertence) e apresentação
clínica (ACTA PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).
O quadro clínico é variado. Depende de fatores como a idade da criança, o
estado nutricional da mesma, a presença de doença de base e do agente etiológico,
podendo haver maior gravidade em crianças mais jovens, desnutridas ou que
apresentam comorbidades. Os sintomas mais comuns são febre, sintomas gripais,
tosse seca ou produtiva, dispneia, taquipneia (HUPA, 2010).
antes do início da antibiótico-terapia. No caso do raio-X de tórax, não há
características radiológicas especificas para a distinção segura entre infecçõesbacterianas e víricas, embora infiltrados lobares sejam indicadores razoavelmente
específicos de pneumonia bacteriana, embora insensíveis. O exame bacteriológico
das secreções respiratórias não deve ser realizado, já que o crescimento bacteriano
apenas reflete a flora da nasofaringe, não sendo indicativo dos agentes infectantes
das vias aéreas inferiores (ACTA PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).
A investigação etiológica especí
suspeita de surto/epidemia (ACTA PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).
3.3.4 Tratamento
A decisão sobre o tratamento empírico deve basear-se em algoritmos de
diagnóstico que começam pela idade da criança e consideram fatores
epidemiológicos, quadro clínico e dados da radiografia de tórax (ACTA PEDIÁTRICAPORTUGUESA, 2007).
Devem ser incluídas medidas para controle da febre, hidratação e oxigenação
adequadas e a escolha do antimicrobiano deverá considerar os agentes mais
frequentes na idade e situação da criança e o padrão de sensibilidade esperado ao
provável agente etiológico, sendo que, quando houver identificação do mesmo e de
seu perfil de sensibilidade, pode-se modificar o tratamento (ACTA PEDIÁTRICA
PORTUGUESA, 2007).
A identificação de S. peumoniae
justifica a mudança de antibiótico-terapia quando a opção inicial foi ampicilina ou
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amoxicilina em dose adequada, justificando-se sua utilização em doses altas (ACTA
PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).
A exposição aos antibióticos seleciona a resistência aos mesmos, dessa
forma, sempre que possível, recomenda-se a exposição limitada a qualquer deles. O
tratamento pela menor duração que seja efetiva irá minimizar a exposição dos
patógenos e da microbiota normal aos antimicrobianos e miniminzar,
consequentemente, a seleção de micro-organismos resistentes (BRADLEY et al.,
2011).
Limitar o espectro de atividade dos antimicrobianos à especificidade requerida
para tratar o patógeno identificado ou suspeito também é preferível por minimizar
possíveis resistências (BRADLEY et al., 2011).
3.3.5 Resistência a fármacos por Streptococcus pneumoniae
O pneumococo é naturalmente sensível a numerosos antimicrobianos, mas
acabou adquirindo resistência a diversos deles ao longo do tempo. Em 1943 foi
relatada resistência às sulfonamidas; em 1963, às tetraciclinas; em 1967 à
eritromicina e à penicilina; e em 1970, ao cloranfenicol. A aquisição de genes deresistência resulta de fenômenos como a transformação e a transferência de genes
por transpossons (MIGNAR et al., 2005). S. pneumoniae pode ser resistente à
(PRSP) IM ≥ 2 μ/mL, e a múltiplas drogas (DRSP),
quando as cepas são intermediárias ou resistentes à penicilina e a pelo menos uma
outra classe (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
A sensibilidade à penicilina deu-se por muitos anos, mas a partir do primeiro
caso de resistência, relatado na Austrália em 1967, também iniciaram-se os relatosde resistência a beta-lactâmicos, macrolídeos, tetraciclinas, lincosamidas,
cloranfenicol e sulfametaxazol-trimetoprim em diversos países, com isolamentos em
casos clínicos e portadores (VELASQUEZ et al., 2009).
No Japão, foi demonstrado por Chong et al. (1997) o aumento da resistência
do pneumococo. Enquanto em 1988 não havia nenhuma resistência dessa bactéria
a antibióticos, em 1995 foram encontradas resistências de 17% à penicilina, 30% à
eritromicina e 23% a sulfametaxazol-trimetoprim e cloranfenicol.
A penicilina liga-se a proteínas ligantes de penicilina (PBPs) ocasionando a
inibição da síntese de peptidoglicano, essencial à integridade da membrana celular
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da bactéria. Além disso, ao ligar-se, a penicilina induz liberação de enzimas
autolíticas que levam à morte bacteriana. A resistência à penicilina e às
cefalosporinas de terceira geração resulta da alteração das PBPs, e o tipo e a
quantidade delas envolvidas determina o grau de resistência: modificações nas
PBPs 1a e 2x estão associadas a baixa resistência a penicilinas e alta resistência a
cefalosporinas; alteração na PBP 2b associa-se a alto nível de resistência a
penicilinas; a mudança nas PBPs 2b e 2x está associada à resistência a
carbapenêmicos (AGAR, 2007; ROSSI; ANDREAZZI, 2005; TENOVER, 2006). Para
macrolídeos, são dois os mecanismos fundamentais do desenvolvimento de
resistência pelos estreptococos: produção de metiltransferases, codificadas pelos
genes erm (A, B, C, TR) e os sistemas de efluxo, que são expressões fenotípicas dogene mef B no S. pneumoniae . As metilases codificadas pelos genes erm causam
modificação ao nível do 23S RNA subunidade 50S do ribossomo, originando o
fenótipo MLSB (macrolídeos, lincosamidas, estreptogramina B), induzível ou
constitutivo (GÓMEZ-LUS, 1998; ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
A proporção de cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina G varia e
pode alcançar mais de 80% em alguns países da Ásia. Cepas sensíveis apresentam
concentração inibitória mínima (CIM) 006 μ/L; 012 1μ/L CIM maior ou igual a 2 μ/
resistência à penicilina. No Brasil, a porcentagem de sensibilidade à penicilina é
avaliada em diversos trabalhos, mas a resistência total fica em torno de 1 a 3% e a
intermediária entre 15 e 20%. A implicação clínica desses dados reside no fato da
penicilina ser passível de utilização nos casos de infecção leve a moderada por esse
agente (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
3.4 Antimicrobianos
3.4.1 Introdução
Os antimicrobianos são substâncias produzidas por micro-organismos ou
sinteticamente que possuem a capacidade de inibir ou matar micro-organismos
(ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
Fleming demonstrou, em 1929, que uma espécie de Penicillium produzia uma
substância com poder antibacteriano, que afetava as bactérias em diferentes níveis,
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sendo as gram-negativas menos sensíveis e os mais suscetíveis os cocos
piogênicos, tais como Streptococcus spp. e Staphylococcus spp. Em 1930, as
sulfonamidas foram introduzidas como terapia antimicrobiana, ocasionando uma
revolução da medicina curativa de doenças infecciosas bacterianas. Desde então, o
uso de antibióticos se alastrou e tornou-se importante ferramenta para a cura de
infecções (SCHAECHTER et al., 2002).
Inicialmente, acreditava-se que a resistência com o uso era improvável devido
à baixa frequência de mutação genética entre as bactérias e não se suspeitava da
troca de material genético que poderia existir entre elas, porém, logo começaram a
surgir cepas resistentes de estafilococos, que produziam as penicilinases. Em 1940,
Abraham e Chain procuraram identificar a causa do crescimento de E. coli e outrasbactérias pertencentes ao grupo na presença de penicilina e descobriram que
deveria ser uma enzima, pois havia inativação de sua ação em altas temperaturas
ou com incubação em pH 6 e papaína. Essa enzima foi denominada de penicilinase.
No início, as cepas de estafilococos penicilina-resistentes eram encontradas
somente em hospitais, mas isso rapidamente mudou e a resistência se difundiu
pelas comunidades de vários lugares do mundo (DAVIES, 1994; KUNIN, 1993).
As substâncias antibacterianas podem ser classificadas comobacteriostáticas, quando inibem o crescimento bacteriano, ou bactericidas, quando
têm a capacidade de matar a bactéria. Entretanto, a distinção entre os dois tipos é
imprecisa, pois algumas das substâncias poderão atuar tanto como bacteriostáticas
quanto como bactericidas dependendo contra qual micro-organismo estão atuando e
em qual concentração (MIMS et al., 2005).
Existem cinco principais sítios-alvo para sua ação: na síntese de parede
celular (glicopeptídeos, bacitracina, beta-lactâmicos), de proteínas (inibidores daporção 50S dos ribossomos: macrolídeos, cloranfenicol, lincosamidas; e inibidores
da porção 30S dos ribossomos: tetraciclinas, aminoglicosídeos, nitrofuranos) e de
ácido nucleico (quinolonas, novobiocina, rifampicina); em vias metabólicas
(trimetoprim, sulfonamidas); e em função de membrana celular (polimixinas). Os
antimicrobianos podem ser totalmente produzidos por micro-organismos (naturais),
parcialmente produzidos por estes e posteriormente em laboratório (semi-sintéticos)
ou totalmente produzidos em laboratório (quimioterápico ou antimicrobianos
sintéticos). Outra classificação, além do sítio de ação, é com base nas diferentes
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estruturas químicas (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005;
TENOVER, 2006; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
3.4.2 Beta-lactâmicos
É dessa classe de compostos que surgiu a primeira substância
antimicrobiana, a penicilina G (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).
Fazem parte dos beta-lactâmicos os compostos cuja estrutura possui um anel
beta-lactâmico. São inibidores da síntese da parede celular através da ligação às
proteínas ligadoras de penicilina (PBPs), atuando na fase extracitoplasmática da
síntese da parede bacteriana. As PBPs são proteínas de membrana responsáveispela ligação cruzada da estrutura da parede celular e que têm a capacidade de
ligação à penicilina. Sua função consiste na transpeptidação do peptideoglicano. Por
serem análogos ao segmento molecular onde as transpeptidases atuam, os beta-
lactâmicos ligam-se às PBPs. As PBPs, ligadas às penicilinas, deixam de realizar as
ligações cruzadas da parede celular, que se torna mais fraca à medida que o
esqueleto de peptideoglicano é incorporado. O complexo PBP-fármaco é capaz de
estimular autolisinas, que acabam por digerir a parede celular existente (AMATONETO; NICODEMO; LOPES, 2007; ROCHA et al. 2007; MIMS et al., 2005;
TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
Os beta-lactâmicos (fig. 1) têm subdivisões de acordo com o anel ligado ao
núcleo beta-lactâmico e com as cadeias laterais anexas a esses anéis (MIMS et al.,
2005). Essas cadeias laterais estão relacionadas com atividades tais como a
resistência a beta-lactamases e a capacidade de penetração em bactérias gram-
negativas (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).Alguns, como a penicilina, tem atuação principalmente contra os gram-
positivos, outros, como penicilinas semi-sintéticas (carbapenêmicos,
monobactâmicos e cefalosporinas de segunda, terceira e quarta gerações) têm
atividade contra bastonetes gram-negativos. Não são ativos contra micro-
organismos desprovidos de parede celular, com parede celular resistente ou
intracelulares (MIMS et al., 2005).
As penicilinas diferem pelo seu radical R, que as tornam mais ou menos
estáveis. Algumas podem ser inativadas pelas penicilinases produzidas por algumas
bactérias. A inativação ocorre pelo rompimento do anel beta-lactâmico. A fim de
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evitar a ação dessa enzima, as penicilinas podem ser associadas a substâncias
como o sulbactam, o ácido clavulânico e o tazobactam, que possuem o anel beta-
lactâmico, alta afinidade pela penicilinase e têm baixa atividade antimicrobiana
(TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
As cefalosporinas diferenciam-se das penicilinas por apresentarem um anel
de seis membros ao invés de um com cinco membros. As de importância clínica são
semi-sintéticas e geralmente têm espectro de ação mais amplo que as penicilinas,
além de serem mais resistentes às beta-lactamases (MADIGAN; MARDINGO;
PARKER, 2004).
Os monobactâmicos são outro tipo de antibacteriano beta-lactâmico,
altamente resistente às penicilinases e cefalosporinases e com amplo espectro deação. O maior expoente dessa classe é o aztreonam (TRABULSI; ALTERTHUM,
2005).
Figura 1 - Estrutura dos antibióticos beta-lactâmicos.
Fonte: Williams, 1999.
A resistência bacteriana a essa classe se dá geralmente através da produção
de beta-lactamases, enzimas capazes de hidrolisar o anel beta-lactâmico e, dessa
forma, inativar os antimicrobianos. As beta-lactamases são codificadas e transferidas
através de plasmídeo, sendo, entre as gram-negativas, o TEM-1 o mais difundido
(TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
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Quadro 3 - Classes, subclasses e exemplos de antimicrobianos beta-lactâmicos.
Classe Subclasse Exemplos
PenicilinasLábeis
Penicilinas, amoxicilina, ampicilina,
piperacilina, carbenicilina
Estáveis Oxacilina, meticilina
Associados a inibidores de
beta-lactamase
Amoxicilina/ácido clavulânico,
ampicilina/sulbactam
Cefem
Cefalosporinas de 1ª
geraçãoCefazolina, cefalotina
Cefalosporinas de 2ªgeração
Cefuroxima, cefaclor
Cefamicinas Cefoxitina, cefotetan
Cefalosporinas de 3ª
geração
Cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona,
ceftazidima
Cefalosporinas de 4ª
geraçãoCefepime, cefpiroma
Monobactâmicos Aztreonam
Carbapenêmicos Imipenem, meropenem
Fonte: Adaptado de ROSSI; ANDREAZZI, 2005.
3.4.3 Glicopeptídeos
A vancomicina (fig. 2) e a teicoplanina representam esta classe. Têm como
mecanismo de ação a ligação ao acil-D-alanil-D-alanina terminal do pentapeptídeo
que faz a transferência da subunidade usada na adição de nova molécula para
formação da parede celular rígida (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
Seu uso é restrito ao tratamento de patologias causadas por bactérias gram-
positivas, já que a membrana externa das gram-negativas apresenta-se como um
impedimento à ligação dos fármacos ao sítio alvo (AMATO NETO; NICODEMO;
LOPES, 2007).
O efeito bactericida dessa classe de compostos é mais lento do que o dos
beta-lactâmicos, motivo pelo qual seu uso é restrito a casos de alergia ou resistênciaa estes (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
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Figura 2 - Vancomicina.
Fonte: GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010.
3.4.4 Aminoglicosídeos
Contêm aminoaçúcares unidos por ligações glicosídicas. Seu mecanismo de
ação está relacionado à interação irreversível com a subunidade 30S do ribossomo
das bactérias, de forma que há inibição da síntese proteica por tornar essa porção
impedida para o início da tradução. São utilizados contra bactérias gram-negativas e
aeróbias, pois, para alcançar seu alvo no citoplasma, é necessário um mecanismo
de penetração aeróbio e dependente de energia (AMATO NETO; NICODEMO;
LOPES, 2007; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).
Dentre os antimicrobianos dessa classe com aplicação clínica têm-se a
estreptomicina (fig. 3), a gentamicina e a neomicina. Atualmente, sua aplicação
clínica é baixa (correspondem a cerca de 3% de todos os antibacterianos utilizados)
e seu uso praticamente restringe-se a quando os outros antimicrobianos falham
(MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).
Os mecanismos de resistência são alterações de permeabilidade,
modificações ribossômicas e produção de enzimas inativantes, sendo este último
mediado por plasmídeo e os dois primeiros por mutação. Os três tipos de enzima
produzidos reduzem a atividade dos aminoglicosídeos por modificar a estrutura da
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molécula do antibiótico, o que reduz sua capacidade de fixação nos ribossomos
(TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
Figura 3 - Estrutura do aminoglicosídeo estreptomicina.
Fonte: GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010
3.4.5 Macrolídeos
Os macrolídeos caracterizam-se pela presença de lactonas macrocíclicas de
origem policetídica de 14 a 16 membros, ligadas a um açúcar e um aminoaçúcar e
têm atividade bacteriostática. Atuam ligando-se a um peptídeo do túnel de saída da
subunidade 50S do ribossomo, bloqueando o passo de translocação no processo de
síntese de proteínas (DAVIES; DAVIES, 2010; GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO,
2010; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005).
A eritromicina (fig. 5) é o mais conhecido e amplamente utilizado, mas a
azitromicina, um macrolídeo sintético, a tem substituído em algumas situações
específicas. A eritromicina é a substituta da penicilina em pacientes alérgicos a estae com infecção por estreptococos (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010;
MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005).
A utilização clínica dos macrolídeos se dá em infecções respiratórias, como
pneumonia, exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, sinusite aguda,
otites médias, tonsilites e faringites. S. pneumoniae , S. pyogenes , Haemophilus
influenzae e Moraxella catarrhalis são os patógenos predominantemente envolvidos
nessas doenças (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
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Os macrolídeos foram introduzidos para contornar o problema da resistência
à meticilina e são largamente utilizados para tratamento de infecções por gram-
positivos. Porém, cepas resistentes se disseminaram. Essa resistência pode
acontecer por modificação do RNA ou componentes proteicos do túnel. Uma
modificação específica do rRNA, que gera resistência a todos os antimicrobianos
que atuam nessa porção da subunidade 50S, foi descoberta recentemente e está se
difundindo. São fármacos seguros, com boa distribuição corpórea e com capacidade
de atuação em bactérias intracelulares (DAVIES; DAVIES, 2010; MIMS et al., 2005;).
Figura 4 - Estrutura do macrolídeo eritromicina.
Fonte: GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010
3.4.6 Cloranfenicol
Esse fármaco possui um núcleo nitrobenzeno, responsável por seus
problemas tóxicos, tais como supressão da medula óssea dependente da dose
(porém reversível com a suspensão do medicamento) e, mais grave, reação
idiossincrásica, causando anemia aplásica (irreversível e dose independente). Atua
bloqueando a subunidade ribossômica 50S e impede a ligação peptídica. Por atuar
no mesmo sítio de ação dos macrolídeos e das lincosamidas, esses fármacos não
devem ser administrados concomitantemente. O cloranfenicol (fig.7) é muito utilizado
em meningites devido à sua capacidade de penetração no LCR e existem soluções
tópicas para infecções oculares (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010; MIMS et
al.; 2005;.
O local de atuação é próximo ao local de atuação das lincosamidas e dos
macrolídeos, motivo pelo qual há inibição competitiva entre eles. O efeito do
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cloranfenicol é, na maioria das vezes, bacteriostático, embora em algumas bactérias,
como S. pneumoniae , o efeito seja bactericida (AMATO NETO; NICODEMO;
LOPES, 2007).
Figura 5 - Estrutura do cloranfenicol.
Fonte: GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010
Além dos micro-organismos, a inibição da síntese proteica se dá também nas
células do paciente em uso do cloranfenicol, porém com atividade maior em células
de proliferação rápida, como nos sistemas hematopoiéticos e linforreticular. Além da
síntese proteica ribossomal, o cloranfenicol tem a capacidade de inibir a síntese
proteica mitocondrial, o que explica a toxicidade hematológica (AMATO NETO;
NICODEMO; LOPES, 2007).
3.4.7 Quinolônicos e fluorquinolonas
Antimicrobianos sintéticos que interagem com a DNA girase bacteriana e
impedem que essa enzima realize o superenovelamento do DNA, necessário para o
empacotamento do mesmo na célula bacteriana. As fluoroquinolonas agem inibindo
a topoisomerase IV de bactérias gram-positivas e apresentam seletividade 1000
vezes maior para enzimas bacterianas em relação às enzimas correspondentes em
células humanas. Em bactérias gram-negativas, o alvo das fluoroquinolonas é a
topoisomerase II, também conhecida por DNA-girase, que apresenta as mesmas
funções da topoisomerase IV. As topoisomerases são essenciais para a viabilidade
celular em células procarióticas e eucarióticas (MADIGAN; MARDINGO; PARKER,
2004).
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Os derivados fluorquinolônicos são rotineiramente utilizados no tratamento de
infecções do trato urinário e no tratamento de infecções causadas por micro-
organismos resistentes aos agentes antibacterianos mais usuais (GUIMARÃES;
MOMESSO; PUPO, 2010).
3.4.8 Principais mecanismo de resistência aos antimicrobianos
A resistência microbiana é o que ocorre quando cepas de micro-organismos
têm a capacidade de se multiplicar mesmo em concentrações de antimicrobianos
maiores do que as usadas em doses terapêuticas para humanos e ocorre a partir de
modificações genéticas que irão originar diferentes mecanismos químicos capazesde inativar o antimicrobiano ou impedir sua ação de alguma forma. A modificação
genética pode decorrer de mutações ou pela aquisição de genes de resistência
através de transdução, transformação e conjugação, que normalmente envolvem
genes situados em plasmídeos e transposons (TAVARES, 2000).
Alguns micro-organismos possuem resistência intrínseca, que pode ser
devida à ausência da estrutura inibida por determinado antimicrobiano ou pela
impermeabilidade da bactéria ao fármaco, e todas as cepas da espécieintrinsecamente resistente a determinado fármaco não serão afetadas por ele.
Outros adquirem resistências através de mutações (menos comum) ou troca de
material genético. As resistências adquiridas podem ocorrer por diferentes
mecanismos: inativação enzimática; diminuição do acúmulo de fármaco no micro-
organismo por mutações em genes codificadores de porinas, envolvidas no
transporte dos antimicrobianos, e pelas bombas de efluxo; alteração dos sítios-alvo;
desenvolvimento de vias metabólicas alternativas (EBRAHIM, 2010; MADIGAN;MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005; NIKAIDO, 2009; TENOVER, 2006).
Micro-organismos produtores de antibióticos possuem resistência intrínseca
aos seus produtos. Por ser um mecanismo determinado geneticamente, é possível a
transferência desses genes a outras espécies, levando-as à mesma resistência.
Este é um mecanismo natural, mas que pode ter sido intensificado a partir da larga
utilização de antimicrobianos pelo homem, pois esta ação acaba por selecionar as
bactérias resistentes ao eliminar as sensíveis (TAVARES, 2000).
Apesar do descobrimento e síntese de várias substâncias com ação
antibacteriana a partir da descoberta da penicilina, foi rápido também o
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desenvolvimento de resistência pelas bactérias. Sabe-se que genes de resistência
existem muito antes do início da aplicação de antibióticos, pois foram isoladas cepas
bacterianas que já os possuíam antes mesmo do aparecimento dos antibióticos e de
pessoas pertencentes a populações isentas do uso desses (AMATO NETO;
NICODEMO; LOPES, 2007; EBRAHIM, 2010MADIGAN; MARDINGO; PARKER,
2004; MIMS et al., 2005; NIKAIDO, 2009; TAVARES, 2000).
A aquisição de resistência por uma célula bacteriana é sempre proveniente de
alteração genética, seja por mutações cromossômicas, seja pela aquisição de
plasmídeos ou transposons. As primeiras são eventos raros e normalmente
determinam resistência a apenas uma classe de antimicrobiano. No caso da
aquisição de plasmídeos, a resistência poderá ocorrer para mais de uma classe decompostos, e, contribuindo com a disseminação de resistências, vem o fato de que a
transferência genética não ocorre somente entre micro-organismos da mesma
espécie (MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).
À resistência adquirida por mutação cromossomal e seleção chama-se
evolução vertical. A aquisição de novo material genético de outros micro-organismos
é chamada de evolução horizontal e pode ocorrer em cepas de mesma espécie ou
entre diferentes espécies e até gêneros de bactérias (TENOVER, 2006).Resumidamente, a evolução da resistência bacteriana é o resultado de
fenômeno fisiológico; de pressão seletiva; fatores intrínsecos; e fatores genéticos
adquiridos (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
Os principais mecanismos de resistência bacteriana são descritos a seguir e,
na tabela 4, é possível observar os mecanismos que podem afetar as diferentes
classes de antimicrobianos (MIMS et al., 2005; ROSSI; ANDREAZZI, 2005;
TENOVER, 2006).No início, a resistência bacteriana se restringia a ambientes hospitalares, mas
o uso extensivo e muitas vezes inapropriado dos antibióticos, juntamente com as
más condições de higiene, o fluxo contínuo de viajantes, o aumento de pacientes
imunocomprometidos e a demora no diagnóstico das infecções bacterianas,
contribuíram para a propagação das resistências a diferentes ambientes e, inclusive,
a indivíduos saudáveis (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
Embora o uso de antimicrobianos seja mais frequente na comunidade, em
ambiente hospitalar a intensidade de uso é maior, o que acarreta em formas de
resistência mais importantes. É por isso que programas para reduzir a incidência e
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disseminação de infecções nosocomiais são de fundamental importância,
juntamente com parâmetros para escolha dos fármacos em cada situação. O
treinamento de pessoas ligadas a essa área e a mobilização de recursos para uma
vigilância eficaz também se fazem necessários (WHO, 2001).
Tabela 1 - Mecanismos de resistências das bactérias a diferentes classes deantimicrobianos.
Resistência aos agentes antimicrobianos
Antibacteriano
Mecanismos de resistência
Alteração do alvoAlteração de
permeabilidadeInativação do fármaco
Beta-lactâmicos + + +
Glicopeptídeos +
Aminoglicosídeos + + +
Tetraciclinas + +
Cloranfenicol + +
Macrolídeos + + +
Lincosamidas +
Estreptograminas +
Oxazolidinedionas +
Sufonamidas/trimetoprim + +
Quinolonas + +
Rifampicina +
Fonte: Adaptado de MIMS et al., 2005
3.4.9 Critérios para escolha e uso racional de antimicrobianos
Wannmacher (2004) mostra como a utilização dos antimicrobianos é feita
inadequadamente. Por exemplo, mais de 50% das prescrições são inapropriadas,
66% dos antibacterianos são utilizados sem prescrição médica em muitos países e
50% dos consumidores compram o medicamento para tempo insuficiente de
tratamento (para um dia), sem contar que são utilizados, em muitos casos, para
tratar sintomas. Essas são atitudes que levam ao aumento da expressão deresistência bacteriana.
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A seleção do antimicrobiano adequado envolve alguns critérios: a
identificação do patógeno causador da patologia ou qual o mais provável; a quais
antibióticos o patógeno é suscetível; se o fármaco atua no sítio da infecção e sob as
condições em que se encontra; a toxicidade ao paciente; o efeito que terá na
ecologia do micro-organismo (se pode ocasionar resistência ou trazer riscos ao
próprio paciente e outros infectados da comunidade); e se existem outros fatores
relevantes com relação ao hospedeiro a respeito da terapia (SCHAECHTER et al.,
2002).
A escolha de um ou mais antibacterianos deve levar em conta ainda a
utilização de outros medicamentos e a relação entre eles. Por exemplo, entre dois
antimicrobianos pode haver uma relação sinérgica (trimetoprim e sufametaxazol),antagônica (penicilina e tetraciclina) ou indiferença. A utilização concomitante com
outros medicamentos que não antimicrobianos pode potencializar efeitos ou
toxicidade, ou diminuir a ação de um deles ou de ambos. O tempo necessário de
tratamento com antimicrobiano pode ser muito longo, dependendo da gravidade e da
localização do processo infeccioso, porém é certo que o uso prolongado se associa
a alterações importantes da microbiana, seleção de cepas bacterianas resistentes e
efeitos adversos (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007; SCHAECHTER et al.,2002).
A suscetibilidade dos micro-organismos aos antimicrobianos é relativa e
dependente da espécie, cepa e características da bactéria. Por exemplo, as
bactérias gram-positivas são normalmente mais sensíveis do que as gram-negativas
por uma questão física (ausência de membrana externa nas primeiras). Além disso,
o surgimento de espécies resistentes fez com que houvesse uma disseminação das
resistências intra e inter espécies, inclusive entre gram-negativas e gram-positivas.Assim, cada amostra isolada deveria ter seu perfil de sensibilidade testado devido à
presença de resistências no ambiente e impossibilidade de garantir que aquela cepa
isolada seja sensível aos antimicrobianos que a espécie normalmente é
(SCHAECHTER et al., 2002).
O uso racional de medicamentos inclui, segundo a Organização
Panamericana de Saúde (2003):
Escolha terapêutica adequada (se é necessário o uso de terapêutica
medicamentosa);
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Indicação apropriada, ou seja, a razão para prescrever está baseada em
evidências clínicas;
Medicamento apropriado, considerando eficácia, segurança, conveniência
para o paciente e custo;
Dose, administração e duração do tratamento apropriados;
Paciente apropriado, isto é, inexistência de contra-indicação e mínima
probabilidade de reações adversas;
Dispensação correta, incluindo informação apropriada sobre os
medicamentos prescritos;
Adesão ao tratamento pelo paciente;
Seguimento dos efeitos desejados e de possíveis eventos adversosconsequentes do tratamento.
Algumas estratégias para que se melhorem a evolução clínica e a
microbiológica, prevenindo o surgimento de resistência aos antimicrobianos, seguem
(AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007):
Indicação apenas para infecções bacterianas sobre as quais tenham ação;
Escolha baseada em padrões de sensibilidade locais, definidos por dados
locais (hospitalares ou comunitários), regionais ou, em últimos casos, dadosde vigilância nacionais;
Maximização terapêutica deve ser buscada com o intuito de reduzir ao
máximo a carga bacteriana infectante objetivando a erradicação das
bactérias;
Por último, devem-se utilizar os parâmetros farmacodinâmicos para auxílio na
escolha dos fármacos, doses e formas de aplicação mais apropriadas para
cada situação, administrando-se os antimicrobianos por tempo apropriado edose certa.
Portanto, para a seleção dos antimicrobianos conforme os princípios de
utilização racional, três aspectos fundamentais devem ser considerados: clínicos
(estado do paciente e condições complicadoras); microbiológicos (presunção ou
confirmação do agente etiológico e sítio de infecção, bem como a determinação de
sua sensibilidade através de testes apropriados); e farmacológicos (otimização da
terapêutica por princípios farmacodinâmicos) (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES,
2007).
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Para que a falência terapêutica seja controlada de forma eficiente, é
imprescindível a instituição de programas de controle e de uso racional, bem como
há necessidade de maior conhecimento sobre os mecanismo de resistência pela
comunidade médica (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
3.5 O laboratório de análises clínicas na detecção da resistência bacteriana
Os métodos mais utilizados em laboratórios de análises clínicas para testar a
sensibilidade in vitro do micro-organismo frente a determinado antimicrobiano são a
difusão em disco, a microdiluição em caldo, a diluição em ágar e o E-teste e os
automatizados, sendo os dois últimos e a microdiluição em caldo capazes dedeterminar a CIM. O método da difusão em disco é ainda o mais utilizado, pois
possibilita múltiplas alternativas de escolha dos antimicrobianos, tem baixo custo,
padronização pelo CLSI e fácil interpretação. A limitação consiste no fato de os
resultados não serem quantitativos, mas expressos como sensível, intermediário ou
resistente ao antimicrobiano testado (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
A avaliação da sensibilidade dos micro-organismos aos antimicrobianos é
realizada in vitro através da concentração inibitória mínima (CIM). Existem diversastécnicas, mas o princípio é o mesmo: a bactéria é semeada na presença de
crescentes concentrações de um determinado antimicrobiano, sendo a CIM
correspondente à menor concentração capaz de inibir o crescimento do micro-
organismos. Todavia, a CIM não define a sensibilidade ou resistência dos patógenos
frente aos antimicrobianos. Para isso, é necessário que se definam concentrações
relacionadas em estudos de correlação clínica, microbiológica e farmacocinética
(AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).A exigência básica para a realização do antibiograma é a apropriada seleção
dos antimicrobianos a serem testados com base no material clínico e micro-
organismos. Além do perfil de sensibilidade, o sucesso no tratamento dependerá da
capacidade do agente antimicrobiano atingir o local da infecção em concentrações
adequadas para inibir o crescimento bacteriano, mas sem provocar efeitos tóxicos
no paciente (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
O grupo de antimicrobianos selecionados para o teste depende de
características do paciente, do material clínico do qual o micro-organismos foi
isolado e da padronização já estabelecida com a CCIH do hospital, se este for o
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caso. Existem ainda alguns princípios que devem ser respeitados: máximo de 12
antimicrobianos por placa de 150 mm de diâmetro (difusão em disco); um
representante de cada classe, com base no espectro de atividade; cuidado com
alguns antimicrobianos que podem induzir interpretação errônea e resultar na
terapêutica inadequada (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
Quanto à interpretação dos resultados, quando sensível, a infecção pode ser
tratada com a dosagem habitual do antimicrobiano testado e recomendado; quando
intermediário, significa que o micro-organismo pode sofrer inibição por
concentrações sérias atingidas pela administração de altas doses passíveis de uso
pelo paciente ou quando a infecção está num local onde há acumulação do referido
antimicrobiano; finalmente, quando resistente, tem-se que não houve inibição dopatógeno por concentração do antimicrobiano no local da infecção ou o micro-
organismo é dotado de mecanismos específicos de resistência (AMATO NETO;
NICODEMO; LOPES, 2007).
A atividade in vitro não considera fatores como idade, local da infecção,
penetração do fármaco, etc., dessa forma, nem sempre um resultado "sensível"
garante o sucesso clínico. Já no caso de um resultado "resistente", as chances de
sucesso clínico realmente são muito baixas (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).O laboratório de análises clínicas pode ainda contribuir para a manutenção de
dados epidemiológicas, o que pode direcionar tratamentos empíricos nas infecções
comunitárias. Porém, deve-se frisar que em infecções graves, o antibiograma deverá
ser realizado para adequar a antibiótico-terapia, se necessário (ROSSI;
ANDREAZZI, 2005).
3.5.1 Indicação de antimicrobianos na pneumonia por S. pneumoniae e tempode uso de antimicrobianos na PAC
O antimicrobiano indicado na pneumonia por S. pneumoniae sensível à
penicilina G, como primeira escolha, é a penicilina G cristalina ou procaína, outras
escolhas seriam amoxicilina, ampicilina, cefalosporinas de 1a a 4a geração,
azitromicia, vancomicina e levofloxacino(AMATO NETO; NICODEMO; LOPES,
2007).
Quadro 4 - Duração de tratamento de pneumonia adquirida na comunidade deacordo com a idade
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Fármaco Idade DoseFrequência
(por dia)
Tratamento oral
Amoxicilina1 m-2 a 125 mg ou 8 mg/kg 32-12 a 125-250 mg ou 8mg/kg 3
12-18 a 500 mg 3
Azitromicina
6 m-2 a 10 mg/kg 1
3-7 a 200 mg 1
8-11 a 300 mg 1
12-14 a 400 mg 1
>14 a 500 mg 1
Cefaclor
<1 a 62,5 mg 3
1-5 a 125 mg 3
6-12 a 250 3
12-18 a 250 mg 3
Amoxicilina + clavulanato
Nascimento-1 a 7,5 mg/kg 2
1-2 a 62,5 mg 2
3-6 a 125 mg 2
7-9 a 187,5 mg 2
10-18 a 250 mg 2
Tratamentos intravenosos
Ampicilina1 m-18 a 25 mg/kg 4
Infusão UV 100 mg/kg 4
Benzilpenicilina
1 m-12 a24 mg/kg (50 mg/kg)
50 mg/kg
4
6
12 – 18 a300-600 mg
2,4 g
4
6
Cefuroxima
< 7 dias 30 mg/kg 2
> 7 dias 30 mg/kg 31 m-18 a 10-30 mg/kg 3
Cefotaxima1 m-12 a 50 mg/kg 2
12-18 a 1-3 g 2
Legenda: a = anos, m = meses. Fonte: adaptado de Bradley et al., 2011.
Em pneumonia por S. pneumoniae com sensibilidade intermediária à
penicilina G, os antimicrobianos preferidos são ceftriaxona e cefotaxima, sendo
alternativas o levofloxacino e o imipenem. Por fim, para S. pneumoniae com elevada
resistência à penicilina G, vancomicina com rifampicina estão indicadas e, comoalternativa, levofloxacino (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).
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Segundo o protocolo HUPA (2010), a escolha dos antimicrobianos para o
tratamento da pneumonia em crianças maiores de 2 meses, quando ambulatorial, é
dirigida para os germes mais prevalentes, quais sejam S. pneumoniae e H.
influenzae , sendo recomendado conforme Consenso Brasileiro de Pneumonia na
Criança: penicilina procaína (em dose única diária, intra-muscular, por 7 a 10 dias,
numa dose de 25.000 a 50.000 UI/kg/dia); amoxicilina (via oral, em dose de 50
mg/kg/dia). Ainda, se houver retorno do paciente, sem melhora, a antibiótico-terapia
ambulatorial será uma das que seguem: amoxacilina com clavulanato (em dose de
30-50 mg/kg/dia); amoxicilina com sulbactam (dose de 50 mg/kg/dia); cefalosporina
de 2ª. geração (cefuroxima, em dose de 15-30 mg/kg/dia).
Em caso de indicação para internação, o preconizado pelo HUPA (2010) é umesquema empírico. Crianças com menos de 2 meses devem ser sempre internadas
e a terapia antimicrobiana é de ampicilina com gentamicina ou, em caso de reação
alérgica a penicilina, eritromicina. Em crianças com mais de 2 meses, há indicação
da internação quando os sinais e sintomas forem graves, sendo então utilizada
penicilina G cristalina (100000 a 300000 U/kg/dia) ou ampicilina. Caso não haja
melhora clínica em até 72 h após o início do esquema, este é mudado para
ampicilina com sulbactam, cefuroxima ou, ainda, macrolídeos.
3.6 Legislação brasileira
Em 26 de Outubro de 2010, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) publicou no Diário Oficial da União (DOU) a Resolução da Diretoria
Colegiada (RDC) no 44, onde estabelecia um controle maior na venda dos
antimicrobianos dispostos em seu Anexo a. Com esta RDC (BRASIL, 2010), osantimicrobianos só poderiam ser dispensados mediante apresentação de receita de
controle especial, sendo ainda retida a 1a via e devolvida a 2a via ao paciente (art. 2o
da referida RDC). Além disso, na receita deveria haver a identificação do usuário
bem como a do comprador e o registro da dispensação com data, quantidade aviada
e número de lote do medicamento no verso da receita. Outra alteração proposta
nesta RDC foi a necessidade de mudança, por parte dos fabricantes, da bula dos
medicamentos antimicrobianos, nela dispondo-se z ―V b
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48
médica – ‖ ( ú
art. 6o), sendo estabelecido um prazo de 180 dias para adequação quanto à
embalagem, rotulagem e bula (art. 10).
Essa resolução entrou em vigor na data de sua publicação e foi revogada no
dia 5 de Maio de 2011, com a publicação no DOU da RDC no 20 que a substituiu.
Nessa, houve algumas mudanças, tais como a inclusão da abrangência da referida
Resolução, que passou a citar farmácias e drogarias privadas, unidades públicas de
dispensação municipais, estaduais e federais bem como as unidades de
dispensação municipais, estaduais e federais e hospitalares ou quaisquer outras
equivalentes onde os medicamentos não sejam comercializados; a desnecessidade
de receita específica, devendo somente haver duas, em que a 1 a via é devolvida aopaciente e a 2a via fica na unidade de dispensação; a presença, na receita, do nome
completo, com idade e sexo do paciente somente, não mais do comprador. Ainda, a
receita poderá ser utilizada para aquisições posteriores, conforme art. 8o da referida
RDC, por um período de 90 dias a partir da emissão da receita e quando houver
indicação de uso contínuo com a quantidade a ser utilizada para cada 30 dias.
Na RDC no 20 de 2011 (BRASIL, 2011) também é vedada a devolução, por
pessoa física, dos medicamentos antimicrobianos industrializados ou manipuladospara drogarias e farmácias.
No Anexo I da RDC no 20 de 2011 ocorreram alterações nos medicamentos
submetidos ao controle especial: foram excluídos os antimicrobianos
fenilazodiaminopiridina (fempiridina ou fenazopiridina), 5-fluorocitosina (flucitosina),
griseofulvina e sulfona e acrescentados bacitracina, cefepima, cloxacilinaetambutol,
sulbactam, etc.
Embora presente a legislação regulando o uso e dispensação dosantimicrobianos, é necessário um maior controle na própria prescrição, pois sabe-se
que o controle deve ser holístico e não focado num único ponto da cadeia. Além
disso, é notável a deficiência na área da saúde no Brasil, sendo inviável o
atendimento por um médico a todos os que precisam. Permanece a necessidade de
cada paciente ser avaliado por um médico, o que continua sendo inexequível e pode
tornar este ato de avaliação ainda mais deficiente do que atualmente o é, visto que
haverá maior demanda de pacientes para um número limitado de profissionais e de
tempo.
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Conforme o artigo 196 da Constituição Federal de 1988, a saúde é direito de
todos e dever do Estado, e deve ser garantida mediante políticas que visem à
redução do risco de doença, com acesso universal e igualitário às ações e serviços
para sua promoção, proteção e recuperação. Assim, deve-se prover de
medicamentos as pessoas quando esses forem necessários à manutenção da
saúde, mas também é imprescindível ter-se um controle eficiente do uso de
antimicrobianos a fim de evitar ou diminuir o número de casos de resistência
microbiana. Para tanto, o investimento deve ser a nível da qualidade dos serviços
prestados à comunidade e da instrução e educação continuada dos profissionais,
pois a conscientização desses é o início para a conscientização da própria
população e para a utilização racional de antimicrobianos.
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4 METODOLOGIA
4.1 Local de realização
O estudo foi conduzido no Laboratório Escola de Análises Clínicas (LEAC) e
no Hospital Universitário Pequeno Anjo (HUPA).
O HUPA atende crianças na faixa de 28 dias a 14 anos na região da
Associação dos Municípios do Rio Itajaí-Açu, embora receba pacientes de outros
municípios de Santa Catarina e outros estados. O hospital possui 93 leitos, com
atendimentos mensais no Pronto-Socorro chegando a 4,2 mil crianças e 288
internações, sendo 64% do SUS. Cerca de 70 cirurgias são realizadas por mês.
Embora a maior parte dos atendimentos seja pelo SUS, o hospital mantém
convênios.
O LEAC faz prestação de serviços assistenciais com a realização de exames
laboratoriais com fins preventivos, diagnósticos e prognósticos à comunidade de
Itajaí e Região, inclusive aquela atendida pelo HUPA.
4.2 População e amostragem
Foram analisados os dados de pacientes que estiveram internados no HUPA
e que tiveram isolamento de Streptococcus pneumoniae com submissão da cepa a
antibiograma para avaliação do perfil de sensibilidade aos antimicrobianos entre os
meses de março e outubro de 2010.
4.3 Procedimento para coleta de dados
No Laboratório Escola de Análises Clínicas, foram identificados os pacientes
com infecção causada por S. pneumoniae, no período compreendido entre março a
outubro de 2010, através do registro no sistema informatizado utilizado. A partir do
nome dos pacientes, seus prontuários foram localizados no Arquivo Médico e
Estatística (SAME) do Hospital Universitário Pequeno Anjo e os dados relativos àantibiótico-terapia utilizada coletados.
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4.4 Procedimentos éticos
O presente trabalho foi submetido ao Comitê de Ética da UNIVALI para
avaliação dos parâmetros éticos nele contidos e foi aprovado para início da coleta de
dados e compilação dos mesmos sob parecer de número 467/10a (ANEXO A). A
autorização para realização da pesquisa foi solicitada à direção do HUPA com a
exposição dos objetivos do projeto e da metodologia que seria utilizada para a
pesquisa.
Os nomes dos pacientes e prescritores serão preservados e manteve-se sigilo
a respeito das informações obtidas. A formalização foi realizada através da
assinatura do Termo de Compromisso de Utilização de Dados.
4.5 Procedimento para análise de dados
Os dados coletados foram registrados em planilhas de Excel® 2011 da
Microsoft. Foi feito um banco de dados e com esse, uma análise através de tabelas
e avaliação do uso correto e racional dos antibióticos.
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5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Com base nos registros do HUPA, o número total de infecções pulmonares
classificadas como pneumonias, entre os meses de março e outubro de 2010, foi de
382, sendo que em 11 destes casos houve internação com isolamento de S.
pneumoniae , o que representa 2,88%.
A total incidência anual de casos de pneumonia por S. pneumoniae nas
populações ocidentais é próxima a 1% e este patógeno é responsável por quase
metade dos casos de pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Um grande
problema nesse tipo de infecção é a dificuldade de estabelecer a etiologia por S.
pneumoniae nos casos de pneumonia, sendo que a porcentagem de casos de PAC
devido a esse patógeno depende das técnicas de diagnóstico usadas, da
assiduidade com que as amostras são coletadas e da rapidez com que são
transportadas ao laboratório microbiológico (ÖRTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005).
Estima-se que de 20 a 25% dos casos de pneumonia pneumocócica evoluem
para bacteremia, que muitas vezes leva à morte. Antes da era dos antibióticos, a
mortalidade chegava a quase 80%, número que foi drasticamente reduzido com o
advento das terapias antimicrobianas (ÖRTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005).Em todos os pacientes foram realizados RX de tórax para avaliar a
necessidade de internamento e para acompanhamento da evolução clínica e
exames laboratoriais para contagem de leucócitos e diferencial desses. Amostras de
sangue ou de líquido pleural foram coletadas na tentativa de isolamento do agente
causador de pneumonia e constam aqui aqueles em que S. pneumoniae foi isolado.
Há ampla evidência que mostra que radiografia de tórax é útil para confirmar
diagnóstico de pneumonia. As radiografias que apresentam infiltrados lobaresconsolidativos, principalmente se há grande efusão pleural ou necrose de
parênquima, são indicativas de causa bacteriana. Radiografias de tórax, póstero-
anterior e lateral, devem ser realizadas em pacientes com suspeita ou confirmação
de hipoxemia ou com significativa dificuldade de respirar e em pacientes que têm
falha na terapia antimicrobiana inicial para verificar a presença ou ausência de
complicações da pneumonia. Além disso, a contagem de células brancas, contagem
diferencial e o valor da proteína C-reativa em um nível muito anormal têm valorpreditivo com relação à pneumonia bacteriana e pode corroborar com o diagnóstico,
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que é baseado em informações clínicas e anamnese do paciente (BRADLEY et al.,
2011; MCINTOSH, 2002).
Com relação à sensibilidade apresentada pelos micro-organismos isolados
em relação aos antimicrobianos testados pelo teste de sensibilidade aos
antimicrobianos (TSA), o resultado pode ser visualizado na tabela 5, onde cada
criança está representada por um número de 1 a 11.
Tabela 2 - Perfil de sensibilidade aos antimicrobianos das amostras de pacientescom S. pneumoniae recebidas e testadas entre março e outubro de 2010 pelo LEAC.Paciente Clindamicina Cloranfenicol Eritromicina P (μ/L) Vancomicina
1. S S S CIM: 0,016 TnR
2. S S S NR S
3. S S S NR S
4. S S S CIM: 0,032 S
5. S S S CIM: 2,0 S
6. R S R CIM: 0,94 S
7. S S S CIM: 2,0 S
8. S S S CIM: 1,5 S
9. S S S CIM: 0,016 TnR
10. S S S CIM: 0,016 TnR
11. S S S NR TnR
S = sensível; R = resistente; NR = não realizado; TnR = Testado, mas nãoreportado; CIM = concentração mínima inibitória
Os resultados do TSA demostram claramente uma baixa prevalência de
resistências na comunidade da região, visto que em 100% dos casos em que
ocorreu o teste de sensibilidade à penicilina o resultado foi sensível (CIM foi menor
ou igual a 2,0). Importante notar que em três pacientes não ocorreu teste para
verificação da suscetibilidade à penicilina, mas em todos o tratamento escolhido foi
com esse antibiótico, com resultados satisfatórios em dois deles. Houve um único
caso em que houve, apesar da sensibilidade à penicilina, resistência a algum dos
antimicrobianos testados (clindamicina e eritromicina, paciente 6), correspondente a
9,09% do total, e sugere a manifestação do fenótipo MLSB, caracterizado pela
resistência constitutiva aos macrolídeos, lincosaminas e estreptogramina B (HYDE et
al., 2001). Existem dados na literatura que apontam para uma média de 9,9% de
resistência à penicilina em crianças no Brasil (MANTESE et al., 2009). Com relação
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à suscetibilidade do S. pneumoniae à eritromicina, há um estudo que mostra um
valor acima de 90%, indo ao encontro da suscetibilidade encontrada no HUPA, que
foi de 90,9%. Essa mesma taxa é encontrada também em países como Quênia,
República Tcheca, Polônia, Rússia, Áustria e Alemanha (JACOBS et al., 2003).
Pérez-Trallero e outros (2005) mostraram uma resistência média à penicilina,
na Espanha, de 19,1% em crianças; já para a eritromicina, essa resistência sobe
para 53,3% e é de 0,8% para o ciprofloxacino.
No entanto, a penicilina é utilizada para tratamento de infecções
pneumocócicas por mais de meio século e as formas V e G são usadas em
infecções não complicadas via oral e intravenosa, respectivamente. Nas duas
últimas décadas, porém, vêm surgindo inúmeros casos de resistência do micro-organismo, tornando o tratamento mais complicado. Ainda assim, a penicilina pode
continuar tendo aplicação nos casos onde há completa sensibilidade do S.
pneumoniae isolado (CIM menor que 0,1 µg/L) ou moderado decréscimo dessa
sensibilidade (CIM entre 0,1 e 1,0 µg/L) se a posologia for adequada. A resistência a
este antibiótico é clinicamente relevante nos casos em que a CIM atinge 2 µg/L ou
mais. Wolkers et al. (2009) discute o fato de que a categorização em resistente tem
relevância clínica em casos de otite média aguda e meningite, mas não em casos depneumonia. Nascimento-Carvalho e colaboradores (2009) mostram evidência clínica
de que o uso de penicilina G IV (200.000 IU/kg por dia) ou ampicilina IV (150 mg/kg
por dia), divididos em quatro doses, são opções eficazes no tratamento de crianças
com pneumonia causada por pneumococo com CIM para penicilina acima de 4
μ/ -se, entretanto, prestar atenção a complicações como efusão pleural
ou ao grau de severidade (letargia) quando esses pacientes não progridem depois
de estarem recebendo um dos dois antimicrobianos, sendo considerada falhaterapêutica quando não há evolução nas primeiras 48 horas. Na maioria dos casos
onde há decréscimo da sensibilidade à penicilina, as cepas são suscetíveis a
cefalosporinas de terceira geração como cefotaxima e ceftriaxona, apesar da
resistência cruzada presente (ÖRTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005).
Na tabela 6, pode-se verificar o período de internação de cada criança, bem
como o tratamento durante este período.
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Quadro 5 - Período de internação dos pacientes com pneumonia por S. pneumoniae e tratamento utilizado na infecção
PacientePeríodo de
internaçãoIdade Tratamento
1. 13 dias 9 meses
11/04 - penicilina G cristalina 220.000 UI/kg/diaEV 6/6h18/04 - penicilina G cristalina 200.000 UI/kg/diaEV 6/6h
2. 11 dias 3 anos
15/06 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV6/6h21/06 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV6h/6h
3. 5 dias 10 anos 24/06 - penicilina cristalina 400.000 UI/kg/dia EV6/6h e oseltamivir 60 mg VO 12/12h
4. 10 dias 10 meses
30/06 - penicilina cristalina 400.000 UI/kg/dia -
1.000.000 UI EV 6/6h02/07 - ceftriaxona 100 mg/kg/dia 12/12h eoxacilina 140 mg/kg/dia 6/6h
5. 14 dias 2 anos 04/07 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV6/6h
6. 4 dias 1 ano 10/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV6/6h
7. 6 dias 1 ano 19/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia6/6h
8. 4 dias 3 anos 24/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV6/6h
9. 7 dias 2 anos
21/08 - penicilina G cristalina 280.000 UI/kg/diaEV 4/4h23/08 - penicilina cristalina 280.000 UI/kg/dia EV6/6h26/08 - penicilina procaína 46.700 UI/kg/dia12/12h IM
10. 9 dias 12 anos 15/09 - ceftriaxona 103 mg/kg/dia EV 12/12h
11. 5 dias 2 anos
08/05 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV6/6h14/05 - penicilina cristalina 420.000 UI/kg/dia EV6/6h15/05 - ceftriaxona 105 mg/kg/dia EV 12/12
16/05 - ceftriaxona 105 mg/kg/dia EV 12/12 +oxacilina 150 mg/kg/dia EV 6/6h22/05 - vancomicina 42 mg/kg/dia EV 6/6h03/06 - vancomicina 48 mg/kg/dia EV 6/6h +amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h11/06 - vancomicina 48 mg/kg/dia EV 6/6h (D21)+ amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h (D8)12/06 - amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h (D9)
Como é possível observar na tabela 6, o protocolo de utilização de
antibióticos em casos de pneumonia foi inicialmente seguido na maioria dos casos
(90,91%), tendo a penicilina como primeira escolha para as crianças com mais de 2
meses de idade (HUPA, 2010). Porém, percebe-se que quando não houve resposta
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a esta, passou-se imediatamente para ceftriaxona, uma cefalosporina de terceira
geração, quando o protocolo fala em ampicilina com sulbactam ou cefuroxima
(cefalosporina de segunda geração) ou ainda, macrolídeos. Em 9,09% dos casos, o
uso de penicilina foi ignorado, sendo utilizada ceftriaxona desde o início da
internação do paciente, diferentemente do que é sugerido. Nesse caso, a justificativa
pode ter sido o estado grave do paciente e o receio de que o tratamento empírico
com a penicilina não levaria a um resultado clínico satisfatório. Percebe-se, neste
ponto, uma falha na adesão ao protocolo, pois este não cita a ceftriaxona como
escolha em nenhum momento.
No tratamento do paciente 11, a utilização de oxacilina vai ao encontro do que
é preconizado nas Diretrizes da Associação Médica Brasileira e Agência Nacional deSaúde Suplementar (2009), documento no qual indica seu uso associado à
cefalosporina de terceira geração ou cloranfenicol para crianças até cinco anos e
acima desta idade. Novamente, ocorre uma falha quanto ao seguimento
do protocolo estabelecido, uma vez que não há referência ao uso da oxacilina.
Verifica-se ampla utilização de penicilina cristalina. Isso provavelmente se dá
em função da eficácia clínica e bacteriológica, da satisfatória tolerabilidade, do baixo
custo e do fácil acesso da mesma. Segundo Rocha e colaboradores (2007), aspenicilinas são o grupo de antibióticos mais utilizados no tratamento das
pneumonias comunitárias, incluindo a penicilina cristalina, de ampla utilização nos
casos do HUPA; a ampicilina; a penicilina procaína; a amoxicilina e a associação
desta com ácido clavulânico (prevalente nos casos de alta com prescrição de
antibiótico). Cefalosporinas de segunda ou de terceira geração, macrolídeos
(preferencialmente eritromicina), cloranfenicol, vancomicina e aminoglicosídeos são
também muito usado, dependendo da idade e da gravidade do paciente.No tratamento oral de pneumonia por pneumococo, a amoxicilina apresenta
vantagens farmacocinéticas como melhor absorção, maior tempo de meia-vida e
menor ligação a proteínas plasmáticas quando comparada à penicilina V.
Cefalosporinas orais tem ainda menor atividade que as penicilinas, o que demonstra
a superioridade da amoxicilina entre os beta-lactâmicos via oral (ÖRTQVIST;
HEDLUND; KALIN, 2005). Segundo as Diretrizes da Associação Médica Brasileira e
Agência Nacional de Saúde Suplementar (2009), em crianças acima de cinco anos,
o fármaco de escolha para o tratamento da P
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Entre os casos aqui estudados, quando houve prescrição de antimicrobiano
na alta (50%), 66,67% receberam amoxicilina com clavulanato e o restante (33,33%)
apenas amoxicilina. A utilização deste antimicrobiano é uma boa escolha, visto que
no grande estudo de Jacobs et al. (2003), onde foram avaliados vários países com
relação à suscetibilidade de S. pneumoniae a antimicrobianos, o agente beta-
lactâmico oral mais ativo foi a amoxicilina e amoxicilina com ácido clavulânico, com
95,1% e 95,5%, respectivamente.
Há grande variabilidade envolvendo a resistência de S. pneumoniae pelas
diferentes regiões mundiais e até mesmo dentro de um mesmo país. Por exemplo,
em Hong Kong, a resistência à penicilina é elevada, atingindo 69,9% dos casos,
enquanto nos Países Baixos e no Brasil esse índice fica em 9,9%. Ainda, em paísescomo República Tcheca, Rússia, Bélgica, Alemanha e Itália, a suscetibilidade é
maior que 90%. No caso da Europa, os valores de não suscetibilidade à penicilina
são de 58%, enquanto na Áustria essa taxa é de 11% e na Alemanha, 6%. Em
diferentes regiões da Espanha, a taxa de resistência à penicilina pode variar de
7,5% no País Basco a 100% em Castilla y León e Castilla La-Mancha. Esta
divergência pode ser resultado das diferenças demográficas dos pacientes, da
prática microbiológica existente na localidade e do volume e padrão de utilização deantimicrobianos (HO et al., 2001; HO; CHENG; CHU, 2009; KLUGMAN, 2007; ;
MANTESE et al., 2009; PÉREZ-TRALLERO et al., 2005).
Atualmente, o nível de resistência encontrado para penicilina não tem grande
relevância no resultado clínico da pneumonia por pneumococo, mesmo quando há
bacteremia, se o emprego dos agentes beta-lactâmicos for apropriado e com dose e
posologia adequadas. O sucesso da terapia com penicilinas é facilmente observado
quando são considerados parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos em quesão mantidas concentrações séricas acima da CIM por 40% dos intervalos entre
doses (HO; CHENG; CHU, 2009; JACOBS et al., 2003; KLUGMAN, 2007)
A imunização parece exercer grande influência sobre os casos de
pneumococos resistentes. Após o início da imunização realizado nos Estados
Unidos, Ohio, Jacobs e outros (2008) identificaram uma queda de 92% no número
de casos envolvendo sorotipos presentes na vacina quando comparados os anos de
1999 e 2005-2007, enquanto aqueles relacionados à vacina e os sorotipos não
presentes nela aumentaram em 207,4% e 18,4%, respectivamente. Em outro estudo
realizado nos EUA, Massachussets, sorotipos que não estavam presentes na vacina
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foram causa de 72% a 91% dos casos anuais de doença pneumocócica invasiva em
crianças com menos de 5 anos entre 2002 e 2005 (PELTON et al., 2007). Apesar de
pontos positivos com relação à vacina em si, houve, em ambos os casos, aumento
de resistências: no primeiro, a atividade de macrolídeos e de clindamicina decresceu
após a introdução da vacina conjugada; no segundo, o sorotipo 19A passou a ser a
causa mais frequente de doença pneumocócica invasiva e foi identificada pela
primeira vez um clone multirresistente a ceftriaxona, amoxicillina, azitromicina e
trimetoprim-sulfametaxazol.
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6 CONCLUSÃO
Pelos resultados encontrados, justifica-se a utilização de penicilina para os
casos de pneumonia adquirida na comunidade com suspeita de etiologia por S.
pneumoniae .
A utilização de antimicrobianos pelo HUPA vai ao encontro do que é
preconizado para o uso racional de antimicrobianos, já que a terapia antimicrobiana
ocorre de acordo com o provável agente causal e suas possíveis resistências e é
escolhida com base na evolução clínica do paciente. No entanto, ainda podem ser
encontrados problemas com relação à obediência ao protocolo que define o
tratamento empírico nos casos de pneumonia adquirida na comunidade. Sugere-se
que o protocolo seja atualizado para adequar-se às políticas de utilização, que,
como demonstrado, estão corretas e de acordo com a literatura, e/ou que sejam
feitos treinamentos a fim de que o protocolo seja adotado, diminuindo-se as
discrepâncias no tratamento de casos semelhantes e também a resistência
microbiana aos antibióticos.
Para que se continue com a baixa prevalência de resistência à penicilina e a
outros antibacterianos utilizados na região, e que ficou demonstrada nesse estudo,fazem-se necessários o seguimento do protocolo citado e a continuidade de políticas
que preconizem o uso racional desses quimioterápicos.
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