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Utilização do Ácido Ursodesoxicólico em Hepatologia Volume 1 – Número 5 – 2003

Hepatite autoimune

E suas formas variantes Raymundo Paraná Viviane Mello

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Utilização do Ácido Ursodexicólico em Hepatologia Hepatite autoimune e suas formas variantes Raymundo Paraná Professor Adjunto – Doutor de Gastro –Hepatologia da UFBA e coordenador do Curso de Pós-graduação em medicina da UFBA Viviane Mello Médica Gastroenterologista e Aluna do curso de Mestrado em Medicina Da Universidade Federal da Bahia, área de concentração em Hepatologia Clínica

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ÍNDICE Introdução................................................................................................. 4 Investigação Laboratorial......................................................................... 6 Auto – anticorpos..................................................................................... 7 Caracterização e classificação da HAI..................................................... 9 Histologia................................................................................................. 12 Diagnóstico definido e provável.............................................................. 13 Síndromes variantes................................................................................. 15 Referências bibliográficas........................................................................ 20

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INTRODUÇÃO A hepatite autoimune é uma doença necroinflamatória crônica do fígado com prevalência, no Nordeste da Europa , de 170 casos por 1 milhão de habitantes (Boberg e cols,1998). Atinge predominantemente mulheres (>4:1) e tem associação com os antígenos leucocitários humanos HLA DR3 e HLA DR4.

Há cerca de 50 anos, conhecia-se uma forma de hepatite grave que acometia mulheres jovem associada a acne, telangiectasias, amenorréia e elevação importante das imunoglobulinas séricas . Nessa época, achou-se que a doença teria relação com uma infecção viral persistente e foi denominada “hepatite crônica ativa viral”.

Posteriormente, com evidências de que essa condição tinha base na autoimunidade e algumas vezes estava associada ao Lopus Eritematoso Sistêmico, a entidade passou a ser chamada de “hepatite lupóide”. Contudo, o termo “hepatite lupóide” foi abandonado e substituído por Hepatite Autoimune (HAI), visto não fazer parte da síndrome do Lupus Eritematoso Sistêmico embora,algumas vezes, possa associar-se a esta doença , assim como a outras doenças autoimunes (Mackey e cols, 1956). Classicamente, o paciente padrão é uma mulher jovem ,com anormalidades endócrinas, mas os homens também podem ser acometidos, podendo ocorrer em qualquer faixa etária. A distribuição da idade no estabelecimento da doença tende a ser bimodal, com picos na puberdade e entre a quarta e sexta décadas de vida (McFarlene e cols , 1998). Os pacientes afetados têm elevação de gamaglobulinas (>30 g/ dl), transaminases séricas elevadas e presença de auto-anticorpos circulantes (Obermayer-Straub e cols, 2000). A instalação clínica tem caráter insidioso, com sintomas vagos como fadiga, letargia e dor abdominal em hipocôndrio direito. Outros sintomas que podem estar presentes incluem náuseas, anorexia, artralgia ou mialgia, lesões cutâneas e alterações menstruais em mulheres (Obermayer-Straub e cols, 2000; McFarlene, 2002). Eventualmente, a apresentação inicial pode ser uma hepatite aguda ou fulminante, que se confunde clinicamente com a hepatite aguda viral (Nikias e cols, 1994).

A presença de sinais de doença hepática varia. Cerca de metade dos pacientes pode apresentar icterícia clínica ou história pregressa de icterícia com regressão espontânea. Manifestações cutâneas de doença hepática podem estar presentes e cerca de um terço dos pacientes já têm cirrose no momento do diagnóstico. Ascite e edema periférico ocorrem eventualmente, mesmo na ausência de cirrose. Outros achados clínicos incluem hepatomegalia, esplenomegalia e, eventualmente, encefalopatia hepática.

Em cerca de 15-20% dos casos, o diagnóstico é incidental, pelo achado de aminotransferases elevadas em exames de rotina. Muitas vezes, a doença é descoberta pelo endocrinologista, ao investigar pacientes com amenorréia, acne ou doença tiroideana concomitante. Também o reumatologista ou o dermatologista podem diagnosticar a HAI, ao investigarem artralgia ou lesões cutâneas, principalmente as vasculites (Hay e cols, 1989). O diagnóstico da HAI requer uma combinação de alterações clínicas e laboratoriais sugestivas, após a exclusão de outras possíveis causas de doenças hepáticas, especialmente as hepatites virais, doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina, cirrose biliar primária (CBP) e colangite esclerosante primária (CEP). Fatores com uso de álcool e medicações devem ser cuidadosamente questionados, assim como o uso de remédios à base de ervas e toxinas ambientais (Jonhson e cols, 1993).

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Cerca de 40-50% dos pacientes têm ao menos uma manifestação extra-hepática de caráter imunológico; as mais comuns são doença tiroideana (Hashimoto ou Graves) e artrite reumatóide. Outras incluem diabetes, síndrome de Sjogren, polimiosite, deficiência de IgA, púrpura trombocitopênica idiopática, urticária, vitiligo, e doença de Addison. Doença inflamatória intestinal é comum, sendo recomendável realizar dosagem de anticorpo anti-endomísio para excluir doença celíaca (Perdigoto e cols,1992). Dr. Raymundo Paraná

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Investigação Laboratorial As anormalidades bioquímicas incluem elevação de transaminases e bilirrubinas, com fosfatase alcalina (FA) normal ou discretamente elevada, associada a hipergamaglobulinemia. Esta última é causada por um aumento desproporcional na fração G das imunoglobulinas (Jonhson e cols, 1993; Alvarez e cols, 1999). Algumas formas híbridas da HAI se superpõem à CBP e CEP, causando uma doença de pólo colestático. Outras vezes, a hepatite autoimune caracteriza-se por marcante colestase, com agressão ductular; contudo, não há sobreposição com outras doenças hepáticas autoimunes.

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Auto - anticorpos Cerca de 70 a 80% dos pacientes tem títulos significantes (>1:80) de anticorpos anticorpos antinúcleo ou antimúsculo liso (ou ambos) e cerca de 3-4% (principalmente crianças jovens) têm anticorpo anti-LKM-1 (anticorpo microssomal rim-fígado tipo 1), enquanto cerca de 20% dos pacientes não tem nenhum destes auto - anticorpos (Jonhson e cols, 1993).

O anticorpo antinúcleo reage principalmente com histonas e DNA e mostra, tipicamente, um padrão de imunofluorescência homogêneo.

Fig. 01 Anticorpo Antinúcleo (FAN) no padrão homogêneo Deve-se levar em consideração que outros padrões são frequentemente vistos (pontilhado fino, pontilhado grosseiro, membrana nuclear etc), mas não parecem ter significado clínico (Hernandez e cols, 2001). O anticorpo antimúsculo liso reage com vários componentes do citoesqueleto, com a F-actina, a troponina e a tropomiosina. Sua forma mais específica é o padrão glomerular observado no rim de ratazanas, assim como o padrão tubular também observado nesse mesmo material.

Fig. 02 Anticorpo antimúsculo liso no padrão gromerular Sugere-se que títulos elevados de anticorpos antiactina são específicos para HAI, mas isso é controverso (Csaja, 1996). Apesar de os títulos de antimúsculo liso e antinúcleo variarem sua titulação e até negativarem com a resposta ao tratamento, não refletem nem a gravidade nem a atividade de doença (Mc Farlene,1998). Os anticorpos Anti LKM-1 distinguem-se de outros anti-corpos microssomais por sua reação específica com a isoenzima citocromo P450 2D6 (19,20). Seu padrão de imunofluorescência pode ser confundido com o observado nos anticorpos antimitocôndria (AMA). Apesar de AMA poderem estar presentes em pacientes com diagnóstico firmado de HAI (Gregorio e cols, 1997), acredita-se que a presença de AMA em pacientes com HAI possa ter sido superestimada, por erro na interpretação do padrão de imunofluorescência do anti-LKM-1 (Kenny e cols,1986).

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Fig.03 anticorpo antimitocôndria em rim de ratazanas Inicialmente, pensou-se que o anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (p-ANCA) estaria particularmente associado à CEP (12,13), mas vários estudos têm encontrado p-ANCA em 60 a 90%do soro de pacientes com HAI (14-18). Anticorpos antimicrossomais tiroideanos e anti-tiroglobulina também podem ser encontrados, mesmo em pacientes com função tiroideana normal, assim como o Fator Reumatóide (geralmente em baixas titulações ), mesmo em pacientes sem doenças reumatológicas. Vários outros anticorpos, chamados auto-anticorpos hepáticos, são de considerável importância para o diagnóstico de hepatite autoimune, mas testes de rotina só tornaram-se disponíveis recentemente no caso do anti-SLA. Estes incluem anticorpo anti-receptor de asialoglicoproteína (ASGPR) (Czara e cols, 1996; Mc Farlene e cols, 1986), anti-antígeno citosólico específico do fígado (LC1) (Abauf e cols, 1992; Lenzi e cols,1995), anti-antígeno solúvel do fígado (SLA) e anti-antígeno fígado-pâncreas (LP). Recentemente, foi demonstrado que o SLA corresponde ao LP, passando a marcar a hepatite autoimune, chamada por alguns autores como HAI tipo III (Costa e cols, 2000;Wies e cols, 2000). O diagnóstico de HAI pode ser difícil em função dos auto-anticorpos presentes, mas pode ser feito baseado na combinação de um padrão de anormalidades bioquímicas, elevação de gamaglobulinas, com elevação seletiva de IgG, achados histológicos típicos, presença de histórico familiar imunogenético e pela exclusão apropriada de outras desordens hepáticas.

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Caracterização e classificação da HAI A identificação e a caracterização de auto-anticorpos séricos permitiram a avaliação, a classificação e o diagnóstico das hepatites autoimunes (Manns e cols, 2001).

As hepatites autoimunes são hepatites crônicas que não constituem um grupo homogêneo. Trata-se de hepatites essencialmente periportais associadas a hipergamaglobulinemia, com anticorpos circulando no soro, na maioria dos casos.

Dentre os diagnósticos diferenciais na hepatite aguda e crônica não A-E, destaca-se a forma clássica da hepatite autoimune (HAI tipo 1). Trata-se de uma agressão hepatocelular secundária à autoimunidade, atingindo mulheres jovens ou pós-menopausadas, e o quadro clínico é florido em cerca de 20% dos pacientes, mimetizando uma Hepatite Aguda Viral. A sorologia para HAI tipo 1 é composta de fator antinúcleo (FAN) em títulos acima de 1/80, na sua forma homogênea. Outro marcador é o antiactina, mais habitualmente investigado através do anticorpo antimúsculo liso com padrão glomerular e/ ou tubular renal. Uma outra forma de hepatite autoimune é a chamada tipo II (HAI tipo II). A hepatite tipo II atinge crianças predominantemente do sexo feminino, apresentando manifestações extra-hepáticas de autoimunidade em 20 a 30% dos pacientes. Nessa doença, a resposta à corticoterapia pode ser menos evidente do que na HAI tipo I. O auto-anticorpo específico é chamado de anti-LKM-I (Liver-kdney- Microssome) ou microssomo de fígado e rim tipo I, além do anticorpo anticitosol (Czaja e cols,1993). Por fim, uma forma de hepatite autoimune chamada tipo III, ou soronegativa, foi descrita por Manns e cols (Manns e cols, 1987). O perfil sorológico é inespecífico em relação à hepatite autoimune tipo I e o tipo II e o único anticorpo presente é o anti-SLA (antígeno solúvel do fígado). O método para pesquisa do anticorpo SLA já está disponível comercialmente; contudo, ainda é utilizado em poucos laboratórios, havendo dificuldade para sua utilização rotineira no reconhecimento dessa suposta doença de etiologia autoimune. Entre a hepatite autoimune tipo III e as visores hepáticas de etiologia desconhecida, encontra-se a maior dificuldade na definição etiológica do processo de agressão hepatocelular (Ballot e cols, 1993). Recentemente, Ballot e cols descreveram que o anticorpo anti-SLA pode ser encontrado em 12% das HAI tipo I e 20% dos pacientes com hepatite crônica de causa desconhecida. Os pacientes com hepatite de causa desconhecida positivas para o anti -SLA eram predominantemente mulheres e apresentavam características clínicas de HAI. Assim, os autores propõem que o anticorpo anti-SLA seja considerado apenas mais um marcador para o diagnóstico de HAI, que pode ser utilizado para diferenciar as hepatites não A-E de outras etiologias da HAI tipo I com marcadores sorológicos (FAN, antimúsculo liso) negativos. Mesmo com esse marcador, apenas 20% das hepatites de causa desconhecida puderam ser identificadas como relacionadas à autoimunidade. A tabela 1 resume a classificação das hepatites e outras doenças hepáticas autoimunes. As hepatites autoimunes (HAI) respondem, geralmente a um tratamento imunosupressor. A complexidade desta doença indica que um só teste não é suficiente para definir tais casos. Pelo contrário, o diagnóstico só pode ser estabelecido segundo vários critérios e por exclusão das causas conhecidas de hepatite. Manifestações autoimunes extra-hepáticas estão presentes em 10 a 50% dos casos e podem ajudar no diagnóstico diferencial.

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Em 1999, foi proposta a revisão de um escore clínico, bioquímico, sorológico e histológico para definir a probabilidade no diagnóstico da hepatite autoimune (Alvarez e cols, 1999). A cirrose biliar primária (CBP) e a colangite primária esclerosante (CPE) são exemplos de outras doenças autoimunes do fígado, porém, ambas apresentam pólo biliar. Desta forma, a manifestação clínica costuma ser predominantemente colestática, com elevação mais importante da fosfatase alcalina (FA) e da gama-glutamiltranspeptidase (GGT). Habitualmente, estas duas doenças não apresentam dificuldades para o diagnóstico diferencial com a hepatite aguda e crônica criptogênica, visto suas periculosidades clínicas, bioquímicas e sorológicas. Por outro lado, formas híbridas desta doença, combinando seus aspectos peculiares com outros típicos da HAI podem levar a dificuldades diagnósticas e envolver a hepatite criptogênica no diagnóstico diferencial (Wiesner R, 1991; Chapman R,1991). A tabela 1 resume o perfil sorológico das doenças autoimunes do fígado. Tabela 1 Auto-anticorpos nos diferentes tipos de hepatites auto-imunes

Auto-anticorpos HAI

Tipo I

HAI

Tipo II

HAI

Tipo III

CBP CPE

antinuclear antimúsculo liso (antiactina) Anti-LKM1 Anticitosol Antimitcôndrias Anti-SLA

Positivo Positivo

Positivo Positivo

Positivo

Positivo

Na ausência de auto-anticorpos e diante de uma histologia hepática compatível com etiologia autoimune é necessário realizar um agrupamento HLA. Os genótipos A8 e/ ou B1 e/ ou DR3, DR4 são, frequentemente, associados à autoimunidade hepática, reforçando a orientação diagnóstica dada pelo exame histológico. Na população “branca”, as hepatites autoimunes foram associadas, preferencialmente com o grupo HLA DRB1 045. No Japão, o grupo A1-B8-DR3 é praticamente ausente, mas uma associação com o grupo HLA DRB1 045 foi encontrada. Com os progressos realizados na detecção do VHC, percebeu-se que numerosos pacientes portadores do VHC tinham auto-anticorpos e eram considerados, até então, como portadores de hepatite autoimune (Greeve e cols, 1993). A infecção por um vírus hepatotrópico pode desencadear fenômenos de autoimunidade, resultando no aparecimento de autoanticorpos. Esse evento também está descrito em casos de hepatite aguda por todos os vírus hepatotrópicos (Codes e cols, 2002). O fenômeno autoimune e a infecção viral não são dois eventos exclusivos e podem ser co-responsáveis pela doença do fígado (Tabela 2). Devido à existência de hepatites crônicas comprovadas histologicamente, a ausência de indicadores de autoimunidade conhecidos supõem a presença de indicadores de autoimunidade ainda desconhecidos ou a presença de uma infecção viral devido a novos vírus.

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Tabela 2 Indicadores de autoimunidade em diferentes grupos de pacientes (Greeve et al, 1993).

Diagnósticos

Cirrose autoimune (n=8)

VHC (n=25)

Cirrose criotogênica

(n=15%)

Altos Títulos

10%

20%

7%

Baixos Títulos

0%

40%

66%

0%

0%

0%

14%

12%

46%

Auto anti-corpos

Tipo l Tipo 2 Tipo 1

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Histologia Recomenda-se a confirmação do diagnóstico com biópsia hepática porque, nem a magnitude das alterações bioquímicas (Ludwig e cols, 1995), nem a presença dos autoanticorpos (Czaja, 1999) podem refletir, com certeza, a magnitude da doença e ajudar da exclusão de doenças hepáticas de outras etiologias. Não há padrões morfológicos patagnomônicos de HAI. O padrão característico é o de uma hepatite de interface (periportal ou paraceptal), com infiltrado necroinflamatório linfoplasmocitário. Em casos graves, envolvimento lobular (intra-acinar) com necrose em ponte portal-portal ou portal-central, formação de rosetas e regeneração nodular podem ser vistos (Mc Farlene, 2002). Pacientes com alterações dustais típicas de CEP CBP (colangite, fibrose periductal concêntrica, ductopenia e reação ductular periportal com colangiolite ou formação de granulomas ) não devem ser classificados como portadores de HAI, mas de uma síndrome de embricamento ou uma variante da HAI (Malekzadeh e cols, 2001). Outros achados como esteatose, agregados linfóides depósitos de cobre, siderose e proliferação de ductos biliares, podem estar presentes em algum grau e não são considerados excludentes do diagnóstico de HAI, a não ser que sejam suficientemente proeminentes para questionarem o diagnóstico (Czaja e cols, 1996). Em caso de dúvidas, especialmente em crianças, deve ser realizado colangiografia para excluir CEP (Gregório e cols, 2001).

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Diagnóstico definido e provável Alvarez e cols (1999) publicaram os critérios para o diagnóstico de HAI, nos quais vários aspectos são considerados e, para cada um deles, é atribuída uma pontuação negativa ou positiva, estabelecendo-se um escore final que classifica os pacientes como diagnóstico definido ou provável de HAI (Tabela 3). Os pacientes que preenchem os critérios para HAI definida ou provável devem ser submetidos a terapia imunossupressora. A resposta positiva ao tratamento é considerada como reforço ao diagnóstico. Estes critérios foram recentemente validados e têm boa aplicação prática clínica, apesar de não informarem sobre a gravidade da doença ou seu prognóstico.

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Tabela 3 Escore Diagnóstico da Hepatite Autoimune

Sistema revisado de escore para diagnóstico de hepatite autoimune Parâmetros Escore Interpretação dos escores Sexo feminino +2 Fosfatasealcalina: AST (ou ALT)* Pré-tratamento:

<1,5 1,5-3,0 >3,0

+2 0 -2

HAI definida >15 HAI provável 10-15

Globulinas séricas ou IgG acima do normal >2,0 1,5-2,0 1,0-1,5 <1,0

+3 +2 +1 0

Pós-tratamento

HAI definida >17 HAI provável 12-17

ANA,SMA OU LKM-1 >1:80 1:80 1:40 <1:40

+3 +2 +1 0

*Cálculo realizado de acordo com elevação acima do limite superior da normalidade

AMA positivo -4

Marcadores virais Positivos -3 Negativos +3

História de uso de drogas hepatotóxicas Positiva -3 Negativa +3

Ingesta alcoólica <25g/dia +2 >60g/dia -2

Histologia hepática Hepatite de Interface Infiltrado linfoolasmacitário predominante Células em roseta Nenhum dos acima Alterações ductais Outras alterações

+3 +1 +1 -5 -3 -3

Outras doenças autoimunes +2

Parâmetros opcionais:

Soropositividade para outros autoanticorpos +2

HLA DR3 ou DR4 +1

Resposta à terapia Completa Falência

+2 +3

Alvarez e cols, 1999.

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Síndromes variantes Síndromes variantes (síndromes de sobreposição) são doenças hepáticas de provável origem autoimune mas que não satisfazem as descrições clássicas de HAI, CBP ou CEP. Esses pacientes têm, tipicamente, manifestações de HAI e de uma outra doença crônica do fígado (síndromes de embricamento), principalmente as doenças colestáticas, ou têm achados incompatíveis com o diagnóstico de HAI pelos critérios atuais (Alvarez e cols, 1999). Aspectos sugestivos da HAI ocorrem com variada freqüência em outras doenças hepáticas, incluindo as hepatites virais agudas e crônicas, a CEP, CBP, doença de Wilson e doença alcoólica do fígado. Esses pacientes apresentam um problema no manejo da doença, pois os corticóides, apesar de melhorarem o processo inflamatório hepático, usualmente são contraindicados. Ocasionalmente, pacientes que preenchem os critérios para hepatite autoimune apresentam elevação importante (>5 vezes ) na atividade da fosfatase alcalina. Nesses casos, a possibilidade de uma síndrome de embricamento ou de sobreposição entre HAI e CBP ou CEP deve ser aventada (McNair e cols, 1998). Não existem critérios estabelecidos para esses quadros, sendo difícil firmar o diagnóstico, muitas vezes dependente da histopatologia e mesmo da colangiografia (Czaja & Carpenter, 1996; Bem-Ari e cols, 2001). O embricamento entre HAI e CBP caracteriza-se por quadro clínico de HAI, pela presença de AMA, elevação sérica de ALT e aspecto histológico de lesão e ductos biliares (Bem-Ari e cols, 2001; Allison & Eugui, 200; Kenny e cols, 1986; Lohse e cols,1999).O embricamento entre HAI e CEP caracteriza-se pela ausência de AMA e pela doença de uma hepatite de interface ou panacinar, hipergamaglobulinemia, padrão colestático à bioquímica, doença inflamatória intestinal (DII), alterações à colangiografia e alterações histológicas de colangite fibrosa, colangite fibrosa obliterativa, ductopenia, edema portal, e/ ou estase biliar (Bem-Ari e cols, 2001; Kenny e cols, 1986;Luketic e cols,1997; Mc Nair e cols, 1998). A realização de colangiografia é necessária em todos os pacientes com aspectos mistos de HAI e DII, para excluir a concomitância de CEP e uma possível síndrome de embricamento (Doherty e cols, 1994). Pode acontecer o embricamento entre HAI e hepatite crônica C que implica na presença de altos títulos de auto-anticorpos (>1:320), hipergamaglobulinemia, HCV RNA positivo no soro e presença de alterações histológicas sugestivas de HAI. Pacientes com infiltrado portal difuso, hepatite de interface ou panacinar em conjunto com infiltrado plasmocitário significativo suportam esse dignóstico (Czaja & Carpenter, 1997; Czaja e cols, 1995). Pacientes com predomínio de agregado linfocitário portal e esteatose macrovesicular têm histologia sugestiva de hepatite C e devem ser considerados como portadores de hepatite crônica C com aspectos de autoimunidade (Bech e cols,1992; Czaja e Carpenter, 1997; Scheuer e cols, 1992). Os pacientes com hepatite difusa portal, de interface ou panacinar, na ausência de células plasmocitárias, agregados linfóides portais e esteatose têm padrão histológico não discriminativo e diagnóstico incerto (Czaja & Carpenter, 1997). A colangite autoimune é uma inflamação hepatocelular crônica que tem aspectos histopatológicos compatíveis com CBP, mas não apresenta anticorpos antimiticôndria nos testes de imunofluorescência. Contudo, seu comportamento clínico e sua resposta ao tratamento com ácido ursodesoxicólico são semelhantes aos observados na CBP. Quanto ao padrão de sobreposição de HAI e CBP ou CPE, o fator antinúcleo (FAN) e o antimúsculo liso estão presentes, muitas vezes, com o antimitocôndria. Na histologia há lesões celestáticas que se traduzem também na bioquímica. Nesses casos, há uma boa resposta aos corticóides associados ao ácido ursodesoxicólico (Podsta e cols, 1998).

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Tratamento Pacientes com doença grave podem ser tratados adequadamente com imunossuopressão (Summerkill e cols, 1975). Sem tratamento, o prognóstico da doença é reservado. Pacientes com alterações bioquímicas ou histológicas indicativas de doença grave, como altos níveis de ALT, hipergamaglobulinemia e necrose em ponte mostram mortalidade, em 5 anos, de 50% e de 90% em 10 anos, se não tratados (Summerkill e cols,1975; Czaja e cols, 1994; Soloway e cols, 1996) A imunossupressão é tratamento de escolha. Já está bem estabelecida a eficácia dos corticóides no tratamento da HAI (Cook e cols, 1971; Soloway e cols, 1996). A prednisona isolada ou em associação à azatioprina melhora os sintomas, as anormalidades laboratoriais, a histologia e aumenta a sobrevida dos pacientes (Soloway e cols, 1996) Ambas as modalidades de tratamento são eficazes, com expectativa de sobrevida, em 5 e 10 anos, em 94 e 90% dos pacientes, respectivamente (Roberts e cols, 1996; Czaja, 1999). A presença de cirrose no início do tratamento não afeta a resposta ao tratamento ou a expectativa de sobrevida no curto prazo (Roberts e cols, 1996). Apesar dos resultados serem superiores àqueles observados em outras doenças imunológicas ou em hepatites virais, o tratamento para HAI ainda não é ideal. Em pacientes com resposta completa ao tratamento, inclusive com remissão histológica, a recidiva, após suspensão das drogas, ocorre com uma freqüência de 74% (Roberts e cols, 1996). Cerca de 13% dos pacientes em tratamento desenvolvem efeitos colaterais que levam a uma descontinuação precoce das drogas (Czaja, 1991; Czaja, 1989). Ademais, cerca de 9% tem piora no quadro, apesar do uso adequado das medicações (Czaja, 1991; Schalm e cols, 1976), e 13% tem melhora no quadro, mas não satisfazem os critérios para remissão da doença (resposta incompleta) (Czaja, 1991; Davis e cols, 1982). Seleção de pacientes para tratamento Os pacientes com intensa atividade inflamatória têm uma melhor avaliação de risco benefício com o uso dos corticóides. HAI pode ter manifestação abrupta e essa manifestação deve ser reconhecida de imediato e tratada prontamente (Burgart e cols, 1995). Não há necessidade de esperar-se 6 meses de doença para estabelecer critério e cronicidade, mesmo porque, tipicamente, os pacientes já apresentam sinais de doença crônica, como telangectasias, hipoalbuminemia, trombocitopenia, ascite, Varizes de esôfago e cirrose à histologia.Os corticóides devem ser introduzidos assim que forem excluídas as doenças virais, induzidas por drogas ou de hereditário (Davis e cols .1982). Os pacientes com alterações laboratoriais mais leves têm menor risco-benefício no tratamento e a indicação de tratar baseia-se na natureza dos sintomas associados e no comportamento da doença (Thompson, 1990). Os pacientes com cirrose inativa, Síndrome de hipertensão portal na ausência de atividade inflamatória e assintomáticos não são candidatos à terapia. Aos pacientes com doença descompensada, recomenda-se o transplante hepático (Thompson,1990). O desenvolvimento de cirrose é comum durante a atividade da doença (média de ocorrência de 11% ao ano, durante os três primeiros anos de tratamento) e torna-se menos comum após indução da remissão (média de ocorrência de 1% ao ano) (Roberts e cols, 1996; Davis & Czaja, 1984). Mulheres na fase pós-menopausa têm resposta similar ao tratamento às mulheres em pré-menopausa e têm as mesmas indicações de terapia (Wang & Czaja, 1989). A gravidez não contraindica a terapia, sehouver indicação de tratamento. Nesses casos, prefere-se a terapia isolada com predinisona, pelo potencial teratogênico da azatioprina (Lee e cols, 1987).

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Terapêutica A terapia com predinisona isolada é igualmente eficaz à combinação de predinisona em doses menores e azatioprina mas, esta última, apresenta menor freqüência de efeitos colaterais relacionados aos corticóides (Summerskil e cols, 1975; Czaja, 2000). Os efeitos colaterais mais comumente relacionados aos corticóides são ganho ponderal, facies cushingóide, acne e hirsutismo, e essas manifestações geralmente se iniciam 2 anos após o início da terapêutica. Osteoporose, compressão vertebral, diabetes, catarata, hipertensão e psicose são incomuns, mas o risco de ocorrência aumenta com o tempo de terapia e com a dose usada (Czaja, 2000; Czaja, 2001; Czaja, 1996; Czaja, 1999). São efeitos colaterais relacionados ao uso da azatioprina: hepatite colestática, doença veno-oclusiva, pancrealite, náuseas, vômitos e supressão medular (Thompson, 1990; Czaja, 2001; Czaja, 1999). Trombocitopenia (<50x10) e deterioração bioquímica durante o tratamento com azatioprina justificam sua descontinuidade. Tem sido sugerido que a terapia com azatioprina aumentaria o risco de neoplasias, especialmente de linfomas (Wang e cols, 1989). Terapias adjuntas podem prevenir ou minimizar os efeitos colaterais relacionados ao tratamento, como a prática de exercícios físicos, suplementação vitamínica, como vitamina K, para hipoprotrombinemia (10 mg /dia), cálcio (1-1,5 g/ dia) e vitamina D (5.000 U/semana), terapia de reposição hormonal para as mulheres na pós-menopausa.Os pacientes com terapia de longo prazo com corticóide devem ser acompanhados em relação a doença óssea, fazendo desintometria anualmente (Ritland e cols, 1982; Liberman e cols, 1995). A prednisona é usada na dose de 2 mg/kg/dia (dose máxima, 60 mg/dia) por uma semana, sendo reduzida posteriormente para 40mg/ dia por mais uma semana, em seguida, 30mg/dia por duas semanas e, finalmente, uma dose de manutenção de 20 mg/dia (Gregório e cols,1997; Roberts,1995; Magiore e cols, 1984). Parâmetros clínicos e laboratoriais determinam a resposta terapêutica. Períodos de atividades da doença são tratados com elevações temporárias na dose de corticóide. O esquema de tratamento combinado de predinissona e azatioprina consiste em 50 mg de azatioprina por dia associada a prednisona, 30 mg/dia por uma semana, com redução para 20 mg/dia por mais uma semana, seguida de 15 mg/dia por duas semanas. A dose de manutenção é de 10 mg/dia de prednisona com 50 mg/dia de azatioprina (Czaja, 2002). Doses maiores de azatioprina (1,5 a 2,0 mg/kg de peso corporal) podem ser usadas em casos mais resistentes. O tratamento deve ser mantido até que se observe os critérios de remissão, falência, resposta incompleta ou intolerância medicamentosa (Czaja, 2000; Czaja e cols, 1983). É indicada como remissão, a ausência incompleta de sintomas, a resolução das anormalidades laboratoriais e a melhora histológica. A remissão da doença justifica uma lenta suspensão das medicações (Czaja, 2000; Czaja, 2001; Czaja, 1996; Czaja, 1999). A falência é indicada pelo aumento das transaminases ou bilirrubinas para mais de 50% do nível pré-tratamento, apesar de aderência terapêutica (Czaja, 2000; Czaja, 2001; Czaja, 1996; Czaja, 1999). Esta ocorre mais comumente durante os primeiros dois meses de tratamento. Nesses casos, deve-se aumentar as doses de prednisona, passando a 30 mg/dia no regime combinado, associado ao aumento na dose de azatioprina para 150 mg/dia, ou usar prednisona isolada, na dose de 60 mg/dia. Este tratamento deve ser mantido por 1 mês, com posterior redução de dose, após melhora laboratorial (Schalm e cols, 1976). Todos os pacientes devem ser acompanhados após a suspensão das medicações, pela possibilidade de recidiva. A probabilidade de recidiva é de 49% em 6 meses (Czaja e cols, 1980). O ácido ursodeoxicólico pode ser uma excelente opção em caso de colestase acompanhado a HAI clássica. Já nas formas de sobreposição entre HAI e CPE, o uso do ácido ursodexicólico está associado com melhora clínica e bioquímica da doença.

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Transplante hepático O transplante hepático é a opção terapêutica para os pacientes com cirrose, em estágio avançado, causada por HAI (Obermayer-Straub e cols, 2000). Constituem-se indicações ao transplante hepático, nos pacientes com HAI: escore de Child-Pugh igual ou maior que 7; hemorragia digestiva associada a hipertensão portal; peritonite bacteriana espontânea; desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC); encefalopatia hepática recorrente; falência terapêutica; desenvolvimento de desnutrição; apresentação fulminante não responsiva aos corticóides; osteopenia progressiva, apesar de tratamento adequado, síndrome hepato-pulmonar. São contra-indicações absolutas ao transplante, na hepatite autoimune: neoplasia maligna extra hepática; CHC>5 cm; doença cardíaca ou pulmonar avançada, síndrome da imunodeficiência adquirida; colangiocarcinoma; trombose venosa intra-abdominal; sepsis não tratada. (Neuberger, 2002). A sobrevida após o transplante hepático varia de 83 a 92%. Atualmente, a sobrevida após 10 anos é de 75% (Sanchez e cols, 1992; Seaberg e cols, 1998). A recorrência da doença ocorre em 17% dos pacientes após 4,6 + ou –1 anos (104) e geralmente responde bem ao ajuste da dose de imunossupressão, embora possa haver progressão para cirrose. Terapias alternativas Ácido ursodesoxicólico Seu uso no tratamento primário da HAI é indicado nas formas colestáticas ou nas síndromes de sobreposição. Nas HAI tipo I, II e III, há estudos que sugerem um papel benéfico do ácido ursodesoxicólico; contudo, há necessidade de estudos com maior número de pacientes . No Japão, estudos realizados mostram melhora clínica e histológica em 8 pacientes portadores de HAI tratados por 2 anos, com dose de 600 mg/dia. Melhora do processo inflamatório, mas não da fibrose, também foi vista em cada um dos 4 pacientes submetidos a biópsias seriadas (Nakamura e cols, 1998). Os mesmos resultados não foram observados na Europa (Czaja e cols, 1999). Ciclosporina Alguns pacientes que falharam à terapia com corticóides têm sido submetidos à terapia com ciclosporina, na dose de 5-6 mg/kg/dia. Um estudo multicêntrico utilizando ciclosporina para obter a remissão da doença em crianças foi realizado, obtendo normalização das transaminases em todos os pacientes após uma ano de terapia (Alvarez e cols, 1999). Resultados semelhantes foram obtidos no Irã (Malekzadeh e cols, 2001). É necessário que seja comprovada a superioridade ciclosporina em relação aos tratamentos convencionais para HAI antes de seu uso para terapia de escolha. Budesonida A budesonida é um corticosteróide de segunda geração, com metabolismo de primeira passagem hepático. No fígado, a droga pode alcançar os linfócitos em altas concentrações antes de ser eliminada, levando à imunossupressão, porém com poucos efeitos sistêmicos, por liberar metabólicos sem liberar atividade glicocorticóide (Clissold e cols, 1984). Há relatos de normalização de transaminases com seu uso (Danielson e cols, 1994). Seu papel

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principal pode ser nos pacientes com doença leve, que nunca foram tratados. Estudos que comprovem sua eficácia ainda são necessários. Deflazacort É uma oxazolina derivada da prednisolona, com atividade antiinflamatória e imunossupressora. Sua maior vantagem em relação à predinisolona pode ser sua baixa incidência de efeitos sistêmicos relacionados aos corticóides (Markhan e cols, 1995). Sua experiência na HAI ainda é limitada. 6-Mercapitopurina (6MP) A 6MP é o metabólito ativo da azatioprina e pode ter ação na falência terapêutica à azatioprina, apesar de ter experiência limitada em HAI (Pratt e cols, 1996). Micofenolato Mofetil É um éster que inibe a inosina monofosfato desidrogenase (Allison & Eugui, 2000). É um potente agente imunossupressor. Um estudo demonstrou um estudo em 5 de 7 pacientes com HAI que foram tratados sem sucesso com azatioprina (Davis e cols, 1982). Tacrolimus O tacrolimus inibe a expressão do receptor de interleucina 2 e impede a expansão das células T citotóxicas (Thompson, 1990). Tem atividade imunossupressora similar à ciclosporina. Um estudo demonstrou melhora das transaminases e bilirrubinas em pacientes com HAI, mas não existem estudos demonstrando melhora histológica, além de ser uma droga de alto custo e com alta toxidade (Van Thiel e cols, 1995) Terapia Experimental Tratamentos experimentais prometem atingir o mecanismo patogênico principal da HAI, ao afetar a ativação da imunidade, o reconhecimento antigênico, a interação de citocinas e a atividade regenerativa. Terapias genéticas, vacinas e citocinas estão sendo avaliadas como possíveis terapias (Czaja e cols, 2002).

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