Objetivos
� Introducción al microbioma y sus funciones
� Cambios en el microbioma con el envejecimiento
� C.difficile y microbioma
� Infección por C.difficile en el anciano
� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile
del anciano
� Reflexiones
23.000 genes (GENOMA HUMANO)
MICROBIOTA:750.000 genes (METAGENOMA) en un
individuo (en total identificados >9 millones)
1/3 de moléculas
pequeñas en la sangre
(METABOLOMA)
• 1014 arqueas y bacterias (2 phylum principales Firmicutes y Bacteroidetes)
• >1000 especies diferentes
• Anaerobias, la mayoría no cultivables• 1,5 kg del peso corporal de un adulto
• 50% de la materia fecal
G+ (Lactobacillales, Clostridiales,
Bacillales…)
G- (Bacteroidales, Porphyomonas,
Flavobacteria…)
HMP:US Human microbioma Projet
Meta HIT:European metageomics of the human intestinal tract
• NUTRICIÓN-METABOLISMO fermentación de carbohidratos no digeribles,
metabolismo de lípidos-inhibición liprpoteinlipasa,
metabolismo de polifenoles y flavonoides,
transporte de aminoácidos, síntesis de vitaminas…
• INTEGRIDAD BARRERA MUCOSA Y RESISTENCIA A LA COLONIZACIÓN integridad capa mucosa, desarrollo de la
vasculatura intestinal, proteínas antimicrobianas,
activación células dendríticas y síntesis local de
inmunoglobulinas
• INTERACCIÓN CON EL SISTEMA NERVISOO CENTRAL producción de neurotransmisores a partir del
metabolismo bacteriano
• MOTILIDAD INTESTINAL interacción con el péptido glucagón-like,
producción de serotonina…
• INMUNOMODULACIÓN interacción con el sistema linfoide intestinal
RELACIÓN SIMBIÓTICA (mutuo beneficio)
Does Any Aspect of Human Biology Escape from The Influence of the Microbiome?
Swchabe. Science 2012
CANCER Cryan. Nat. Rev 2012
CNS
Kamada. Nat. Rev Immunol 2013
AUTOIMMUNE DISEASE
Sharon.PNAS 2010
MATING
Koeth. Nat Med 2012
ATHEROSCLEROSIS
Cortesía Dr. S. Serrano
C.Carlucci. EBioMedicine2016
Modelo de la copa (la profundidad representaría la resiliencia del ecosistema) y la bola.
Una menor diversidad inducida por una perturbación externa conduce a una menor
resiliencia y, por tanto a un equilibrio más inestable.
Evolución, diversidad y modificadores de la microbiota
� La adquisición de la microbiota
comienza en el parto (probablemente
antes)
• Diferencias según mecanismo del parto
• Diferencias según alimentación (lactancia
artificial vs. materna)
� A los 3 años la microbiota del niño es
similar a la del adulto
� Existe una microbiota “core” pero se
observa una enorme diversidad entre
individuos y entre áreas geográficas
Objetivos
� Introducción al microbioma y sus funciones
� Cambios en el microbioma con el envejecimiento
� C.difficile y microbioma
� Infección por C.difficile en el anciano
� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile
del anciano
� Reflexiones
Cambios en la
microbiota intestinal
Cambios en la
microbiota intestinal
Cambios en la dentición
Cambios en la dentición
Reducción de la salivación
Reducción de la salivación
Enlentecimiento del tránsito intestinal
Enlentecimiento del tránsito intestinal
MedicamentosMedicamentos
• El envejecimiento consiste en un declive multifactorial complejo
• Se acompaña de una activación del sistema inmune innato que contribuye a la
fragilidad e incrementa la susceptibilidad a las infecciones
• ¿Cómo influye -si es que lo hace- el microbioma- en este proceso?
Cell. Mol. Life Sci. (2018) 75:119–128
Envejecimiento: activación persistente del sistema immune innato “Imflam-aging”
Se constata una pérdida de diversidad asociada al envejecimiento y la fragilidad (disminución de Bacteroides/Prevotella y de Faecalibacterium prausnitzii)
Diferencias dependiendo de vivir en la comunidad o en residencias (predominio de Firmicutes o Bacteroidetes, respectivamente)
Diferencias en función de la dieta: dietas más “sanas” (rica en cereales, vegetales, frutas y pobres en carnes rojas y grasas) se asocian a mayor diversidad
http://eldermet.ucc.ie/
Metagenoma sujetos sanos
Ácidos grasos cadena corta
Homeostasis colonocitos, protección
barrera intestinal
Microbiota “empobrecida”Pérdida de
homeostasis/barrera intestinal
Endotoxemia Inflamación crónica
• Buscan marcadores o “firmas” asociadas con
fragilidad en cohorte de mujeres gemelas
• La presencia de Eubacterium dolichum y
Eggertella lenta se asoció con fragilidad
• Faecalibacterum prausnitzii es menos
frecuente en los individuos frágiles
• Aparte de la diversidad, determinados
marcadores podrían identificar precozmente el
riesgo de fragilidad o incluso proporcionar
dianas de intervención
RI. Clarck. Cell Reports 2015
• En Drsosphila la disbiosis asociada a la
edad se caracteriza por la expansión
de Gammaproteobacterias (incluye
enterobacterias)
• La disbiosis precede y predice la
disfunción de la barrera intestinal
relacionada con el envejecimiento y el
rápido declive de la salud
• La pérdida del control comensal que
ocurre tras la disfunción de la barrera
intestinal conduce a la muerte
Nuevas posibilidades terapéuticas
TMF
Consorcios bacterianos
Probióticos
Fármacos
Intervenciones dietéticas
Objetivos
� Introducción al microbioma y sus funciones
� Cambios en el microbioma con el envejecimiento
� C.difficile y microbioma
� Infección por C.difficile en el anciano
� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile
del anciano
� Reflexiones
Estudio metagenómico de tres poblaciones (>65 años con similar índice de
fragilidad):
• Pacientes sin tratamiento antibiótico sin diarrea (AB-)
• Pacientes con tratamiento antibiótico sin diarrea (AB+)
• Pacientes con ICD (muestra previa al tratamiento)
C.difficile y microbioma
El grupo CDI muestra una menor biodiversidad
El grupo CDI presenta mayores diferencias en la composición general respecto a la microbiota de los AB + cuando ambos se comparan con sujetos AB
Alfa y beta diversidad
C.Milani. Scientific Reports 2016
Implicaciones en el conocimiento de la fisiopatología de la
ICD, la distinción entre colonización e infección y posibles
futuros tratmientos…
◉CDImb (biomarcadores microbianos de infección por C.difficile)
Klebsiella
Enterobacteriaceae
Gammaproteocbacterias
Butyriciomonas
Alistipes
Oscillospira
Lachnospira
Barnesiella
C.Milani. Scientific Reports 2016
Sobre-represen
tacón
Infra-represen
tacón
Tal vez la presencia o ausencia de determinados taxones sea más
importante para la susceptibilidad a C.difficile que la propia
diversidad…(C. Ross. Anaerobe,
2016)
Innate Immune Response and Outcome of Clostridium difficile Infection Are Dependent on Fecal Bacterial Composition in the Aged Host
J. Hyun Shin. JID 2018
Principales resultados
◉El intercambio de jaula (y microbiota) mejoró los resultados clínicos en los ratones viejos y eliminó las diferencias en las respuestas inmunes
◉El microbioma intestinal de ratón viejo es significativamente diferente del del joven, lo que se corrige con cambio de jaula
◉La microbiota de ratón viejo es deficiente en bacterias específicas (Bacteroides, Alistipes y género rc4-4) , que son reabastecidos con el cambio de jaula
◉La edad avanzada en ratones condujo a un peor resultado clínico y una pobre respuesta inflamatoria, independiente de carga bacteriana
J. Hyun Shin. JID 2018
Sugieren que la microbiota juega un papel en la respuesta
inmune innata a la ICD
Objetivos
� Introducción al microbioma y sus funciones
� Cambios en el microbioma con el envejecimiento
� C.difficile y microbioma
� Infección por C.difficile en el anciano
� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile
del anciano
� Reflexiones
Zilberberg. Emer Infect Dis 2008
El 68% de las altas hospitalarias con diagnostico de ICD se dan en pacientes
>65 años
0
100
200
300
400
500
600
700
<18 18-44 45-65 >65
Incidencia (por 100.000 personas)
Lessa New Eng J Med 2015
La ICD es más grave y “sistémica” en los ancianos
>80 (47 pacientes) ≤80 (79 pacientes) p
Fracaso renal agudo 23% 11% 0,04
>15.000 leuc/mm3 38% 20% 0,02
Toxina directa + 88% 75% 0,05
Recurrencia 23,5% 11% 0,03
Muerte 19% 14% ns
L. García-Cabrera. 57th Spanish Congress on Geriatrics and Gerontology. S.Sebastián. June 2015
>65 (153 pacientes) ≤65 (72 pacientes) p
Leucocitosis 67% 41% <0,01
Hipoalbuminemia 76% 58% <0,01
Fracaso tto. 1º línea 38% 24% 0,03
Recurrencia 15% 8% ns
Ho Chan Lee. Korean J Gastroenterol 2016
Refractariedad a metronidazol = persistencia de la diarrea en día +7
Age-Stratified Treatment Response Rates in Hospitalize d Patients withClostridium difficile Infection Treated with Metronidazole
Pham. Antimicrob Agents Chemother 2015
0 10 20 30 40
<50
50-70
>70
En el análisis multivariante: gravedad de la ICD e índice de Horn
Resumen de estudios sobre herramientas
predictivas de recurrencia
Autor Estudio Modelo AUC Prec Aplicab.
Hu. Gastroenterology 2009
Prospectivo cohortes, validación externa
Edad >65 , ABCos despuésde CDI, índica Horn
0,83 77% Baja
Zilberberg.J Hosp Med 2014
Retrospectivo cohortes Edad , >2 ingresos 2 meses anteriores, inicio comunitario-asociado a CS, Abcos alto riesgo, supresión sec. Ácida, ingreso UCI
0,64 ND Baja
D’AgostinoCID 2014
Retrospectivo cohortes (EECC), no val. externa
Edad>75 , >10 dep, Creat>1,2, episodio previo, FDX
0,64 ND Alta
Larrainzar-CoghenEur J Clin Microb InfectDis 2016
Prospectivo cohortes. No val.externa
Edad>65 , continuar IBPsdespués de ICD, N. Enteral, Leuc>30000
0,66 ND Baja
Cobo Int J Antimicrob Agents(in press)
Prospectivo cohortes, validación externa
Edad (>70 ó >80 ), episodio previo, toxina+, diarrea día +5
0,72 75% Alta
Loo et al. N Engl J Med 20050
5
10
15
20
0
20
40
60
80
100
<40 41–50 51–60 61–70 71–80 81–90 >90
Atributable mortality (30 days)
CDI /1000 admissions
Wenisch Infection 2012
mo
rta
lity
inci
de
nce
Mortality and Costs in Clostridium difficile Infection Among the Elderly in the United States. AF. Shorr. Infect Control Hosp Epidemiol. 2016
• Cohorte poblacional(Medicare)
• Pacientes >65 años (media 80 y) con ICD (6838)
• “Score” de propensión (edad, sexo, raza, Charlson, hospitalización previa, institucionalización, exposición a
antibióticos, uso de supresores de acidez gástrica): 6871 (98,9%)
Impacto del ribotipo 027
027 (111) Otros ribotipos (22)
Edad 85 83
Curación 30,6 63,6
Mort. atribuible 27% 9,1%
Mort. hospitalaria 48,6% 13,6%
Recurrencia 34,2% 18,2%
Impact of ribotype 027 on Clostridium difficile infection in a geriatric department.
Mascart. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013
El empelo de vancomicina
se asoció a menor
mortalidad atribuible en en
al análisis multivariante
Risk factors for short- and long-term mortality in very old patients with C.difficile infection
Mortalidad 30 días: 33,2%Mortalidad 1 año: 64,7%
184 ICDs en >80 años
Y. Leibovici-Weissman. Geriatr Gerointol Int 2017
Albúmina < 2,5
Diabetes mellitus
(No metronidazol)
Albúmina <2,5
Presentación como sepsis
No ser independiente para AVD
Charlson
30 días
1 año
� Base de datos ACS-NSQIP (2005-2010)
� Factores de riesgo de mortalidad tras
colectomía
RESULTS:
� Mortalidad global: 33% (111/335).
� Factores de riesgo:
� edad >80 años (OR: 9)
� shock
� dialisis
� EPOC
� Plaquetas < 150.000
� INR>2
� BUN >40 mg/dL
Ann Surgery 2014
Adapted from J. Hyun Shin. J Gerontology 2016Adapted from J. Hyun Shin. J Gerontology 2016
Comorbilidades
Polifarmacia (antibióticos, IBPs, antidepresivos…)
Sistema sanitario (exposicón a esporas de
C.difficile)
Inadecuada producción de anticuerpos
Fisiología gastrointestinal alterada
Microbiota menos diversa
• Mayor susceptibilidad ICD
• Mayor gravedad y repercusión
• Más recurrencias
• Más riesgo de muerte
• Mayor susceptibilidad ICD
• Mayor gravedad y repercusión
• Más recurrencias
• Más riesgo de muerte
El TMF funciona en los ancianos
� 146 TMF en >65 años (65-97). Media 78,9 años
� Seguimiento medio 12 meses
� Cura “primaria”: 82,9%
� Cura “secundaria”: 95,9%
� Efectos adversos: colitis microscópica (2), linfoma folicular (1),
dermatitis contacto (1), proteinuria B.J (1), S.Sjogren (1), Ca. Laringe (1)
� 10 fallecen (19 días-7 meses) de causas no relacionadas
Agrawald. J Clin Gastroenterol 2016
“
La infección por C.difficile se asocia a una elevadísima
morbimortalidad en los pacientes ancianos… afortunadamente los nuevos tratamientos son eficaces
en esta población.
Microbiota “predispuesta a la ICD
Microbiota “predispuesta a la ICD
ICD más grave y recurrente
ICD más grave y recurrente
Mayor deterioro de la microbiota
Mayor deterioro de la microbiota
Pérdida de funciones de la microbiota
Pérdida de funciones de la microbiota
Deterioro y descompensación de
comorbilidades
Deterioro y descompensación de
comorbilidades
Reflexiones
1 El estudio de la microbiota intestinal y sus funciones abre nuevas perspectivas acerca del
conocimiento del envejecimiento y la fragilidad
2 Tal vez, en el futuro, podamos disponer de marcadores que identifiquen precozmente
procesos asociados al envejecimiento
3 Es posible, también, que se consigan intervenciones sobre la microbiota que influyan
favorablemente en el proceso de envejecer
4 La microbiota del anciano y del paciente frágil predispone a la ICD y probablemente
favorezca su patogenicidad por interacciones con el sistema inmune innato.
5 Es probable que determinados taxones o especies jueguen un papel protector en la ICD, lo
que anticipa posibles dianas terapéuticas y diagnósticas
6 La ICD en los pacientes ancianos se asocia a una elevada morbimortalidad
7 Afortunadamente, los nuevos tratamientos funcionan en los pacientes ancianos con ICD in
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