FUNDAO TCNICO - EDUCACIONAL SOUZA MARQUES ESCOLA DE MEDICINA

SEMINARIO DE FISIOLOGIA

REGULAO DA SNTESE DE VITAMINA D E SEUS EFEITOS FISIOLGICOSALINE MENDONA ANA LUISA MARINHO CAROLINE MACHADO DANIELA RIVAS DANIELE GUERRA LIVIA ARAUJO PATRICIA FERRAZ

RIO DE JANEIRO 2011

INTRODUO A vitamina D uma vitamina lipossolvel, considerada um pro-hormnio esteroide devido ao seu mecanismo de atuao. Ela ingerida sob a forma inativa, e ativada no prprio organismo, atravs de duas reaes de hidroxilao sucessivas e reage com receptores nucleares especficos para regular a expresso genica. As fontes onde so encontradas vitamina D3 so peixes de agua salgada (principalmente salmo, sardinha e arenque), fgado e gema de ovo. Leite, manteiga e outros alimentos so enriquecidos com a vitamina D2.

FUNO DA VITAMINA D A principal funo da vitamina D manuteno dos nveis de clcio e fosforo no plasma a fim de prevenir doenas sseas e da tetaniahipocalcemica. Na sua forma ativa a vitamina D atua como um hormnio esteroide, estimulando na mucosa intestinal a absoro de clcio e fosforo ao induzir a sntese de calbindina (protena essencial para transporte de clcio dentro da clula). Outra forma de atuao de sua forma ativa ocorre sobre a reabsoro de clcio nos tbulos distais renais, processo este, PTH dependente. Alm dessas formas, a vitamina D tambm atua sobre o osso, de acordo com os nveis plasmticos de clcio. Em hipocalcemia, por exemplo, ela atua em conjunto com o PTH, promovendo a reabsoro de clcio e fosfato dos ossos. A vitamina D tambm atua estimulando a sntese de osteocalcina e osteonectina- protenas ligantes de clcio. Percebe-se, portanto, que ela atua tanto na mineralizao quanto na desmineralizao ssea.

REGULAO DA SNTESE Para dar inicio a sntese deve-se ressaltar que h dois tipos de vitamina D: ergosterol, encontrada em vegetais e leveduras; e 7-dihidrocolesterol, encontrada sob a pele. Ao sofrer ao dos raios UV o ergosterol convertido a ergocalciferol, a chamada vitamina D2. J o 7-dihidrocolesterol, ao sofrer ao dos raios UV se transforma em colecalciferol, a chamada vitamina D3. Ambas podem ser adquiridas atravs da alimentao, mas em diferentes propores. As vitaminas D2 e D3, que esto inativas, so transportadas no sangue at chegarem ao fgado. Esse transporte dependente de protenas ligantes, chamadas alfaglobulinas (DBP) ou por meio de quilomicrons.

No fgado tem o incio da sntese. A vitamina D transformada em 25-hidroxi vitamina D, por meio da enzima 25 hidroxilase. Esse produto cai novamente na circulao e tem como destino os tbulos proximais renais. Neste local, a 25hidroxi vitamina D pode seguir dois caminhos: sofrer atuao da 1-alfa hidroxilase e se transformar em 1,25-dihidroxi vitamina D (forma mais ativa); ou sofrer ao da 24,25-hidroxilase e se transformar em 24,25-dihidroxi vitamina D (forma menos ativa). O controle dessas enzimas se d por meio da transcrio de genes, da concentrao circulante de clcio e fosfato e por retroalimentao. A 1,25dihidroxi vitamina D, quando em quantidades suficientes inibe por retroalimentao negativa a 1-alfa hidroxilase e por retroalimentao positiva estimula a 24,25-hidroxilase, controlando sua sntese.Esse mecanismo de atuao ocorre por influencia direta na 1,25- dihidroxi vitamina D no gene regulador de ambas enzimas citadas acima (gene CYP1 alfa e gene CYP24). J na questo inica, a baixa concentrao de clcio estimula a 1-alfa hidroxilase indiretamente ao atuar sobre os nveis de paratormnio (PTH).De uma mesma forma a baixa concentrao de fosfato estimula a 1-alfa hidroxilase, mas no atua sobre o PTH. Nas clulas do tbulo proximal renal encontrado o receptor de membrana CaSR (ligado a uma protena G), cujo agonista o on clcio. Quando em alta quantidade, o clcio se liga a esse receptor, estimulando a protena Gq, que por meio de IP3 e DAG, atuam diretamente no ncleo sobre o gene CYP1 alfa, inibindo-o. Logo, haver uma menor produo da 1- alfa hidroxilase e consequentemente a reduoda concentrao da 1,25- dihidroxi vitamina D.

MECANISMOS DE REGULAO DA VITAMINA D Como a vitamina D tambm considerada como um pr-hormonioesteride, o calcitriol ela tem propriedades lipoflicas, como j exposto na Introduo deste. Dessa forma, ele possui seu receptor no ncleo de suas clulas-alvo, controlando diretamente a transcrio gnica. O Receptor da Vitamina D (VDR) tem como ligante a forma ativa da vitamina D o 1,25 (OH)D no ligada a protena plasmtica (- globulina). Quando o complexo 1,25(OH)D- -globulina chega a clula-alvo esta se dissocia e atravessa a membrana plasmtica em direo ao ncleo, onde est localizada o receptor VDR. Dependendo do tipo celular os receptores VDRs apresentam dmeros que permitem alta especificidade de ligao com determinadas pores do DNA. O complexo vitamina D-receptor VDR se liga aos elementos responsivos que iniciam a transcrio na regio promotora do gene-alvo para vitamina D. Os

efeitos ativadores ou respressores da vitamina D depende ou influenciado pelo tipo de receptor VDR presente no ncleo.

PARATORMNIO E A VITAMINA D O PTH um hormnio protico secretado pelas glndulas paratireides em resposta aos baixos nveis de clcio no sangue. Ele se liga aos receptores para o PTH nas clulas do rim promovendo o aumento da reabsoro de clcio e diminuio da reabsoro do fosfato. O PTH tambm capaz de se ligar a seus receptores no osso estimulando os osteoblastos a produzirem fatores que induzem a reabsoro ssea pelos osteoclastos. Algumas interaes entre o PTH e a vitamina D em humanos so: Altos nveis de clcio e vitamina D promovem um feedback negativo, inibindo a secreo de PTH. O 1,25(OH)Dse liga ao VDR nos ncleos das clulas das glndulas paratireides formando um complexo e este por sua vez ao elemento negativo na regio promotora do gene do PTH, diminuindo sua secreo. Outra interao fisiolgica ocorre quandoos receptores sensveis a clcio, localizados na superfcie da clulas-chefe na glndula paratireide, captam um aumento da concentrao de clcio plasmtico, ativando ento uma cascata de sinalizao que inibe a sntese e a secreo de PTH pela diminuio da taxa de transcrio do gene do PTH. Analogamente, baixos nveis de Vitamina D e de clcio resultam no aumento de secreo de PTH pelas glndulas paratireides pois a taxa de transcrio no foi afetada. Outro importante efeito direto do PTH a ativao da vitamina D no rim. O PTH aumenta a sntese renal de 1 hidroxilase, a enzima que converte 25(OH) D em 1,25 (OH) D, a forma ativa. Esse mecanismo est melhor descrito no tpico relacionado a sntese da vitamina D. Estudos com clulas bovinas revelaram um efeito fisiolgico direto entre o PTHe a vitamina D, que mostram a diminuio da secreo de PTH. J em clulas de ratos estudados in vitro mostram a capacidade do 1,25 (OH)D de inibir o crescimento de clulas da paratireide e a diminuio da expresso gnica do PTH.

vlido lembrar que como outros hormnios esterides o calciferol possui mecanismo de feedback negativo para sua prpria produo atravs da inibio da hidroxilao no fgado e no rim.

EFEITOS FISIOLGICOS Hiperparatireoidismo primrio caracterizado pelo excesso de produo de PTH subseqentemente o aumento concentrao de clcio no metabolismo (hipercalcemia). Um dos distrbios endcrinos mais comuns com maior incidncia em adultos e em mulheres. causada em sua maioria por adenoma, hiperplasia primaria e carcinoma da paratireide. Na maioria dos casos essa hiperfuno causada por adenomas espordico das paratireides ou por hiperplasia espordica. O hiperparatireoidismo pode ser assintomtico e ou sintomtico. O primeiro detectado atravs de exames de sangue onde se apresenta aumento no nvel srico de clcio ionizado, de fato, o hiperparatireodismo a causa mais comum de hipercalcemia assintomtica, mas muitas na maioria s vezes os tumores malignos. O hiperparatireodismo primrio detectado nos exames porque o apresenta nveis sricos elevado de PTH comparados com o nvel de clcio. Outras alteraes laboratoriais tambm ajudam no diagnostico dessa doena com o exame de urina porque o execesso de PTH resulta na hipofosfatemia e o aumento da secreo urinaria de clcio..No hiperparatireodismo primrio sintomtica o paciente apresenta dores sseas que so o resultada na mineralizao inapropriada dos osso devido a alta de PTH que deixa os ossos mais frgeis levando a patologias como osteoporose ou ostete fibrosa cstica.Nefrolitiase com dor e uropatia obstrutiva pode ocorrer tambm insuficincia real crnica alem de problemas como poliria e a polidipsia segundaria.Dores abdominias resultantes de constipao,nuseas, ulceras ppticas, pancreatite e calculo bilear.O sistema nervoso tambm afetado incluindo sintomas como depresso ,letargia e convulses. No sistema muscular a fraqueza e a fadiga tambm so sintomas dessa doena. No sistema cardiovascular pode ocorrer calcificao das vlvulas da aorta e mitral. Todos esses sintomas refletem a influncia do aumento as secreo de PTH e da hipercalcemia. Hiperparatireoidismo secundrio uma condio associada a uma depresso crnica dos nveis sricos de clcio, o que gera hiperatividade da glndula paratireoide. A causa mais comum desta doena a insuficincia renal que reduz a excreo de fosfato, causando hiperfosfatemia, diminuindo os nveis sricos de clcio. E observa-se que a habilidade do rim de produzir 1- alfa hidroxilase est prejudicada. Esta enzima responsvel por transformar 25 (OH) D3 em 1,25 (OH) D3 (forma ativa da vitamina D), que por sua vez diminui a absoro intestinal de clcio. Essa deficincia de vitamina D causa uma resistncia do osso aos efeitos do PTH, pois diminui a sensibilidade dos osteoblastos ao PTH

DEFICIENCIA DE VITAMINA D A produo cutnea de vitamina D resultante da exposio adequada luz do sol e a fortificao dos laticnios com vitamina D diminuram consideravelmente a deficincia primaria de vitamina D.Mas ainda persiste a deficincia secundaria resultante da produo endgena inadequada. A pigmentao naturalmente escura da pele (que interfere na transmisso UV atravs da pele), fatores genticos, costumes sociais (como os que evitam a exposio ao sol), quantidade de tecido adiposo( devido ao seu carter lipossolvel, que permite o seqestro de vitamina D circulante para os adipcitos) e a m absoro generalizada de gordura contribuem para o desenvolvimento da doena nesses indivduos . Outros fatores que contribuintes so a dieta inadequada, como em alguns casos de pacientes com intolerncia a lactose que evitam leite e seus derivados, falta de exposio aos raios solares e um declnio na sntese drmica de 7- dehidrocolesterol relacionado idade. A produo cutnea afetada por uma variedade de fatores como latitude, estao do ano, uso de protetor solar, tipo de roupa, todos fatores que alteram a quantidade de luz UV que penetra na pele. Inicialmente, acreditava-se que a deficincia de vitamina D mais comum em idosos em funo da sua inadequada exposio ao sol e ingesto. Porm, tem sido comum casos de avitaminose em adultos saudveis e jovens nos climas de pases do norte principalmente no inverno. O equilbrio basal de vitamina D circulante fundamental para a preveno de doenas sseas, como o raquitismo, comum em crianas, e a osteomalacia ,em adultos, e tetania hipercalcmica. Acerca da tetania, a vitamina D tem a funo de manter a concentrao ideal de clcio no fluido extracelular, necessria para a excitao neuronal fisiolgica para o relaxamento muscular. Em hipocalcemia( insuficincia de clcio ionizado no fluido extracelular), o individuo apresenta excitao continua do tecido muscular o que pode levar ao estado convulsivo( tetania hipocalcemica). Ambos o raquitismo e a osteomalacia podem resultar de m absoro de vitamina D, do seu metabolismo alterado ou, menos comumente, de desordens que afetam suas funes ou de distrbios homeosttico do Ca e P, so caracterizados pela presena de defeitos na mineralizao ssea e cartilaginosa em crianas e na mineralizao ssea em adultos. A inadequada calcificao provisria da cartilagem epifisal desarranja o pado de crescimento endocondral dos ossos em desenvolvimento. Em adultos, a remodelao ssea um processo que ocorre ao longo de toda a vida. A mineralizao inadequada da matriz osteoide formada pelos osteoblastos resulta em um aumento do volume sseo tornando os ossos fracos e vulnerveis a fraturas, embora o contorno sseo no seja alterado. A osteoporose, diferentemente da osteomalacia, e resultado da produo deficiente da matriz osteoide, a protena matriz dos ossos.

BIBLIOGRAFIAStanton, Bruce A.; Koppen, Bruce M.; Elsevier / Medicina Nacionais. Devlin, Thomas M. ; Manual de bioqumica com correlaoes clinicas; Edgar Blucher. Robbins e Cotran: Patologia: Bases Patolgicas das Doenas. Livro - Cecil - Tratado de Medicina Interna - 23a. Edio VITAMIN D RECEPTORNS AND THE PARATHYROID GLANDS -Christine S. Landry, MD1; Mary D. Ruppe, MD2; Elizabeth G. Grubbs, MD1