“Uso Combinado de Surfactante y Óxido Nítrico Inhalado en elTratamiento de Recién Nacidos con Falla Respiratoria Hipóxica:

Estudio Randomizado y Controlado”

Alvaro González1, Aldo Bancalari2 , Waldo Osorio3,Agustina González 4, Héctor Pérez5, Angélica Vives1,

María Eugenia Pérez1, Javier Kattan1.

(1) Unidad de Neonatología, Hospital Clínico Universidad Católica, Santiago, Chile(2) Unidad de Neonatología, Hospital Regional de Concepción, Chile

(3) Unidad de Neonalogía, Hospital Luis Tisné, Santiago, Chile(4) Unidad de Neonatología, Hospital San José, Santiago Chile

(5) Unidad de Neonatología, Hospital Dr. Sótero del Río, Santiago, Chile

“Uso Combinado de Surfactante y Óxido Nítrico Inhalado en elTratamiento de Recién Nacidos con Falla Respiratoria Hipóxica:

Estudio Randomizado y Controlado”

Alvaro González1, Aldo Bancalari2 , Waldo Osorio3,Agustina González 4, Héctor Pérez5, Angélica Vives1,

María Eugenia Pérez1, Javier Kattan1.

(1) Unidad de Neonatología, Hospital Clínico Universidad Católica, Santiago, Chile(2) Unidad de Neonatología, Hospital Regional de Concepción, Chile

(3) Unidad de Neonalogía, Hospital Luis Tisné, Santiago, Chile(4) Unidad de Neonatología, Hospital San José, Santiago Chile

(5) Unidad de Neonatología, Hospital Dr. Sótero del Río, Santiago, Chile

Proyecto SA07I20035Congreso Chileno deNeonatología 2014

Antecedentes:• La falla respiratoria hipóxica (FRH) es una

importante causa de morbilidad y mortalidadneonatal en RN de término.

• En Chile > 200 RN mueren cada año por FHR,(15% de Mortalidad Neonatal ).

• La falla respiratoria hipóxica (FRH) es unaimportante causa de morbilidad y mortalidadneonatal en RN de término.

• En Chile > 200 RN mueren cada año por FHR,(15% de Mortalidad Neonatal ).

• NOi mejora la oxigenacióny disminuye uso deECMO o muerte

• pero 36-40% de lospacientes no responden

% Ecmo or Death: ` 36 % vs 58 %

Finner N et al. Neonatal Cochrane Library, 2006

Antecedentes:Pobre respuesta a NOi puede explicarse por:• Uso Tardío en que la hipoxemia prolongada produce

mayor daño pulmonar, miocárdico y de los vasospulmonares haciéndose refractario a las terapias.

• En RN con compromiso parenquimatoso pulmonarsevero: ↓ volumen pulmonar e hipoventilación el NOino puede llegar a los vasos pulmonares. En estosniños terapias que optimizan el vol pulmonarmejoran la eficacia del NOi.

• El tratamiento con Surfactante pudiera mejorar laeficacia del NOi de modo similar.

Pobre respuesta a NOi puede explicarse por:• Uso Tardío en que la hipoxemia prolongada produce

mayor daño pulmonar, miocárdico y de los vasospulmonares haciéndose refractario a las terapias.

• En RN con compromiso parenquimatoso pulmonarsevero: ↓ volumen pulmonar e hipoventilación el NOino puede llegar a los vasos pulmonares. En estosniños terapias que optimizan el vol pulmonarmejoran la eficacia del NOi.

• El tratamiento con Surfactante pudiera mejorar laeficacia del NOi de modo similar.

Surfactante en RNT con FRH/HPP:Pocos estudios han evaluado el surfactante en

estos pacientes con resultados conflictivos:

• Surfactante en RN con SAM mejora oxigenacióny ↓ECMO, pero no afecta la mortalidad.

• 1/3 de pacientes presentó obstrucción TET,• 21% presentó eventos hipoxemicos

durante su administración (Lotze et al).

• Uso de Surfactante combinado a NOino se ha evaluado en RCT.

Pocos estudios han evaluado el surfactante enestos pacientes con resultados conflictivos:

• Surfactante en RN con SAM mejora oxigenacióny ↓ECMO, pero no afecta la mortalidad.

• 1/3 de pacientes presentó obstrucción TET,• 21% presentó eventos hipoxemicos

durante su administración (Lotze et al).

• Uso de Surfactante combinado a NOino se ha evaluado en RCT.

Soll R et al. Neonatal Cochrane Library, 2007

Hipótesis y Diseño

• Hipótesis: el uso precoz de Surfactante exógeno en combinacióncon Oxido Nítrico inhalado (NOi) mejorará la oxigenación yprevendrá que neonatos con falla respiratoria hipóxica moderadadesarrollen FRH severa [Indice de Oxigenación (IO) ≥ 40].

• Diseño : Estudio multicéntrico randomizado, doble-ciego,controlado por placebo que enroló a:– RN de término y cercanos al termino (≥35 semanas de edad gest)– FRH aguda (IO>20) excluyendo hipoplasias pulmonares– admitidos a 5 UCI Neonatales de referencia < 72 hrs luego de nacer.

• Hipótesis: el uso precoz de Surfactante exógeno en combinacióncon Oxido Nítrico inhalado (NOi) mejorará la oxigenación yprevendrá que neonatos con falla respiratoria hipóxica moderadadesarrollen FRH severa [Indice de Oxigenación (IO) ≥ 40].

• Diseño : Estudio multicéntrico randomizado, doble-ciego,controlado por placebo que enroló a:– RN de término y cercanos al termino (≥35 semanas de edad gest)– FRH aguda (IO>20) excluyendo hipoplasias pulmonares– admitidos a 5 UCI Neonatales de referencia < 72 hrs luego de nacer.

Grupo Surfactante-NOi: recibieron 20 partes per millon (ppm) de NOicombinados con hasta 2 dosis de 100 mg/kg surfactante exógeno (Curosurf®)

Grupo Control: Recibieron 20 ppm NOi + placebo (aire) junto con Vent. Mec.

Ambos grupos recibieron cuidado Intensivo estándar, el cual incluyó: VAFO oconvencional, apoyo inotrópico y sedación.

Se consideró Falla de Tratamiento si el RN presentó un IO > 40.

Aquellos niños de ambos grupos que desarrollaron un IO >40 dentro de lasprimeras 48 hrs de estudio, recibieron surfactante abierto.El uso de ECMO se consideró en aquellos que persistieron con un IO >40

Métodos: Randomización a 2 grupos:

Grupo Surfactante-NOi: recibieron 20 partes per millon (ppm) de NOicombinados con hasta 2 dosis de 100 mg/kg surfactante exógeno (Curosurf®)

Grupo Control: Recibieron 20 ppm NOi + placebo (aire) junto con Vent. Mec.

Ambos grupos recibieron cuidado Intensivo estándar, el cual incluyó: VAFO oconvencional, apoyo inotrópico y sedación.

Se consideró Falla de Tratamiento si el RN presentó un IO > 40.

Aquellos niños de ambos grupos que desarrollaron un IO >40 dentro de lasprimeras 48 hrs de estudio, recibieron surfactante abierto.El uso de ECMO se consideró en aquellos que persistieron con un IO >40

Medidas de Resultados:Medidas de Eficacia:• Proporción de RN que desarrollen Falla de tratamiento (IO ≥40).

• Proporción de RN que requieran ECMO o fallezcan.• Requerimientos de Oxígeno y Ventilación Mecánica .

Medidas de Seguridad:• Tolerancia a la administración de surfactante : incidencia de

episodios de desaturación <80% y/o bradicardia < 100.• Incidencia de complicaciones: pneumotórax, hemorragia pulmonar,

HIC, y Enfermedad pulmonar crónica.

Medidas de Eficacia:• Proporción de RN que desarrollen Falla de tratamiento (IO ≥40).

• Proporción de RN que requieran ECMO o fallezcan.• Requerimientos de Oxígeno y Ventilación Mecánica .

Medidas de Seguridad:• Tolerancia a la administración de surfactante : incidencia de

episodios de desaturación <80% y/o bradicardia < 100.• Incidencia de complicaciones: pneumotórax, hemorragia pulmonar,

HIC, y Enfermedad pulmonar crónica.

Análisis Estadístico:

• Tamaño muestral se estimó en base a datos previos:Asumiendo que 50% del grupo Control desarrolle un IO ≥ 40,necesitamos ≈ 50 pacientes en c/grupo para detectar una↓Falla de tratamiento a 25 % en el grupo Surfactante- NOi,(poder de 80% y error tipo I de 0.05).

• Análisis se condujo de acuerdo al principio de intención de tratar.

• Las variables contínuas se compararon usando el Student “t” testy ANOVA . Las variables categóricas se comparaon usando eltest de chi-cuadrado o el test exacto de Fisher.

• Tamaño muestral se estimó en base a datos previos:Asumiendo que 50% del grupo Control desarrolle un IO ≥ 40,necesitamos ≈ 50 pacientes en c/grupo para detectar una↓Falla de tratamiento a 25 % en el grupo Surfactante- NOi,(poder de 80% y error tipo I de 0.05).

• Análisis se condujo de acuerdo al principio de intención de tratar.

• Las variables contínuas se compararon usando el Student “t” testy ANOVA . Las variables categóricas se comparaon usando eltest de chi-cuadrado o el test exacto de Fisher.

Resultados:142 RN con FRH

102 Randomizados

40 no enrolados:(Falta Consent 20; Inestabilidad 11;Surfactante Reciente 4; Otras 5)

2 excluídos post randomización1 Cardiopatía; 1 critico pH<7.0

100 analizados

50 Controles50 Surf-NOi

Características de los Pacientes:

Surfactante-NOi(n = 50)

Controles(n = 50)

P

Edad Gestacional (sem) 39.1 1.5 38.8 2.3 NS

Peso de Nacimiento (grs) 3402 462 3464 612 NS

Genero Masculino, n (%) 28 (56%) 26 (52%) NS

Apgar 5 min, mediana (rango) 8 (3-10) 8(0-9) NS

Traslados, n (%) 36 (72%) 37 (74%) NS

Indice de Oxigenación (OI) 36.1 ± 14.3 36.7 ± 14.9 NS

Diagnóstico PrincipalS. Aspiración de MeconioPneumonia-SepsisSDRHPP-Otras

n (%)24 (48)13 (26)9 (18)4 (8)

n (%)29 (58)10 (20)9 (18)2 (4)

NS

10

15

20

25

30

35

40

45

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Tiempo (h)

Indi

ce O

xige

naci

ón

NOi precoz + Surf Controles

*

**

Cambio en Indice de Oxigenación:

10

15

20

25

30

35

40

45

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Tiempo (h)

Indi

ce O

xige

naci

ón

NOi precoz + Surf Controles

* p<0.05

*

González A y cols. Proyecto Fonis SA07I20035

Incidencia de Falla Respiratoria Hipóxica Severa (IO >40)

0

10

20

30

40

50

60

Surfactante+NoiControles

% d

e Fa

lla

25/50

*: p < 0.03

15/26

12/50*

0

10

20

30

40

50

60

Surfactante+NoiControles

% d

e Fa

lla

25/50

*: p < 0.03

15/26

12/50*

González A y cols. Proyecto Fonis SA07I20035

Resultados Respiratorios :

Controles(n = 50)

Surfactante-iNO(n = 50)

Valor-p

Requirió ECMO: n (%) 12 (24%) 7 (14%) NS

Muerte: n (%) 7 (14%) 1 (2%) 0.07Muerte: n (%) 7 (14%) 1 (2%) 0.07

ECMO o Muerte: n (%) 18 (36%) 8 (16%) <0.05

Días de Ventilación Mecmediana (rango) 9 (2 – 54) 8 (2 – 62) NS

Días de Oxígenoterapiamediana (rango) 14 (3 – 57) 12 (3 – 68) NS

Eventos Adversos Serios 48 h post randomización:

Controles(n = 50)

Surfactante-NOi(n = 50)

Valor-p

Desaturación <80%: n (%) 4 (8%) 5 (10%) NS

Obstrucción TET: n (%) 0 (0%) 1 (2%) NSObstrucción TET: n (%) 0 (0%) 1 (2%) NS

Pneumotórax: n (%) 3 (6%) 1(2%) NS

Hemorragia Pulmonar: n (%) 1 (2%) 0 (0%) NS

Hipotensión: n (%) 1 (2%) 1 (2%) NS

Conclusiones:

• El uso de Surfactante exógeno combinado conNOi en forma precoz en RN con FRH moderada(IO >20), mejora en forma importante y sostenidala oxigenación previniendo su progresión haciafalla respiratoria hipóxica severa.

• Esta combinación de terapia puede disminuir lamortalidad y el uso de ECMO en estos niños.

• El uso de Surfactante exógeno combinado conNOi en forma precoz en RN con FRH moderada(IO >20), mejora en forma importante y sostenidala oxigenación previniendo su progresión haciafalla respiratoria hipóxica severa.

• Esta combinación de terapia puede disminuir lamortalidad y el uso de ECMO en estos niños.

Agradecimientos:

• A nuestros Pacientes y sus Familias• A los Médicos residentes, Enfermeras y Matronas de los Hospitales

participantes

• A los Equipos de los distintos centros:• Unidad de Neonatología, Hospital Regional de Concepción:

Lilian Cifuentes , Aldo Bancalari• Unidad de Neonalogía, Hospital Luis Tisné Santiago:

María Teresa Loshe, M Lidia Poblete, Waldo Osorio• Unidad de Neonatología, Hospital San José, Santiago:

Paula Ponce, Agustina González• Unidad de Neonatología, Hospital Dr. Sótero del Río, Santiago:

Mónica Ahumada, Héctor Pérez• Unidad de Neonatología, Hospital Clínico Universidad Católica:

Angélica Vives, María Eugenia Pérez, Javier Kattan, Alvaro González.

Proyecto SA07I20035

• A nuestros Pacientes y sus Familias• A los Médicos residentes, Enfermeras y Matronas de los Hospitales

participantes

• A los Equipos de los distintos centros:• Unidad de Neonatología, Hospital Regional de Concepción:

Lilian Cifuentes , Aldo Bancalari• Unidad de Neonalogía, Hospital Luis Tisné Santiago:

María Teresa Loshe, M Lidia Poblete, Waldo Osorio• Unidad de Neonatología, Hospital San José, Santiago:

Paula Ponce, Agustina González• Unidad de Neonatología, Hospital Dr. Sótero del Río, Santiago:

Mónica Ahumada, Héctor Pérez• Unidad de Neonatología, Hospital Clínico Universidad Católica:

Angélica Vives, María Eugenia Pérez, Javier Kattan, Alvaro González.

Muchas Gracias !

Torres del Paine, Chile

Other Comparisons:

Controls(n = 50)

Surfactant-iNO(n = 50)

p-Value

Previous Pneumothorax:n (%) 10 (20%) 14 (28%) NS

Surfactant use preRan: n (%) 18 (36%) 19 (38%) NS

Required 2nd dose: n (%) 19 (38%) 20 (40%) NS

HFOV use, n (%) 40 (80%) 41 (82%) NS

Surfactante en RNT con Falla Resp/HPP-SAM

Soll R et al. Neonatal Cochrane Library, 2007

Surfactant Therapy and ECMO use in MAS/PPHN

Soll R et al. Neonatal Cochrane Library, 2007

Surfactant in MAS: duration of M. Vent & O2

Soll R et al. Neonatal Cochrane Library, 2007