2001/2002 Prof.Doutor José Cabeda Genética
A Genética Molecular em Análises Clínicas
Rearranjo somático: a estrutura germline do TCR
Rearranjo somático:a estrutura germline das Ig
Equação de recombinação
V
GTCCTCC.CACAGTG-12-ACAAAAACC
JGGTTTTTGT-23-CACTGTG.CTCAG
+
V J JUNÇÃO CODIFICANTE
JUNÇÃO SINAL
GTCCTCC GGTCAG
+
GGTTTTTGT-23-CACTGTG|CACAGTG-12-ACAAAAACC
A origem dos nucleótidos PGTCA
GTCA
CATG
CATGGTAC
Nucleótidos "P"
MHC e suas moléculas (HLA)
Estrutura das moléculas de HLA
As diferenças entre as moléculas de HLA-I e HLA-II
O locus MHC
2001/2002 Prof.Doutor José Cabeda Genética
O COMPLEMENTO
Aspectos genéticosAspectos genéticos
C1q:C1q: C1QAC1QA 1p34.1-p36.31p34.1-p36.3
C1q:C1q: C1QBC1QB 1p34.1-p36.31p34.1-p36.3
C1q:C1q: C1QGC1QG 1p34.1-p36.31p34.1-p36.3
C8:C8: C8AC8A 1p321p32
C8:C8: C8BC8B 1p321p32
C4-bind.Prot.C4-bind.Prot. C4BPAC4BPA 1q321q32
C4-bind.Prot.C4-bind.Prot. C4BPBC4BPB 1q321q32
Compl.Recept. 1Compl.Recept. 1 CRICRI 1q321q32
Compl.Recept.2Compl.Recept.2 CR2CR2 1q321q32
Decai accel.F.Decai accel.F. DAFDAF 1q321q32
memb.cofact.Pmemb.cofact.P MCPMCP 1q321q32
Factor HFactor H HFHF 1q321q32
Factor IFactor I IFIF 4q254q25
C6C6 C6C6 5p135p13
C7C7 C7C7 5p135p13
C9C9 C9C9 5p135p13
C2C2 C2C2 6p21.36p21.3
Factor BFactor B BFBF 6p21.36p21.3
C4AC4A C4AC4A 6p21.36p21.3
C4BC4B C4BC4B 6p21.36p21.3
}RCA
}}
MAC
MHC-III
C8: C8G 9q22.3-q32C5 C59q33manose bind lect. MBL 10q11.2-q21perforina PRF1 10q22prot.suract.A1 e A2 SFTA1,2 10q22-q23prot.surfactante D SFTPD 10q22-q23MIRL CD59 11p13inibidor C1 CINH 11q11-q13.1C1r CIR12p13C1s CIS12p13CR3A ITGAM 16p11.2VitronectinaVTN 17q11C3 C319p13.3-p13.2C5a receptor 1 C5RI 19q13.3-q13.4LCAMB ITGB2 21q22.3Properdina PFC Xp11.4-p11.2
RCA= regulator of complement activationMAC=Membrane attack complexMHC=Major histocompatibility complex
Os Genes do Complemento36 genes: 1) componentes e subunidades do complemento; 2)receptores do complemento; 3)reguladores do complemento
C4
A CASCATA DO COMPLEMENTO
O Locus genético do C4
MHC-II MHC-III MHC-I
O esquema não se encontra à escala
G11=RP1/RP2 21A/21B = Citocromo P450 21 hidroxilase
C2 BF RD SKI2W DQR3ZRP1C4A 21AXARP2C4B 21BTNXB
1º módulo RCCX 2º módulo RCCXGenes com funçãoligada à transcrição
1ª duplicação 2ª duplicação
telómerocentrómero
Os genes do C4
C2 BF RD SKI2W DQR3ZRP1C4A 21AXARP2C4B 21BTNXB} }
41 exons41 exons ~ 21Kb (varia com o tamanho do intron 9)~ 21Kb (varia com o tamanho do intron 9) 1744 a.a. na proteína precursora1744 a.a. na proteína precursora 20 locais polimórficos20 locais polimórficos
10 Kb21Kb21Kbou 16Kb
3 Kb3 Kb
9Kb 2Kb
Os Isotipos do C4: C4A e C4B Elevada homologia genética (99%)Elevada homologia genética (99%)
no essencial diferem apenas em 4 aa entre os aa 1101-1106no essencial diferem apenas em 4 aa entre os aa 1101-1106 no global diferem em apenas 14 ntno global diferem em apenas 14 nt
Claras diferenças :Claras diferenças : funcionais:funcionais:
Actividade hemolitica: C4B 3-4vezes maior que a do Actividade hemolitica: C4B 3-4vezes maior que a do C4AC4A
reactividade químicareactividade químicaC4A reage mais rapidamente com grupo aminoC4A reage mais rapidamente com grupo aminoC4B reage mais rapidamente com grupo hidroxiloC4B reage mais rapidamente com grupo hidroxilo
antigenicidadeantigenicidade O C4A só existe em mamíferos, ovelhas e gado bovino; O C4A só existe em mamíferos, ovelhas e gado bovino; o o
seu significado biológico é controversoseu significado biológico é controverso
Alotipos do C4
C4A
C4B
Rodgers:
Chido:
C4 exon 25
DG
N V LS A R282726
(Ch-5)(Ch-4)
(Rg3) Rg1RG2
Ch-5
Ch+4
WH=Rg1+ Ch6 Ch1}
Ch3
Definição C4A/C4B
Residuo a.a. 1054 1101/2 1105/6 1157 1188 1191
•20 locais polimórficos•>10 alotipos por isotipo
alguns alotipos podem estar associados a risco autoimune
P C L D ACCCCTGTCCAGTGTTAGACAGG
ACCTCTCTCCAGTGATACATAGG L S I H 1101 1102 1105 1106
Alterações patológicas dos genes C4 Existem várias alterações genéticas no C4:Existem várias alterações genéticas no C4:
Delecções e duplicações segmentadas Delecções e duplicações segmentadas Conversões génicas e alterações pontuais (Conversões génicas e alterações pontuais (ex: C4B ex: C4B 11061106HisHisAspAsp= actividade de C4A)= actividade de C4A)
A definição de mutação é ambígua já que:A definição de mutação é ambígua já que: a frequência de alelos nulos é alta na população (a frequência de alelos nulos é alta na população (30% com 1 a 3 C4Q0)30% com 1 a 3 C4Q0)
10% tem C4AQ0; 16% tem C4BQ0O; C4AQ0+C4BQ0 é muito raro10% tem C4AQ0; 16% tem C4BQ0O; C4AQ0+C4BQ0 é muito raro os alelos nulos são mais frequentes em algumas situações patológicas:os alelos nulos são mais frequentes em algumas situações patológicas:
Esclerose sistémica (Japão-Takeuchi et al., 1998)Esclerose sistémica (Japão-Takeuchi et al., 1998) Diabete mellitus (deficiência homozigótica de C4A)Diabete mellitus (deficiência homozigótica de C4A) doenças reumatológicas (Homozigotos)doenças reumatológicas (Homozigotos) Elevada propensão para a infecçãoElevada propensão para a infecção ( (ex: meningite por Haemophilus ex: meningite por Haemophilus
influenzae em em crianças com deficiência homozigótica em C4Binfluenzae em em crianças com deficiência homozigótica em C4B)) Lupus Eritematoso Sistémico (SLE)Lupus Eritematoso Sistémico (SLE)
• deficiência parcial de C4A,C4B e C2. deficiência parcial de C4A,C4B e C2. • Deficiência total de C4A em 16% dos doentesDeficiência total de C4A em 16% dos doentes
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