ALCALÓIDES
alcalóide = “alcali” = semelhante a uma base
1805: morfina (ópio) - farmacêutico Serturner
1817 a 1821: emetina (ipeca), estriquinina
(noz vomica) e quinina (quina) -
farmacêuticos Pelletier e Caventou
1870: elucidação estrutural da conina (cicuta)
alcalóide
substância nitrogenada de origem natural
geralmente heterocíclica
mais ou menos básica
reações de precipitações com certos reagentes
(reagentes gerais dos alcalóides)
dose baixa: propriedades farmacológicas
marcantes
derivados nitrogenados, geralmente heterocíclicos
análogos rígidos das aminas biogênicas/peptídeos
se ligam aos receptores
e atuam sobre o sistema nervoso
N
R3
R2R1
H+ X -
OH -N
H+
R1
R3
R2
pH > 7 pH < 7
extração - purificação -propriedades gerais alcalóides
caráter mais ou menos básico = aminas terciárias
produzir sais em meio ácido
Alcalóides são encontrados:
vegetais ( regiões quentes) alcalóides nos órgãos da mesma planta = vias
metabólicas
(Liliaceae, Amarilidaceae, Papaveraceae, Rutaceae, Leguminosas,
Solanaceae, Apocinaceae, Loganiaceae, Rubiaceae)
microrganismos (fungos e actinomicetos)
insetos (formigas e joaninhas) miriápodes (lacraia)
vertebrados (particularmente pele batráquios - fonte de
alcalóides super tóxicos - têm poucos predadores - defesa passiva)
mamíferos (traços de alcalóides em nível cerebral)
alcalóides
moléculas livres
sais orgânicos (citratos, tartaratos e benzoatos)
combinações insolúveis com os taninos
estrutura variada/mono ou policíclicos com
nitrogênio muitas vezes intracíclico/classificação
dos alcalóides - natureza do ciclo
NCH3
Tropano Quinolizidina Isoquinoleína
N N
NH N Indol Quinoleína
Solubilidade - função do pH
Se tratamos o nitrogênio básico de um alcalóide com um ácido, ele produz um sal de
alcalóide
ALCALÓIDE COM NITROGÊNIO BÁSICO + ÁCIDO SAL DE ALCALÓIDE
Se depois tornarmos a passá-lo em meio básico, ele facilmente forma um alcalóide
base
SAL DE ALCALÓIDE + BASE ALCALÓIDE BASE
não ionizado
grupamentos R1, R2, R3 grandes
heterocíclicos, molecula apolar solúvel solventes apolares e insolúvel água
dissociado - forma íons solúveis em água
insolúveis solventes apolares
Temos diferentes solubilidades de alcalóides em função do pH,
o que não é o caso da maioria das outras substâncias naturais
Solubilidade dos alcalóides
pH alcalino pH ácido
Insolúvel em águaSolúvel em água e nos
álcoois (MeOH, EtOH)
Solúvel nos solventes orgânicos apolares e nos álcoois (MeOH,
EtOH)
Insolúvel nos solventes orgânicos apolares
(Não ionizado) (Ionizado)
Propriedades Físico-Químicas
massas moleculares extremamente variáveis –
150 (cicuta) a 2000 - maioria entre 300 e 1000
alcalóides pequena massa molecular não oxigenados –
no estado de base - líquidos voláteis arrastados vapor de
água
alcalóides bases - peso molecular elevado - sólidos cristalizados
alcalóides têm caráter básico - basicidade varia de um grupo a
outro e depende da posição do nitrogênio na molécula
sabor amargo
solubilidade - permitirá fazer as purificações
álcoois (metanol ou etanol) - caráter polar e apolar –
dissolução dos alcalóides na forma de base ou sal
salificação - torna as moléculas hidrossolúveis e muitas
vezes as estabiliza - sais mais estáveis que bases
conjugadas
alcalóides comercializados sob a forma de sais -
solubilidade facilita a administração
Reagentes precipitantes ácidos - darão sais insolúveis com os alcalóides
ÁCIDO PÍCRICO PICRATO DE ALCALÓIDES
(Trinitrofenol) (Geralmente insolúvel em água –
permite precipitar o alcalóide da solução
aquosa)
reagentes gerais dos alcalóides alcalóides sob forma de sais
reações de precipitação com um certo número de
reagentes
que reagrupam produtos que poderão combinar-se aos
alcalóides
combinações insolúveis
que podem ser sais (o mais comum) ou sistemas
complexos
Reagente de Valser – Meyer(Hg I 4 K2)
Tetra – iodomercurato de potássio
Reagente de Dragendorff (Bi I4 K)
Iodeto de bismuto de potássio
Precipitados insolúveis
amarelo – claro
+ utilizado
precipitação e coloraçãoreagente - amarelo claro
e precipitado – vermelho
revelação CCD - fundo amarelo claro e alcalóides alaranjado vivo
Reagente de Iodoplatinato de potássio colorações dos alcalóides revelar CCDReagente de Bouchardat
(KI3) iodeto de potássio
soluções aquosas de taninos sais de metais pesados
Extração
Extrair o alcalóide, no estado de base em meio
alcalino, por um solvente orgânico apolar
Extrair, sob forma de sal, por água em meio ácido
Extrair, qualquer que seja a forma, por um solvente
orgânico polar, ou seja, um álcool
A escolha do método de extração depende do órgão e dos outros
compostos e não dos alcalóides contidos na planta:
folhas - ricas em clorofila - extração em meio ácido
órgão com substâncias hidrossolúveis - extração em meio alcalino
Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por um solvente orgânico apolar em meio alcalino
Droga pulverizada
Alcalóides totais
Solução extrativa orgânica
(Alcalóides + impurezas)
Fase aquosa(Sais de alcalóides)
Fase orgânica (impurezas)
Ácido diluído (H2SO4 1N, HCl 1N)
1) Tratamento alcalino (NH4OH, Na2CO3, NaOH ...)2) Solvente apolar (Éter, tolueno, acetato de
etila ...)
1) Alcalinização 2) Solvente orgânico apolarFase aquosa
(impurezas) Fase orgânica(Alcalóides bases)
1) Lavagem (H2O)2) Secagem (Na2SO4)3) Evaporação
(terpenóides, clorofila, lipídios...)
Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por água em meio ácido
Alcalóides totais
Droga pulverizada
Solução extrativa aquosa(Sais de alcalóides + impurezas)
Ácido diluído (H2SO4 2N e HCl 2N)
1) Alcalinização2) Solvente orgânico apolar
Fase aquosa (impurezas)
Fase orgânica(Alcalóides bases)
1) Lavagem (H2O) 2) Secagem (Na2SO4) 3) Evaporação
(sais minerais, ácidos orgânicos, açúcares, peptídeos...)
Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por um solvente orgânico polar
Droga pulverizada
Alcalóides totais
Solução extrativa alcóolica(Alcalóides bases + sais +
impurezas)
Etanol, metanol
1) Ácido diluído 2) Destilação (eliminação do álcool)3) FiltraçãoImpurezas
Fase aquosa ácida(Sais de alcalóides + impurezas)
1) Alcalinização 2) Solvente orgânico apolarFase aquosa
(impurezas) Fase orgânica(Alcalóides bases)
1) Lavagem (H2O)2) Secagem (Na2SO4)3) Evaporação
Caracterização
Reação de precipitação e coloração
Cromatografias
CCD – utilização de substâncias padrões - revelação com reagente de Dragendorff ou iodoplatinato de potássio
Cromatografia gasosa - alcalóides voláteis – caso dos alcalóides não oxigenados
HPLC – determina e dosa os alcalóides
Dosagem dos alcalóides totais
Gravimetria - consiste em pesar o resíduo de alcalóides totais
Volumetria - dosagem ácido – base: alcalóides bases são dosados
por solução ácida titulada - estimação feita por reagente colorido
Espectrofotometria - utilizada para estrutura heteroaromática
(indol, quinoleína, isoquinoleína...) – medida intensidade luminosa - espectro
emissão/absorção
Colorimetria - possível com uma reação colorida específica
Dosagem específica de um alcalóide
Após separação cromatográfica:
CCD + densitometria do alcalóide
HPLC - utilizando substância padrão
Empregos e propriedades farmacológicaspropriedades farmacológicas marcantes
#
semelhança estrutural
com aminas biogênicas e peptídeos (neuromediadores)
sistema nervoso central
sistema nervoso periférico
sistema cardiovascular
alcalóides tóxicos - modelo semi-síntese de compostos menos tóxicos
alcalóides anti–cancerígenos alcalóides anti-parasitários
Alcalóides Tropânicos
Alcalóides Derivados do Tropanol
Alcalóides Solanaceae - atividade parassimpatolítica
hiosciamina: éster de tropanol e do ácido (-) – trópico (levógiro)
atropina: éster do tropanol e do ácido () – trópico (racêmico)
escopolamina (hioscina): éster do escopanol e do ácido (-) – trópico
(levógiro)
atropamina: éster de tropanol e do ácido atrópico
meteloidina: éster do 6,7 – dihidroxitropanol e do ácido tíglico
Três alcalóides a memorizar: Hiosciamina, atropina e escopolamina
Alcalóides Derivados do Pseudo-Tropanol
ésteres derivados - propriedade anestésica local
perigosa sobre o SNC série das cocaínas
Erythroxylum coca - Erythroxylaceae
Erythroxylum coca - Erythroxylaceae
Beladona - Atropa belladona
Droga: folhas sozinhas ou misturadas de sumidades floridas
0,3 a 0,6% alcalóides totais
hiosciamina/atropina: 90% destes alcalóides
escopolamina: 5 a 10%
adubos nitrogenados o metabolismo dos aminoácidos e teor em alcalóides
Alcalóides Derivados do Tropanol
Datura - Datura stramonium
0,2 a 0,5% alcalóides totais
escopolamina: 1/3
hiosciamina/atropina: 2/3
Jusquiana - Hyoscyamus niger
0,05 a 0,15% alcalóides totais
escopolamina - alcalóide de maior quantidade
Atividade parassimpatolítica - antagonistas competitivos da
acetilcolina (mediador do sistema parassimpático) - bloqueio sobre
praticamente todos os órgãos recebendo inervação parassimpática
brônquios: dilatação e ação anti - secretora brônquica
olho: midríase (dilatação da pupila) e aumento da pressão intraocular
trato digestivo: peristaltismo gástrico e intestinal
atividade das vias excretoras da urina
excreções: diminuição secreções (salivares, gástricas, biliares) - efeito
desejado ou efeito secundário (boca seca)
coração: aumento do ritmo cardíaco
vasos: efeito vasoconstrictor fraco, com tendência à hipertensão moderada
Emprego
Antiespasmódico no tratamento da tosse (xarope) – coqueluche
Antiespasmódico + laxativo - evitar cólicas dolorosas
Anti–secreção gástrica e antiespasmódica - tratamento de distúrbios digestivos
Cólicas hepáticas e nefrálgicas
Neurosedativo e antálgico
Em anestesiologia - utilizada durante anestesia geral - evitar o reflexo vagal
(reflexo que provoca parada cardíaca) - salivação e secreções brônquicas
Em colírio - dilatar a pupila - exames oftalmológicos - fundo de olho
Contra–indicações
Glaucoma agudo
Adenoma prostático ( atividade das vias excretoras da urina)
Gravidez
Reações adversas
Secura da boca
Distúrbios de acomodação
Taquicardia
Alcalóides Indólicos
Alcalóides Indólicos
Precursor biogenético é o TRIPTOFANO
descarboxilação
TRIPTAMINA
N
H
N
H
NH2 21
Indol
Alcalóides indoloisoprênicos derivados do ácido
lisérgico
Alcalóides do esporão
16
Ácido D - lisérgico
43
2 1
15
14
12 13
1110
9
5
6
7
8
HN
N
H
COOHH
CH3
Presença de uma função ácida em 8
Estereoquímica particularconfiguração β acima do plano
indispensável à atividade
Presença de uma dupla ligação 9 – 10
indispensável à expressão de certas atividades farmacológicas
Estereoquímica em 5: β
compostos 5 não existem no estado natural
ácido D-lisérgico = triptamina + unidade
isoprênica/seguida de metilação do N inicialmente triptamínico alcalóides do esporão = amidificação do COOH por bases ou aminas de tipos variáveis
Amidas simples ex.: Ergometrina
(ergobasina, ergonovina)
Ácido D - Lisérgico
HN
N
H
CH
CH3
N
OH
C
H
CH3CH2OH
Alfa-aminopropanol
Cadeia tripeptídica
HN
N
H
CH
CH3
N
OH
N
OOH
R2
H
O O
H
N
R1
Ácido D - Lisérgico
Aminas peptídicas ex.: Ergopeptina
São compostos que resultam da amidificação do ácido lisérgico
Esporão do Centeio
fungo Claviceps purpurea (Clavicipitaceae)
parasita ovário do centeio
forma vegetativa (Sphacelia): órgãos de reprodução
assexuada
forma resistente (esclerócio): órgãos de reprodução
sexuada
Droga: (esporão do centeio) esclerócio
(invade cariopse espiga do centeio - talo endurecido)
Fonte:
esporões são obtidos por infestação voluntária dos campos de centeio
Parentes Estruturais com as Aminas Biogênicas
H
H
N
HN
OH
Serotonina
H
H
NHO
H
OH
OH
H
H
N
OH
OH
Noradrenalina
Dopamina
os derivados lisérgicos se fixam sobre os receptores das aminas biogênicas e
exercem um efeito antagonista ou agonista sobre este
Alcalóides que se fixam sobre os receptores α - adrenérgicos
agonistas: Vascular:
vasoconstrição Útero: ação ocitócica
Neste grupo:
Ergotamina Ergometrina
antagonistas: Efeito vasodilatador sobre as artérias
Neste grupo: Diidroergotamina Diidrotoxina Nicergolina
Alcalóides que se fixam sobre os receptores serotoninérgicos
agonistas:
Ergotamina
Ação vasoconstritora
Estimulação dos receptores:
α-adrenérgicos e serotoninérgicos
dupla ação explica efeito no tratamento de crises de enxaqueca
antagonistas: Metisergida ação anti-serotoninérgica bloqueio da liberação excessiva de
serotoninaA liberação excessiva de serotonina conduz a vasoconstrição, seguida de vasodilatação reflexa
}
Causando a crise de enxaqueca
Utilização no tratamento
de fundo de enxaquecas
Alcalóides que se fixam sobre os receptores dopaminérgicos
unicamente agonistas:
inibição da secreção da prolactina
efeito antiparkinsoniano
Ergocriptina
Empregos
Ergometrina e homólogos Ergometrina - hemorragias do parto, pós-parto e por atonia uterina
Metilergometrina (METHERGIN) - hemorragias pós-parto,
hemorragias após cesariana, curetagem ou aborto
Metisergida - tratamento de fundo da enxaqueca
Ergotamina e derivados Ergotamina (tartarato) – enxaqueca (ENXAK)
Diidroergotamina (DIHYDERGOT SPRAY NASAL) - crises de
enxaqueca e dores de cabeça de origem vascular, hipotensão
ortostática, insuficiência venosa periférica
Ergotoxina e derivados
Diidroergotoxina = Codergocrina - mistura de 4 alcalóides que
tem sensivelmente a mesma atividade - distúrbios cerebrais e
circulatórios periféricos, traumatismos cranianos, avc, hipertensão
arterial
Bromocriptina - bromo 2 ergocriptina - bloqueia a secreção da
prolactina - inibição da lactação pós-parto, hiperprolactinemia nos
distúrbios do ciclo menstrual ou a esterilidade para homem
(ginecomastia e impotência) e mulher, tumores hipofisários,
doença de Parkinson
Outros derivados lisérgicos
Nicergolina - distúrbios cerebrais e circulatórios periféricos, acidente vascular
Lisurida e Pergolida – ginecológicos, endocrinológicos, neurológicos
HN
N
H
C
CH3
O
NCH2
CH2
CH3
CH3
LSDSandoz - 1937
Alcalóides indolomonoterpênicos
1 = N indólico2 = N da cadeia lateral da triptamina
triptamina + parte não triptamínica alifática
classes alcalóides indólicos
os alcalóides indoloisoprênicos os alcalóides indolomonoterpênicos
N
H
NH2 21
TRIPTAMINA
Vinca minor – Apocinaceae
Vinca minor – Apocinaceae
Droga: folhas – partes aéreas – planta inteira
Composição química: alcalóides totais - 0,3 a 1%: vincamina (0,05
a 0,1%)
Propriedades farmacológicas:
alcalóides totais: simpatolíticos e antihipertensores
vincamina: oxigenador cerebral/vasoregulador cerebral
Empregos:
insuficiência cerebral (nos idosos em particular)
traumatismo craniano
distúrbios do ouvido
Catharanthus roseus/Vinca rosea Apocinaceae
Catharanthus roseus – Apocinaceae
Droga: partes aéreas – raízes
Composição química:
raubasina
serpentina
Propriedades farmacológicas da raubasina:vasodilatador periférico = bloqueio dos receptores α-adrenérgicos
arteriolares
Empregos: vasodilatador periférico e cerebral nos:
distúrbios comportamentais, intelectuais e físicos
distúrbios vasculares cerebrais
Serpentina Raubasina
+
NHN
O
H
MeOOC
H
HBorohidreto de sódio
NaBH4N
N
OMeOOC
H
H
-
R.tetraphylla
R.vomitoria
Apocinaceae
Rauwolfia serpentina
Rauwolfia serpentina, R.vomitoria, R.tetraphylla
Apocinaceae
Droga: raízes
Composição química:
Grupo Yohimbano
E
D
CBA
1617
18
19 20
NHN
H
H
Alcalóides não substituídos em C18
Yohimbino
Alcalóides substituídos em C18
reserpina e seus estereoisômeros
NHN
H
MeOOC
H
H
OMeO C
OOMe
OMe
OMe Reserpato de metila
Ácido trimetoxibenzóico
reserpina
Grupo Heteroyohimbano
raubasina (= ajmalina)
serpentina
sarpagina
Propriedades farmacológicas da
reserpina:
neuroléptico
anti-hipertensor (efeitos centrais e periféricos)
Empregos da reserpina:
anti-hipertensivo
Pausinystalia yohimbe – Rubiaceae
Pausinystalia yohimbe – Rubiaceae
Droga: casca do caule
Composição química: alcalóides indólicos – 2 a 4%
Yohimbino e seus estereoisômeros
Propriedades farmacológicas do yohimbino:
yohimbino é um simpatolítico
dose fraca: hipertensor
dose forte: hipotensor – vasodilatador – afrodisíaco
Empregos:
impotência masculina
hipotensão
Strychnos nux-vomica – Loganiaceae
Strychnos nux-vomica – Loganiaceae
Droga: semente (“noz vômica”)
Composição química: estricnina e brucina (2-3%)
Propriedades farmacológicas da estricnina:
excitante medular e bulboso
convulsivante
TOXICIDADE ELEVADA
Empregos:
dose fraca: antiastênico, tônico e reconstituinte
N
O
N
HR
R
O
H
H H
Loganósido Estricnina (R = H) Brucina (R = OMe)
OH
O
OH
MeOOCH
Beta-D-Glucose
Alcalóides Quinoléicos
Cinchona pubescens
Cinchona officinalis
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