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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO
DEPARTAMENTO NEUROLOGIA E NEUROCIÊNCIAS
COORDENADOR: PROFESSOR OSVALDO J M NASCIMENTO
Dissertação de mestrado- Fernanda Jordão Pinto Marques
Orientadores: Prof. Dr. Osvaldo J. M. Nascimento
Prof. Dr. Marcio Leyser
1
FERNANDA JORDÃO P MARQUES
SÍNDROME CONGÊNITA DO VÍRUS ZIKA: AVALIAÇÃO CLÍNICA E DO
DESENVOLVIMENTO MOTOR EM UMA COORTE DE CRIANÇAS NASCIDAS
COM MICROCEFALIA
Dissertação de mestrado- Universidade Federal Fluminense (UFF)
Orientadores: Prof. Dr. Osvaldo J. M. Nascimento Prof. Dr. Marcio Leyser
2
FERNANDA JORDÃO P MARQUES
SÍNDROME CONGÊNITA DO VÍRUS ZIKA: AVALIAÇÃO CLÍNICA E DO DESENVOLVIMENTO MOTOR EM UMA COORTE DE CRIANÇAS NASCIDAS
COM MICROCEFALIA
Banca examinadora: ----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Prof. Dr. Márcio Vasconcelos
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Prof. Dr. Alexandre Fernandes
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Prof. Dr. Ricardo Sukiennik
3
DEDICATÓRIA
À minha mãe Iedda, agradeço pela minha vida e por ser meu grande exemplo.
Às minhas irmãs Marcela e Renata, pelo incondicional apoio.
Ao meu marido João, por seu amor e parceria em todos os momentos.
Ao meu filho Pedro, minha fonte de inspiração, pelo amor incondicional.
4
AGRADECIMENTOS
Aos meus orientadores, Prof. Dr. Osvaldo Nascimento, pela oportunidade,
suporte, exemplo de dedicação e ensinamentos valiosos nos anos de
convivência e amizade. Ao prof. Dr. Márcio Leyser, pela inspiração e orientação
na jornada acadêmica dos últimos anos e pelos anos de convivência e
amizade.
A todos os colegas da Reabilitação Infantil do SARAH-Rio, em especial
aos fisioterapeutas Marco Aurélio Elias e Renata Klein, além do psicólogo
Claret pelas discussões e aprendizado ao longo do processo, e também aos
radiologistas Dr. Ricardo Carvalho, Dra Márcia Gonsalves e biólogos do
laboratório do SARAH-Rio, em especial à bióloga Cláudia Vivas, pela
colaboração.
Aos amigos e colegas de profissão, Dra Marta Teixeira, Dra Fernanda
Lima, Dra Ana Luiza Coelho, Dr. Bruno Scofano e Dr. Rafael Barra pela ajuda
na execução do trabalho.
À bibliotecária Luciana Assunção, pelo apoio constante na revisão
bibliográfica. Ao estatístico Marcelo Anzanello, pela ajuda fundamental na
construção da dissertação.
Aos pacientes e suas famílias, por toda a colaboração, confiança,
paciência e generosidade na participação deste projeto.
5
PREFÁCIO
Em 2015, a atenção do mundo voltou-se para o Brasil com a epidemia
da infecção pelo ZIKV e sua provável relação com a ocorrência de
malformações em recém-nascidos expostos. Já trabalhava com
desenvolvimento infantil há 10 anos, e me vi surpresa e cheia de incertezas
diante de uma triste e nova realidade: a infecção congênita pelo vírus Zika.
Foram meses de incontáveis admissões de bebês extremamente irritados e
chorosos (sem uma causa clínica definida) associados a uma grave
microcefalia (por muitas vezes, difícil de ser mensurada) e famílias sem
entender o que estava acontecendo e sem saber o que fazer. A atenção
midiática que a causa atraiu, além de mobilizar a comunidade científica
mundial, também trouxe seu lado ruim: bebês estigmatizados e os mais
diversos tipos de boatos que interferiram (e interferem) no processo de
orientação e estimulação centrado na família.
A admissão de crianças com microcefalia tornou-se prioritária; antes de
qualquer atividade multidisciplinar, as famílias recebiam orientações em grupo
a respeito do que se sabia até o momento. Por um acaso, passei a conduzir
tais grupos. Os relatos dessas famílias me deram a verdadeira dimensão do
impacto sobre a saúde, economia e o lado social da questão da microcefalia,
além da necessidade de ajudar com todos os esforços possíveis essa geração
de famílias que lidarão com desafios diariamente e, provavelmente, por um
longo prazo.
No primeiro seminário que participei sobre o vírus Zika, fiquei
extremamente impressionada com a rápida reação da comunidade científica
nacional que se mostrou engajada através de estudos publicados em revistas
de alto impacto, o que até então parecia inimaginável diante do sucateamento
crônico dos serviços públicos de saúde e pesquisa. Entretanto, uma das
questões mais intrigantes para mim foi a indagação sobre o desenvolvimento
dessas crianças. As respostas comuns eram: “não sabemos, porém a
neuroplasticidade pode fazê-las superar o quadro”; “estas crianças precisam de
muita fisioterapia para se desenvolverem”. Seria este mesmo o foco? E a
6
família que não consegue “muita fisioterapia” para seu filho vai carregar a culpa
por sua criança não ter a possibilidade de se desenvolver? Será que as
crianças não microcefálicas, porém expostas ao vírus, não apresentarão outros
transtornos do desenvolvimento, tais como déficits intelectuais e distúrbios de
comportamento?
A pediatria do desenvolvimento, especialidade que vem gradativamente
gerando interesse em nosso país, é fundamental para identificação e
intervenção precoce de distúrbios do desenvolvimento. A saúde infantil é um
dos maiores marcadores de desenvolvimento de uma nação. Pensar que por
conta de condições sanitárias precárias e falta de educação em saúde da
população, um vírus, transmitido por um mosquito, seria responsável por
graves danos neurológicos me gerou a motivação para estudar e documentar o
desenvolvimento dessas crianças. Crianças com necessidades especiais e
suas famílias têm um histórico de marginalização social. Entender as reais
necessidades, de forma individual e centrada na família, é necessário para a
abordagem multidisciplinar.
Desta forma, o presente trabalho resultou em duas publicações ao longo
dos 2 anos do curso de Mestrado em Neurologia/Neurociências na
Universidade Federal Fluminense, além de mais um artigo ainda em análise
pelo European Journal of Child Neurology. No primeiro trabalho, publicado na
Journal of Child Neurology em outubro de 2018, foi realizado um estudo da
trajetória da coordenação motora ampla em crianças com a síndrome da
infecção congênita pelo vírus Zika; no segundo, publicamos na Pediatric
Research, em fevereiro de 2019, uma proposta para organizar a pesquisa na
SCVZ em vários níveis interdisciplinares com o objetivo de se tentar, ao longo
do tempo, criar modelos de diagnóstico e prognóstico que possam melhorar a
qualidade do atendimento assistencial a estas crianças e suas famílias.
7
RESUMO
Importância: A primeira infância é uma fase crítica da vida. A infecção
pelo ZIKV durante o período gestacional pode levar a malformações
encefálicas, interferindo nas trajetórias de desenvolvimento das crianças
afetadas.
Objetivo: avaliar as habilidades motoras amplas e estimar a taxa de
paralisia cerebral em crianças nascidas com a síndrome congênita do vírus
Zika.
Design: estudo de coorte observacional em crianças de 6 a 18 meses de
idade. O desenvolvimento motor foi avaliado utilizando-se a Alberta Infant
Motor Scale (AIMS) e a Escala de Desenvolvimento de Bebês e Crianças
Bayley III.
Cenário: realizado na rede SARAH de hospitais de reabilitação do Rio
de Janeiro.
Participantes: Trinta e nove crianças foram incluídas. O diagnóstico foi
estabelecido considerando a história clínica, os testes sorológicos e os
achados de neuroimagem.
Resultados: O escore bruto da AIMS aos seis meses foi de 9,74 (DP
4,80), equivalente a um desenvolvimento motor de dois a três meses. Aos 12
meses de idade, 14,13 (DP11,90), correspondendo a três e quatro meses de
idade de desenvolvimento motor; esses resultados foram semelhantes aos
obtidos pela escala Bayley III (p-valor <0,001), aplicada aos 12 meses. Aos 18
meses, 15,77 (DP 13,80), correspondendo a um desenvolvimento motor
equivalente a quatro e cinco meses de idade. Trinta e cinco de 39 crianças
(89,7%) avaliadas preencheram os critérios para o diagnóstico de paralisia
cerebral.
8
Conclusões e relevância: Embora mais lento do que o esperado, o
desenvolvimento da coordenação motora ampla progrediu discretamente dos 6
aos 18 meses de idade. Contudo, esta população ainda apresentou
significativo atraso do desenvolvimento neuropsicomotor. Adicionalmente,
crianças com síndrome congênita do ZIKV apresentaram uma alta taxa para o
diagnóstico comórbido de paralisia cerebral.
Palavras-chave: síndrome congênita do vírus Zika; paralisia cerebral;
desenvolvimento motor, microcefalia congênita.
9
ABSTRACT
Importance: Early childhood is a critical stage of life. Injuries that affect
the brain during pregnancy and early years of life, such as the Zika virus
infection, can interfere with children’s developmental trajectories.
Objective: To evaluate gross motor skills and estimate the frequency of
cerebral palsy in children with Congenital Zika Syndrome.
Design: Cohort study. The gross motor trajectory was evaluated with the
Alberta Infant Motor Scale (AIMS) and the Bayley III Scales of Infants and
Toddlers Development in infants from 6 to 18 months of age.
Setting: The SARAH network of rehabilitation hospitals in Rio de Janeiro.
Participants: Thirty-nine infants were included. The diagnosis was
established considering clinical history, serology tests, and neuroimaging
findings.
Results: AIMS mean raw score at six months was 9.74 (SD4.80),
equivalent to two-three months of motor developmental age. At the age of 12
months, 14.13 (SD11.90), corresponding to three-four months of motor
development age, these results were similar to the Bayley III Scales (p-
value<0,001), applied at 12 months of age. At 18 months, 15.77 (SD13.80),
corresponding to a motor development equivalent to four-five months of age.
Thirty-five out of 39 (89.7%) assessed children met the criteria for the diagnosis
of cerebral palsy.
Conclusions and relevance: Although slower than expected when
compared with their typically developing matched peers, gross motor
development progressed from 6 to 18 months of age. While these infants did
develop over time, they were still significantly behind their same-age peers and
are at risk for gross motor delays. These individuals also displayed a high rate
for the comorbid diagnosis of cerebral palsy.
10
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Página
• Figura 1: linha do tempo do ZIKV e sua disseminação- 1947-
2016........................................................................................................18
• Figura 2- estrutura do vírus Zika.........................................................20
• Figura 3: distribuição do total de casos notificados................................21
• Figura 4: principais alterações em neuroimagem evidenciadas na
SCVZ.......................................................................................................23
• Figura 5: malformações decorrentes da exposição intra-útero ao vírus
Zika.........................................................................................................25
• Figura 6: sintomas da infecção pelo vírus Zika....................................25
• Figura 7: critérios utilizados para a seleção de crianças com SCVZ......31
• Figura 8: AIMS média ao longo do tempo............................................34
11
LISTA DE TABELAS
Página
• Tabela 1. Resultados AIMS````````````````.``.32
• Tabela 2. Análise estatística baseada em médias marginais
estimadas...............................................................................................33
• Tabela 3. Escore bruto total e escore escalado para a função motora
ampla dos subtestes das escalas de Bayley III......................................35
• Tabela 4. Equivalente de faixa etária - escala Bayley III - para função
motora ampla..........................................................................................36
• Tabela 5. Equivalente da função motora ampla de Bayley III equivalente
para resultados de idade.........................................................................37
12
LISTA DE SIGLAS
• Vírus Zika............................................................................................ZIKV
• Síndrome congênita do vírus Zika.....................................................SCVZ
• Organização Mundial de Saúde..........................................................OMS
• Escala motora de desenvolvimento Alberta (Alberta Infant Motor Scale)
...........................................................................................................AIMS
• Escala Bayley de desenvolvimento do bebê e da criança pequena -
terceira edição..............................................................................Bayley III
• Citomegalovírus``````````````````````. CMV
• Polymerase chain reaction``.``````````.``````PCR
• Desvio padrão````````````````````````. DP
• Exame Neurológico Infantil de Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination) ((((((``````````... HINE
13
SUMÁRIO
I- INTRODUÇÃO...................................................................................... 14
. Histórico......................................................................................... 16
. Propriedades do vírus Zika............................................................ 18
. Dados epidemiológicos:
1. mundial................................................................................... 20
2. nacional.................................................................................. 21
. Fisiopatologia................................................................................. 22
. Aspectos clínicos da infecção pelo vírus Zika................................ 25
. Aspectos clínicos da síndrome congênita do vírus Zika................. 26
II- JUSTIFICATIVAS................................................................................... 26
III- OBJETIVOS........................................................................................... 27
IV- MATERIAL E MÉTODOS....................................................................... 27
V- RESULTADOS....................................................................................... 30
VI- DISCUSSÃO.......................................................................................... 37
VII- CONCLUSÕES................................................................................ 41
VIII- BIBLIOGRAFIA................................................................................ 42
IX- ANEXOS:
Anexo 1- Escore bruto AIMS........................................................... 53
Anexo 2- Equivalente da idade de desenvolvimento para a função
motora.............................................................................................. 55
Anexo 3-ALBERTA INFANT MOTOR SCALE (AIMS)....................... 57
Anexo 4-Percentis da Escala AIMS................................................... 59
Anexo 5- Formulário de registro e material utilizado para execução da
escala Bayley III............................................................................... 60
Anexo 6- Publicação revista Pediatric Research fevereiro 2019...... 61
Anexo 7- Publicação revista Journal of Child Neurology outubro
2018````````.``````````````````... 63
14
I. Introdução:
Em 2015, o Brasil enfrentava uma epidemia de infecção pelo ZIKV
(ZIKV), até então inédita em solo brasileiro1. Condições ambientais favoráveis
aliadas a uma população sem exposição prévia a tal agente e,
consequentemente, sem imunidade para tal, contribuíram para sua rápida
disseminação, principalmente na região Nordeste do país2,3. Associado a esse
fato, neste mesmo ano foi evidenciado um aumento sem precedentes de
recém-nascidos com microcefalia4,5.
A atenção da comunidade científica mundial voltou-se para o país,
gerando uma consequente força-tarefa global6,7. Inicialmente, o que parecia ser
um agente responsável por um quadro viral de pouca sintomatologia em
humanos mostrou-se responsável por graves consequências em bebês
expostos durante o período gestacional8,9. A identificação do ZIKV em um
estudo anatomopatológico de um embrião com importantes malformações,
fruto de gestante exposta ao vírus descrito por Mlakar et al(2016),10 e a
demonstração em neuroesferas do significativo neurotropismo do vírus a
células progenitoras neuronais por Garcez et al(2016)11,12foram alguns dos
estudos primordiais que estabeleceram a relação causa-efeito entre o ZIKV e a
microcefalia. Uma nova infecção congênita foi reconhecida – a síndrome
congênita do vírus Zika (SCVZ) – ao se comprovar o envolvimento
multissistêmico do vírus em recém-nascidos, além da microcefalia e
malformações encefálicas13,14. Assim como outras infecções congênitas, a
SCVZ é resultado da exposição do feto intraútero a um agente, no caso, o vírus
Zika.
Historicamente, malformações cerebrais associadas a infecções
congênitas estão relacionadas a distúrbios do neurodesenvolvimento15. A
SCVZ é responsável por malformações nos sistemas nervoso (central e
periférico) e musculoesquelético, além de comprometimento na visão e
audição16,17,18,19,20,21. O conjunto de achados inclui microcefalia associada ao
colapso de calota craniana, malformações do desenvolvimento do córtex
15
cerebral, afilamento cortical e calcificações cortico-subcorticais, alterações
maculares e pigmentação focal de retina, contraturas congênitas (artrogripose),
além de hipertonia precoce e sinais de envolvimento extrapiramidal22.
Os bebês que nasceram com SCVZ e suas famílias enfrentaram um
futuro incerto por algum tempo, quando se tratava de resultados de
desenvolvimento23,24. À medida que cresceram, os resultados começaram a ser
esclarecidos, fornecendo algumas informações sobre as prováveis
consequências a médio-longo prazo. Hoje temos uma geração de crianças e
famílias com múltiplas necessidades de apoio e tratamento25,26.
A primeira epidemia encerrou-se em abril de 2017, porém o ZIKV
permanece como ameaça à população mundial27,28. A “imunidade de rebanho”
e intensa campanha nacional contribuíram para a diminuição dos números,
porém a alta presença de seu vetor principal e as condições climáticas
sazonais e ideais nos trópicos formam o cenário perfeito para a sua
permanência29. Aprender a respeito e preparar-se para novos surtos são
precauções mandatórias. Os esforços de vigilância em todo o mundo devem
continuar com o objetivo de desdobrar os mecanismos e as consequências da
exposição ao ZIKV durante o período gestacional30. Pesquisas extensas são
necessárias para traduzir os resultados em prática clínica. A criação de
propostas de avaliação longitudinal em multiníveis interdisciplinares para a
pesquisa sobre Zika pode ser útil na intervenção e observação de casos
suspeitos, a fim de proporcionar precocemente cuidados eficazes para esses
bebês e suas famílias31.
O desenvolvimento na primeira infância tem um impacto direto na saúde
da idade adulta, bem-estar e produtividade econômica, com repercussão na
estabilidade e prosperidade futuras dos países, segundo a OMS32. Devido ao
importante impacto no sistema nervoso central, a SCVZ interfere de forma
significativa na aquisição dos marcos de desenvolvimento infantil e na trajetória
clínica de tal população33,34,35. A avaliação do desenvolvimento infantil é uma
tarefa difícil, mas imperativa para uma abordagem adequada centrada na
16
família, coordenação extensa de cuidados, vigilância contínua e planejamento
individualizado de serviços para a criança e sua família24.
O objetivo do presente estudo é avaliar a trajetória do desenvolvimento
motor amplo em 39 lactentes admitidos em um centro de reabilitação,
localizado na cidade do Rio de Janeiro, durante o surto de Zika que ocorreu no
Brasil de novembro de 2015 a novembro de 2016, além da incidência do
diagnóstico de paralisia cerebral como comorbidade nesta população
- HISTÓRICO
Desde a descoberta do ZIKV, em meados do século XX, uma sucessão
de eventos foi desencadeada até a ocorrência da epidemia brasileira. Abaixo,
destacamos historicamente a sequência desses fatos6 (Figura 1):
. 1947- Cientistas identificam um novo vírus em macaco Rhesus na floresta
Zika em Uganda – nomeado vírus Zika.
. 1952- Primeiros casos de infecção pelo ZIKV detectado em humanos em
Uganda e Tanzânia.
. 1960s-1980s- Casos em humanos são confirmados por avaliação laboratorial;
quadro começa a ser encontrado também na África Ocidental e Ásia.
. 2007- Primeiro grande surto em humanos nas ilhas Yap – Micronésia36, onde
73% dos residentes foram infectados pelo vírus.
. 2008- Cientista americano que conduzia trabalho de campo no Senegal
apresenta infecção pelo ZIKV e, ao retornar ao Colorado (EUA), infecta sua
esposa, sendo considerado o primeiro caso documentado de transmissão
sexual por uma doença transmitida por mosquitos.
. 2013-2014 – Surtos de infecção pelo ZIKV em 4 novas regiões: Polinésia
Francesa (Ilha de Páscoa, ilhas Cook, Nova Caledônia). Na Polinésia
17
Francesa, quase 80% da população foi afetada; neste momento, surgiu a
suspeita dos primeiros casos de manifestações neurológicas possivelmente
associadas ao ZIKV devido ao aumento do número de casos de síndrome de
Guillain-Barré37.
. 2013-2014 - Introdução do ZIKV no Brasil provavelmente por imigrantes
haitianos. Diante de uma população nunca exposta ao vírus associado a
condições sanitárias precárias, clima tropical e à alta incidência do seu principal
vetor (Aedes aegypti, responsável ainda pela transmissão do vírus da dengue,
chikungunya e febre amarela), seguiu-se uma rápida disseminação em nível
nacional.
. Março de 2015- notificação do Brasil à OMS de aumento de registro de
doença exantemática não relacionada à dengue e/ou chikungunya; a
confirmação de que se tratava de infecção por ZIKV viria em maio/15.
. Julho de 2015- Brasil notifica aumento de desordens neurológicas
precedentes por quadro infeccioso no norte da Bahia.
. Outubro de 2015- notificado aumento do número de casos de microcefalia
congênita.
. Novembro de 2015- ZIKV já encontrado em outros países da América e Cabo
Verde.
. 11 de novembro de 2015- Brasil declara EMERGÊNCIA EM SAÚDE PÚBLICA
NACIONAL devido ao expressivo aumento de casos de microcefalia.
. 17 de novembro de 2015- confirmado a presença do ZIKV (PCR) através de
coleta de líquido amniótico em duas gestantes de Campina Grande-PB.
. 01 de fevereiro de 2016- Devido à rápida disseminação e o exponencial
aumento de surtos de microcefalia em recém-nascidos em áreas sob epidemia
18
do vírus, a OMS declara a infecção pelo ZIKV EMERGÊNCIA EM SAÚDE
PÚBLICA INTERNACIONAL.
Tal declaração desencadeou uma mobilização internacional de pesquisa
para tentar responder inúmeros questionamentos sobre as propriedades do
vírus Zika, até aquele momento considerado um agente de baixa
patogenicidade.
Figura 1: Linha do tempo do ZIKV e sua disseminação- 1947-2016
www.who.int6
. 2016- Segundo a ORGANIZAÇÃO PANAMERICANA DE SAÚDE (OPAS),
177.000 casos de infecção pelo ZIKV foram notificados mundialmente.
. março de 2017- A OMS declara que o surto do vírus Zika e os grupos de
microcefalia relacionados não são mais uma emergência de saúde pública de
preocupação internacional. O nível de vigilância continua alto.
. 2019- Registrados até março 2.344 casos prováveis de Zika no país.
- PROPRIEDADES DO VÍRUS ZIKA
O ZIKV é um vírus de cadeia simples de RNA da família Flaviviridae,
gênero Flavivírus38. Apresenta um sorotipo e três linhagens genéticas, sendo a
linhagem asiática responsável pela epidemia39. A transmissão ao homem
ocorre através da picada de um mosquito do gênero Aedes, principalmente
19
Aedes aegypti infectado40. Os mosquitos vetores (Aedes aegypti e Aedes
albopictus) geralmente se reproduzem em recipientes de água retida de uso
doméstico; eles são mordedores diurnos agressivos e frequentam ambientes
exteriores e interiores próximos de habitações. Primatas não humanos e
humanos são provavelmente os principais reservatórios do vírus, e a
transmissão antroponótica ocorre durante os surtos. A transmissão pode
acontecer ainda via sexual, perinatal/congênita, por transfusão de sangue e
ainda transplante de orgãos29.
Muito parecida com a dos outros flavivírus, como dengue, febre amarela
ou Oeste do Nilo, a estrutura do vírus da Zika41 evidenciada por microscopia
crioeletrônica revela um genoma de RNA envolto por uma membrana rica em
lipídio dentro de uma estrutura de proteína em forma de icosaedro42. Este genoma
está organizado em uma fita única de RNA que codifica três proteínas
estruturais (C, prM/M e E) e sete proteínas não estruturais (NS1, NS2A,
NS2B, NS3, NS4A, NS4B and NS5). A maior proteína é a NS5, que contém
um domínio de metiltransferase N-terminal (MTase) responsável pelo
encapsulamento de RNA viral e um domínio de RNA polimerase dependente
de RNA C-terminal (RdRp) para a síntese de RNA viral, com evidências
indicando que os domínios MTase e RdRp atuam na síntese de RNA43.
Além disso, as proteínas NS5 demonstraram inibir a sinalização do
interferon tipo I (IFN) para desviar da defesa antiviral do hospedeiro. O papel
essencial da NS5 na replicação viral e na imunossupressão faz dela um alvo
ideal de estudos para o desenvolvimento de antivirais44. Os achados estruturais
do ZIKV estão demonstrados na figura 2.
20
Figura 2- estrutura do ZIKV evidenciada por microscopia crio eletrônica – A)
A imagem representativa do ZIKV mostrando a distribuição dos fenótipos do
virion. Partículas do vírus são mostradas em caixas pretas. Uma partícula viral
parcialmente madura é identificada pela seta amarela. (B) Uma representação
do vírus Zika, vista abaixo do eixo icosaédrico duplo. A unidade assimétrica é
identificada pelo triângulo preto. (C) Uma seção transversal do ZIKV mostrando
a distribuição da sua densidade. A codificação por cores em (B) e (C) é
baseada em raios, como segue: azul, até 130 Å; ciano, 131 a 150 Å; verde, 151
a 190 Å; amarelo, 191 a 230 Å; vermelho, 231 Å e acima. A região mostrada
em azul não segue a simetria icosaédrica e, portanto, sua densidade é
ininterrupta, como é o caso de outros flavivírus. (D) Um gráfico da correlação
de “Fourier shell” (FSC). Com base no critério de 0,143 para a comparação de
dois conjuntos de dados independentes, a resolução da reconstrução é de 3,8
Å. (E) O backbone Cα das proteínas E e M na partícula icosaédrica ZIKV
[mesma orientação de (B)], mostrando a organização em espinha de peixe. O
código de cores segue a designação padrão dos domínios da proteína E I
(vermelho), II (amarelo) e III (azul). (F) densidades elétricas representativas de
vários aminoácidos da proteína E. Ciano indica átomos de carbono; azul
escuro, átomos de azoto; vermelho, átomos de oxigênio; e amarelo, átomos de
enxofre. Abreviaturas de uma única letra para os resíduos de aminoácidos são
as seguintes: A, Ala; C, Cys; D, Asp; E, Glu; F, Phe; G, Gly; H, dele; Eu, Ile; K,
Lys; L, Leu; M, Met; N, Asn; P, Pro; Q, Gln; R, Arg; S, Ser; T, Thr; V, Val; W,
Trp; e Y, Ty (Science, 201642).
21
- DADOS EPIDEMIOLÓGICOS:
1. Mundial: o último boletim emergencial da OMS, publicado em março de
2017 revelou6:
- Oitenta e quatro países, territórios ou regiões subnacionais com
evidência de transmissão ZIKV transmitida por vetores.
- Sessenta e quatro países, territórios ou regiões subnacionais onde o
vetor competente é estabelecido, mas sem transmissão prévia ou atual
documentada do vírus Zika.
-Trinta e um países e territórios com relatos de casos de microcefalia e
/ ou malformações do SNC, potencialmente associados à infecção pelo vírus
Zika.
2. Nacional: o último boletim epidemiológico do Ministério da Saúde,
publicado em dezembro de 2018, revelou29:
- Notificação de 16.900 casos, no período de 08/11/2015 a
10/11/2018, suspeitos de alterações no crescimento e desenvolvimento
possivelmente relacionados à infecção pelo ZIKV e outras etiologias
infecciosas. O desdobramento dos casos é ilustrado no fluxograma da figura 3:
22
Figura 3: distribuição do total de casos notificados; dentre os casos
confirmados, a maior concentração encontra-se na região Nordeste do país
(1843 casos). O Rio de Janeiro foi responsável por 1177 notificações; 290
confirmados e 240 casos ainda em investigação.
Ministério da Saúde, 201829.
O estabelecimento preciso da real prevalência da SCVZ é complexo. De
acordo com os protocolos internacionais, o achado laboratorial mais confiável é
a detecção do ZIKV por meio da técnica de PCR, devido às limitações
conhecidas do teste sorológico (reação cruzada com outras arboviroses)45. Na
época da epidemia, poucos eram os serviços que dispunham desta avaliação;
além disso, testes laboratoriais foram realizados apenas em mulheres grávidas
que eram sintomáticas para a infecção pelo vírus, descartando uma grande
percentagem de mulheres assintomáticas igualmente expostas46. Brasil et al
(2016)8 estimam que a chance de uma criança exposta ao vírus nascer com
microcefalia é de 3%, após avaliação longitudinal de uma coorte de gestantes
sintomáticas e testadas laboratorialmente. A maior chance de anomalias
acontece quando tal fato ocorre no primeiro trimestre, porém a exposição no
segundo e terceiro trimestres também pode gerar consequências devido
principalmente à insuficiência placentária gerada por uma ação direta do vírus
neste órgão47.
- FISIOPATOLOGIA:
A fisiopatologia relacionada ao envolvimento do sistema nervoso
central é heterogênea e complexa, destacando-se os seguintes
aspectos48,49,50,51,52,53,54:
• insuficiência vascular e disfunção das células neuroprogenitoras
durante o desenvolvimento fetal e calcificações multifocais distróficas.
• necrose e gliose do tecido de substância cinzenta profunda altamente
vascularizado e migração anormal de células neuroprogenitoras.
23
• migração neuronal anormal, malformações corticais e,
consequentemente, envolvimento severo no desenvolvimento global de
crianças afetadas pela SCVZ.
Figura 4: principais alterações em neuroimagem na SCVZ. Achados de imagem
típicos. Pacientes 2 (A, E), 3 (F), 4 (G, H), 5 (I, J), 10 (K) e 11 (L) foram
submetidos à ultrassonografia fetal (USG), ressonância magnética (RM) e
tomografia computadorizada (TC). A, calcificações subcorticais múltiplas e
alinhadas (pontas de seta) na 29ª semana de gestação. B, Volume cerebral
reduzido, hipoplasia corpo caloso, hipoplasia vermiana (cabeça de seta) e
cisterna magna aumentada. C, desenvolvimento cortical anormal (paquigiria).
D, calcificações em gânglios da base e subcorticais (cabeças de setas) em
imagens pós-parto. E, Microcefalia na reconstrução pós-natal tridimensional (3-
D). F, Desenvolvimento cortical anormal, ventriculomegalia ex-vacuum e septos
ventriculares entre o átrio e o corno occipital (cabeça de seta) com pontos
sugestivos de calcificação no tálamo na 29ª semana de gestação. G,
calcificações subcorticais (pontas de seta) na gestação de 24 semanas. H,
Redução importante do volume do parênquima cerebral associado à
lisencefalia (cabeça de seta azul) e hipodesenvolvimento acentuado do
diencéfalo, tronco cerebral e cerebelo (setas amarelas) na 36ª semana de
24
gestação. I, notável hipodesenvolvimento do parênquima cerebral e
calcificações subcorticais alinhadas (pontas de seta) na 37ª semana de
gestação. J, Ventriculomegalia e desenvolvimento cortical anormal com
polimicrogiria (cabeças de setas) em imagens pós-parto. K, calcificações
subcorticais (cabeças de setas brancas) e deformidade craniana (setas
vermelhas) na imagem pós-natal. L, redução do volume cerebral,
ventriculomegalia e calcificações subcorticais alinhadas (cabeças de setas) na
imagem pós-natal13.
Garcez et al (2016)12 demonstraram em um estudo com neuroesferas
que o ZIKV induz à morte celular em células-tronco neurais derivadas de
células tronco pluripotente induzidas (do inglês, induced pluripotent stem
cells, iPS) humana, interrompe a formação de neuroesferas e reduz o
crescimento de organóides, indicando que a infecção por ZIKV em modelos
que imitam o primeiro trimestre de desenvolvimento cerebral pode resultar em
dano neuronal grave.
Ainda, Chimelli et al (2017)48descreveram em um estudo
neuropatológico os achados encontrados em 10 natimortos infectados pelo
ZIKV durante o período gestacional. “Foram definidos três padrões de lesões
do SNC, com diferentes padrões de distúrbios destrutivos, calcificação,
hipoplasia e migração. A ventriculomegalia foi grave no primeiro padrão devido
a dano mesencefálico com estenose / distorção do aqueduto de Sylvius. O
segundo padrão descreve cérebros pequenos e ventriculomegalia leve /
moderada (ex-vácuo). O terceiro padrão, um cérebro bem formado com
calcificação leve, coincidiu com a infecção tardia. Ainda, a ausência de fibras
descendentes resultou em ponte, bulbo e tratos cortico-espinais hipoplásicos. A
perda de células motoras espinais explicou a acinesia intrauterina, a
artrogripose e a atrofia muscular neurogênica. A hibridização in situ mostrou
ainda infecção meníngea da matriz germinativa e neocortical, consistente com
a morte dos progenitores neurais, levando à distúrbios da proliferação e
migração”. Todos os achados reforçam a gravidade dos efeitos no sistema
nervoso central em crianças afetadas pela infecção congênita do ZIKV (Figura
5).
25
Figura 5: malformações decorrentes da exposição intra-útero ao vírus Zika.
Acta Neuropathol, 201748
- ASPECTOS CLÍNICOS DA INFECÇÃO PELO VÍRUS ZIKA
Figura 6: sintomas da infecção pelo ZIKV - www.who.int6
Os sintomas mais comuns associados
ao ZIKV são55, 56:
• Rash cutâneo associado a
prurido intenso após alguns dias.
• Febre baixa, muitas vezes não
identificada.
• Conjuntivite sem secreção.
• Mialgia e cefaleia.
• Artralgia.
Todos os sintomas são de intensidade
de leve à moderada.
26
- ASPECTOS CLÍNICOS DA SÍNDROME CONGÊNITA DO VÍRUS ZIKA
A síndrome congênita do ZIKV emerge como um novo diagnóstico devido
ao espectro de características clínicas peculiares que envolvem esta infecção
congênita. Dentre os achados, destacam-se22:
• Alterações da morfologia craniana: microcefalia severa, sobreposição de
suturas cranianas, osso occipital proeminente, pele redundante do couro
cabeludo e comprometimento neurológico57.
• Anomalias cerebrais: afilamento do córtex cerebral; anomalias de
migração neuronal; ventriculomegalia; calcificações ubcorticais;
anomalias do corpo caloso; diminuição da substância branca; e
hipoplasia cerebelar (vermis)58.
• Anomalias oculares: anomalias estruturais (microftalmia, coloboma);
cataratas; atrofia coriorretiniana; manchas pigmentares focais e
hipoplasia/atrofia do nervo óptico59.
• Contraturas congênitas: pé torto unilateral ou bilateral e artrogripose
múltipla congênita14.
• Distúrbios neurológicos e do neurodesenvolvimento: déficits motores;
deficiências cognitivas; hipertonia / espasticidade; hipotonia; irritabilidade
/ choro excessivo; tremores e sintomas extrapiramidais; disfunção da
deglutição; deficiência visual; deficiência auditiva, e epilepsia60.
II. Justificativa
A primeira infância é uma fase crítica da vida. As lesões que afetam o
cérebro podem interferir diretamente nas trajetórias de desenvolvimento dessas
27
crianças6. Nesse aspecto, estudos observacionais são necessários para
analisar o impacto no desenvolvimento infantil causado pela pandemia da
infecção pelo vírus Zika61.
III. Objetivos
• Avaliar a trajetória do desenvolvimento motor amplo em 39 lactentes
admitidos em um centro de reabilitação localizado na cidade do Rio de
Janeiro durante o surto de infecção pelo ZIKV no Brasil, de novembro de
2015 a novembro de 2016;
• Avaliar a taxa de risco correlacionada para o diagnóstico comórbido de
paralisia cerebral.
III- Material e métodos
Foram recrutadas para participar do presente estudo 69 crianças, entre
zero e seis meses de idade, admitidas com suspeita de SCVZ no Centro de
Reabilitação da Rede SARAH - Rio de Janeiro, Brasil - no primeiro semestre de
2016.
Critérios de exclusão: prematuridade, presença de artrogripose como
parte do quadro clínico, comprovação de outra infecção congênita responsável
pelo quadro e, ainda, acompanhamento de follow up irregular. Desta forma,
trinta crianças foram excluídas: seis com infecção congênita por
citomegalovírus (CMV); três com artrogripose - condição que limita o uso de
escalas padronizadas de desenvolvimento; e vinte e uma devido a
acompanhamento irregular.
Critérios de inclusão: diagnóstico de síndrome congênita do ZIKV e
crianças nascidas a termo.
28
Trinta e nove crianças a termo com microcefalia congênita primária
causada por SCVZ participaram deste estudo. O diagnóstico da SCVZ foi
estabelecido com base na história clínica e epidemiológica62, interpretação de
testes sorológicos laboratoriais realizados após a admissão clínica (sorologia
IgG positiva para ZIKV ou, por exclusão, quando todos os outros testes
sorológicos foram negativos, incluindo toxoplasmose, CMV, rubéola, herpes
simplex, sífilis, HIV, dengue)63 e achados de neuroimagem característicos do
quadro (calcificações cerebrais na substância cortico subcortical, malformações
corticais, hipoplasia / hipogênese do corpo caloso e atraso da
mielinização)64,65,66,67.
.
Na primeira fase do estudo, trinta e nove participantes foram
examinados aos 6, 12 e 18 meses com a Alberta Infant Motor Scale (AIMS)68
após a admissão clínica. AIMS é uma escala de avaliação motora padronizada
criada em 1992 por Piper et al na Universidade de Alberta (Edmonton,
Canadá)69. A AIMS é utilizada para avaliar o desenvolvimento motor amplo em
lactentes de alto risco. A escala é composta por 58 itens focados na
observação dos movimentos do lactente e controle postural relacionado às
posições supina, propensa, sentada e em ortostatismo em um curto período de
tempo, o que facilita sua aplicabilidade.
A AIMS é funcionalmente estruturada de acordo com a seguinte
distribuição de movimento e postura: 21 posições em prono, 9 supinas, 12
sentadas e 16 em pé. Para cada posição atingida, a criança recebe uma
pontuação de 1. No final da avaliação, uma pontuação bruta total é obtida por
uma soma de adição simples. O resultado é posteriormente plotado em um
gráfico de classificação percentual, de acordo com a idade da criança.
Na segunda fase do estudo, vinte e cinco dos trinta e nove participantes
foram avaliados com a Escala Bayley de desenvolvimento do bebê e da
criança pequena - terceira edição (Bayley III)70, a fim de investigar seu
desenvolvimento motor amplo com a idade de 12 meses. A primeira versão da
escala Bayley foi inicialmente concebida pela psicóloga Nancy Bayley em 1933
e publicada em 1968. O objetivo era criar uma escala que medisse os estágios
29
de desenvolvimento dos bebês em todos os domínios do desenvolvimento
(cognitivo, linguístico, motor, comportamento emocional e adaptativo). A faixa
etária deste instrumento engloba crianças de um a 42 meses de idade. A
escala determina que cada idade tenha suas atividades referentes aos marcos
do desenvolvimento neuropsicomotor, a fim de avaliar o bom desempenho de
cada uma delas e se está concomitante ao esperado para a idade cronológica
correspondente. Se a criança não conseguir realizar determinada atividade, é
feita nova tentativa pelo examinador, desta vez utilizando atividades referentes
à idade do período imediatamente anterior à idade cronológica da criança. Os
tipos de pontuações disponíveis nas escalas BayleyIII e sub-testes são
pontuações escalonadas, pontuação composta e classificações percentis. Os
escores escalonados são referentes à pontuação bruta em cada subteste, onde
a atividade realizada é equivalente a um ponto e a não realização desta
equivale a zero e os escores compostos BayleyIII são derivados da soma das
pontuações escalonadas dentro do domínio avaliado.
Com relação à execução da AIMS, o desenvolvimento de crianças e sua
postura foram avaliados aleatoriamente por cinco pediatras de
desenvolvimento. Com relação à execução da escala Bayley III, os lactentes
foram avaliados por dois fisioterapeutas e um psicólogo.
O diagnóstico de paralisia cerebral foi estabelecido considerando a
presença de disfunção motora (critério essencial) e pelo menos um dos outros
dois critérios adicionais (neuroimagem anormal e / ou história clínica indicativa
de risco para paralisia cerebral)71.
Para a análise estatística, utilizou-se o teste ANOVA para medidas
repetidas, e o teste de Bonferroni para a detecção das diferenças nas medidas
da AIMS realizadas aos 6, 12 e 18 meses. Para verificar a concordância entre
as escalas de Bayley III e AIMS, utilizou-se o teste qui-quadrado de Pearson.
Este estudo foi aprovado pelo conselho de ética e pesquisa da rede
SARAH, cadastrado em plataforma digital nacional (www.saude.gov.br/
plataformabrasil), sob o Certificado de Apresentação de Apreciação Ética
30
número 62342416.1.0000.0022. Um termo de consentimento livre e esclarecido
(TCLE) foi assinado pelos pais ou responsáveis legais das crianças
participantes.
IV- Resultados
Trinta e nove recém-nascidos a termo foram incluídos no estudo. Vinte e
três (59,0%) do sexo masculino e 16 (41,0%) do sexo feminino. Vinte e nove
(74,4%) lactentes nasceram com peso adequado para a idade gestacional
(peso ao nascer 2.500-4.000 gramas) e dez (25,6%) pequenos para a idade
gestacional (peso ao nascer <2.500 gramas). A idade gestacional média ao
nascimento desta amostra foi de 38 semanas e 5 dias. A média do perímetro
cefálico ao nascimento foi de 29,7 cm para o sexo masculino e 29,2 cm para o
sexo feminino (ambas medidas 3 DP abaixo da média para a idade e sexo)72.
Vinte e seis (66,7%) mães dos pacientes incluídos neste estudo eram
sintomáticas para sintomas relacionados à infecção pelo ZIKV vírus durante a
gestação (sintomas leves e autolimitados, incluindo febre moderada, erupção
maculopapular, cefaleia, conjuntivite e mialgia)29 e 13 (33,3%) eram
assintomáticas. Entre o grupo sintomático, 18 (69,2%) apresentaram sintomas
no primeiro trimestre, 3 (11,5%) durante o segundo trimestre e 5 (19,3%)
durante o terceiro trimestre.
Vinte e quatro (61,5%) lactentes apresentaram anticorpos positivos
contra o ZIKV (IgG). Dentre essas 24 crianças que apresentaram anticorpos
positivos contra o vírus Zika, cinco (21,0%) também apresentaram PCR para
CMV positivo na urina, sugerindo coinfecção. Nesses casos, foram avaliados
adicionalmente os achados de neuroimagem e em todas as cinco crianças, o
padrão foi associado com SCVZ, incluindo calcificações encefálicas em região
cortico-subcortical, malformações corticais, hipoplasia/hipogênese do corpo
caloso e atraso da mielinização. Os achados de neuroimagem diferem do que
é observado em crianças com infecção congênita por CMV, tipicamente
associada a calcificações periventriculares e sinal alterado em lobos temporais
acompanhados por formações císticas64.
31
Em quinze (38,5%) lactentes, os testes sorológicos foram negativos. Em
quatro lactentes foi identificado anticorpo IgG positivo contra CMV; foi realizada
reação em cadeia positiva específica (PCR) na urina nesses quatro pacientes.
Os resultados foram negativos, significando que o IgG positivo para CMV
refletiu provavelmente anticorpo materno transmitido durante a gestação. Treze
das 15 mães de crianças com testes sorológicos negativos relataram sintomas
relacionados à infecção pelo ZIKV durante a gestação. Além disso, as 15
crianças preencheram os critérios de neuroimagem para SCVZ conforme
ilustrado na figura 7.
15 com sorologia
negativa
ao Zika virus
e demais sorologias**
13 mulheres com sintomas de
infecção pelo ZIKV durante a
gestação
e critérios de neuroimagem
compatíveis com SCVZ
2 mulheres sem sintomas de
infecção pelo ZIKV durante a
gestação
Ambas as crianças
com critérios de
neuroimagem
compatíveis com
SCVZ
39 crianças com
SCVZ
24 com sorologia
positiva ao
Zika virus*
32
Figura 7: Critérios utilizados para a seleção de crianças com SCVZ. *5 crianças
também tinham PCR positivo na urina para CMV; foram analisados os achados
de neuroimagem e todos preencheram os critérios para a infecção pelo vírus
Zika. ** 4 crianças tinham IgG positivo para CMV; uma avaliação complementar
para o rastreamento de CMV na urina pela técnica de PCR mostrou um
resultado negativo, significando que o IgG positivo para o CMV tem origem do
anticorpo materno.
A média de pontuação do AlMS aos seis meses foi de 9,74 (DP 4,80),
o que equivale a um período de dois a três meses de idade de
desenvolvimento motor. Aos 12 meses, a média foi de 14,13 (DP 11,90),
correspondente a um período de três a quatro meses de idade de
desenvolvimento motor; e aos 18 meses, a média foi de 15,77 (DP 13,80)
correspondente a um desenvolvimento motor equivalente a um período de
quatro a cinco meses (tabela 1).
Tabela 1. Resultados AIMS.
A análise das medidas repetidas mostrou que, temporalmente, entre
as 3 medidas (6,12,18 meses), houve diferença estatística significativa (p
<0,001) entre os resultados médios encontrados da AIMS. O teste de
Bonferroni foi usado para medir os diferentes resultados encontrados nas três
avaliações temporais (tabela 2).
Média
Desvio padrão
(DP) N
AIMS 06 meses 9,74 4,789 39
AIMS 12 meses 14,13 11,901 39
AIMS 18 meses 15,77 13,821 39
33
(I) fator1 (J) fator1 Diferença
média (I-J)
Sig.b 95% intervalo de confiança
Limite inferior Limite superior
1 2 -4,385* ,003 -7,454 -1,316
3 -6,026* ,001 -9,880 -2,172
2 1 4,385* ,003 1,316 7,454
3 -1,641* ,009 -2,931 -,351
3 1 6,026* ,001 2,172 9,880
2 1,641* ,009 ,351 2,931
Tabela 2. Análise estatística baseada em médias marginais estimadas.
* A diferença média é significativa ao nível 05.
b. Ajuste para comparações múltiplas: Bonferroni.
Uma diferença significativa foi encontrada em todos os tempos de
medição. Diferença estatisticamente significante (p <0,05) também foi notada
mesmo na pequena variação das médias entre 12 e 18 meses de idade (figura
8).
34
Figura 8: AIMS média ao longo do tempo.
Trinta e nove crianças com SCVZ foram avaliadas em relação ao seu
desenvolvimento motor amplo nas idades de 6, 12 e 18 meses pela AIMS. O
escore bruto médio aos seis meses de idade foi de 9,74 (DP 4,80). Aos 12
meses, 14,13 (DP 11,90) e aos 18 meses, 15,77 (DP 13,80).
* A diferença média é significativa no nível 0,05 (teste de Bonferroni).
A escala Bayley III foi aplicada em 25 das 39 crianças selecionadas
para participar deste estudo (14 não colaboraram para a execução adequada
da escala). A pontuação bruta total média foi de 10,76. Em suma, isso pode ser
explicado pelo fato de que, aos 12 meses de idade, os lactentes atingiram
apenas o sustento de equilíbrio cervical por pelo menos cinco segundos. O
35
resultado do escore escalonado para a função motora classifica a população
em estudo como extremamente abaixo da média.
Além disso, 16 (64,0%) lactentes demonstraram uma idade de
desenvolvimento motor equivalente a 3 meses.
Os resultados estão destacados na tabela 3 e 4:
Escore bruto total função
motora
Escore escalonado função
motora
N 25 25
Media 10,76 1,40
Mediana 6,00 1,00
Mínimo 0 1
Máximo 38 6
Desvio Padrão (DP) 11,77 1,26
Tabela 3. Escore bruto total e escore escalado para a função motora ampla dos
subtestes das escalas de Bayley III.
36
Os resultados obtidos em 25 crianças avaliadas usando a escala Bayley
III foram comparados com os resultados da escala AIMS na mesma amostra
populacional aos 12 meses de idade. Quatorze crianças (56,0%) apresentaram
função motora ampla equivalente a três meses de idade de desenvolvimento
em ambos os instrumentos (AIMS e Bayley III). Nove crianças (36,0%)
apresentaram função motora ampla acima de três meses de idade de
desenvolvimento em ambos os instrumentos (AIMS e Bayley III). Apenas duas
crianças (8,0%) demonstraram diferenças de avaliação quando classificadas
pelas escalas; nas escalas de Bayley III, apresentaram função motora ampla
equivalente a três meses de idade de desenvolvimento, e na AIMS, acima de
três meses de idade. Os resultados das duas escalas foram semelhantes e
correlacionaram-se de forma estatisticamente significante em 23 (92%)
crianças aos 12 meses de idade (p-valor<0,001) (Tabela 5).
Equivalente faixa
etária- função
motora ampla Frequência Percentual
Percentual
válido
Percentual
Cumulativo
até 15 dias 11 28,2 44,0 44,0
16 dias a 1
mês
2 5,1 8,0 52,0
1 – 3 meses 3 7,7 12,0 64,0
3 – 6 meses 5 12,8 20,0 84,0
6 – 9 meses 2 5,1 8,0 92,0
> 9 meses 2 5,1 8,0 100,0
Total 25 64,1 100,0
Ausência 14 35,9
Total 39 100,0
Tabela 4. Equivalente de faixa etária - escala Bayley III - para
motora ampla.
37
AIMS vs Bayley III - 12 meses
Equivalente faixa etária
Bayley III
Equivalente faixa
etária AIMS
Total
Até 3
meses
Acima de 3
meses
Até 3 meses 14 2 16
Acima de 3 meses 0 9 9
Total 14 11 25
Teste qui-quadrado p-valor <0,001
Tabela 5. Equivalente da função motora ampla de Bayley III equivalente para
resultados de idade.
Trinta e cinco de 39 crianças (89,7%) preencheram critérios clínicos e
de neuroimagem para o diagnóstico de paralisia cerebral. Quatro pacientes
apresentaram atraso no desenvolvimento neuropsicomotor nos domínios
cognitivo e comportamental.
V- Discussão
No presente estudo, foram avaliados longitudinalmente os marcos de
desenvolvimento da função motora ampla de 39 crianças com SCVZ; foi
possível observar uma aceleração discreta, porém significativa no
desenvolvimento motor amplo nos intervalos de 6 a 12 e 12 a 18 meses
através da escala AIMS. Por outro lado, as discrepâncias entre as idades
cronológica e de desenvolvimento permaneceram altas em comparação com o
que seria esperado na população com desenvolvimento típico dentro dos
mesmos intervalos de faixa etária. O atraso significativo no desenvolvimento
motor amplo observado foi ratificado pela aplicação das escalas de Bayley III
em 25 dos 39 pacientes deste estudo com a idade de 12 meses. As
38
explicações para esses achados são teoricamente apoiadas por alguns
exemplos retirados de estudos prévios sobre as observações clínicas e
fisiopatológicas da microcefalia congênita primária e SCVZ.
A proliferação celular, a diferenciação celular e a morte celular são fases
biológicas de crescimento e maturação do cérebro que, quando afetadas por
fatores intrínsecos e extrínsecos, podem levar à microcefalia, bem como às
malformações associadas ao desenvolvimento cortical15. Nesse sentido,
estudos recentes demonstraram a complexa interferência do ZIKV no
desenvolvimento cerebral. Em um trabalho que utilizou um modelo de primatas,
os efeitos da infecção pelo ZIKV no início da gravidez foram descritos47. Da
Silva Pone19 e Leyser et al14 (2017) levantaram hipóteses sobre a fisiopatologia
do vírus e sua correlação com o envolvimento extenso de áreas motoras do
cérebro em estudos anteriores. Chimelli et al. (2017)48descreveram a
heterogeneidade e gravidade do envolvimento neuropatológico na SCVZ.
Descrições de agiria quase completa, paquigiria, infiltrado linfo-histiocitário
leve, astrocitose reativa e calcificações distróficas multifocais foram algumas
das lesões observadas em diferentes gravidades, sempre destrutivas /
calcificadas, com consequente hipoplasia e distúrbios migratórios. As
calcificações intraparenquimatosas associadas ao Zika são mais graves do que
aquelas tipicamente encontradas em outras infecções congênitas; tal achado
pode estar associado a uma reação tecidual mais grave e subsequente dano
tecidual, incluindo apoptose em crianças com SCVZ48.
Recentemente, Hirsch et al (2018)47demonstraram que a insuficiência
vascular e a disfunção das células neuroprogenitoras durante o
desenvolvimento fetal estavam diretamente relacionadas aos achados
neuropatológicos encontrados nas anomalias congênitas presentes na SCVZ.
Esses mecanismos de envolvimento celular são responsáveis pela necrose e
gliose da substância cinzenta profunda, altamente vascularizada, e pela
migração anormal de células neuroprogenitoras. Este modelo animal
possivelmente demonstra os extensos danos causados pelo ZIKV no cérebro
humano em desenvolvimento, resultando em erros de migração neuronal,
39
malformações corticais e, consequentemente, envolvimento grave no
desenvolvimento global de crianças afetadas pela SCVZ73.
Satterfield-Nash, Ashley, et al. (2018)34 descreveram um importante
comprometimento da função motora em 15 de 19 crianças com diagnóstico de
SCVZ em uma das primeiras publicações em que abordaram o
desenvolvimento infantil nesta população. Para tal, foi utilizada a ferramenta
HINE. Destacam-se ainda outros estudos; Pessoa et al (2018)60 identificaram
anormalidades motoras ao exame clínico em 100% das crianças com evidência
de infecção congênita por ZIKV. Alves et al (2018)35 , em uma série de casos
de 24 crianças com SCVZ, revelaram um grave comprometimento do
desenvolvimento neuropsicomotor nesta população utilizando a escala
DENVER II - Teste de Triagem do Desenvolvimento. Dessa forma, os
resultados obtidos no presente trabalho são reforçados, indicando um forte
impacto negativo nas áreas do córtex motor em crianças com SCVZ que
excede aos mecanismos de neuroplasticidade pelos quais o cérebro de uma
criança se adapta aos danos neuronais estruturais no início da vida.
Em resumo, devido à extensão e à complexidade dos mecanismos
fisiopatológicos mencionados acima, mais de 64% dos participantes do nosso
estudo mostraram um nível de desenvolvimento motor amplo equivalente a
uma criança de três meses aos 18 meses de idade cronológica. Esse achado
foi consistente com os resultados da escala AIMS e com percentual
semelhante em uma amostra menor, utilizando a escala Bayley III aos 12
meses de idade, achado que pode estar correlacionado aos fatores citados
anteriormente.
Como a probabilidade de uma segunda onda de epidemia de ZIKV
permanece alta, é urgente o desenvolvimento de modelos preditivos para
avaliar a gravidade da SCVZ31. À medida que as crianças afetadas pela SCVZ
estão crescendo, algumas delas com 3 anos de idade, é necessário investir em
estudos que investiguem como os profissionais de saúde podem otimizar um
conjunto adequado de recursos que defina programas de estimulação precoce
orientados para essa população, de acordo com suas apresentações clínicas e
40
necessidades psicossociais74,75,76. A criação de uma estrutura de pesquisa
baseada em múltiplos níveis interdisciplinares sobre SCVZ (incluindo aspectos
epidemiológicos, clínicos, neuroimagem, exames laboratoriais e
neurofisiológicos, estudos genéticos, avaliação do desenvolvimento e impacto
psicossocial) poderia resultar em modelos preditivos que possivelmente seriam
benéficos para a identificação precoce do prognóstico de recém-nascidos e
bebês nascidos com SCVZ, incluindo, por exemplo, o risco de paralisia cerebral
e transtornos do espectro do autismo31.
Esse trabalho apresenta limitações, entre elas destacam-se o pequeno
tamanho da amostra e a falta de grupo controle. Foi utilizada uma amostra de
conveniência, devido ao perfil de atendimento do local ao qual a pesquisa foi
realizada. Além disso, não foi avaliada a forma de intervenção pois este não
era o propósito do presente estudo. Outra questão a ser considerada foi a falta
de uma confirmação laboratorial precisa da infecção pelo vírus Zika, gerando
uma incerteza diagnóstica; não foi possível confirmar com segurança o
diagnóstico etiológico utilizando a técnica de RT-PCR, considerada padrão
ouro, uma vez que essas crianças foram incluídas no estudo após o período
ideal em que tal teste ainda poderia produzir resultados positivos. De qualquer
forma, o uso de tal técnica se restringe a gestantes sintomáticas, excluindo
desta forma um grande percentual de gestantes assintomáticas para a
infecção. Além disso, a sorologia para a infecção pelo ZIKV pode ter reação
cruzada com outros arbovírus, como a dengue, que também é muito prevalente
no Brasil e pode ser transmitida pelo mesmo vetor durante as estações quente
e úmida. Vale ressaltar que, para contrabalancear essa limitação, além dos
critérios laboratoriais, fatores epidemiológicos, clínicos e radiológicos foram,
também, considerados para o diagnóstico em nossa população. Lembrar ainda
quanto a possibilidade de diagnósticos diferenciais que não puderam ser
avaliados, como a síndrome pseudo-TORCH do tipo I (5q13), onde também
pode se observar calcificações em faixas e malformações corticais cerebrais. A
avaliação laboratorial também permitiu que os autores excluíssem outras
causas de infecções congênitas. Em quatro crianças com sorologia positiva
para CMV IgG, uma avaliação complementar para o rastreamento do CMV na
urina, usando a técnica de PCR, produziu um resultado negativo. Este último
41
foi um indicativo de que o IgG positivo para o CMV refletiu provavelmente
anticorpos maternos que foram transmitidos ao feto durante o período
gestacional. Além do mais, não foi possível a avaliação do líquido
cefalorraquidiano, já que a população estudada foi admitida após o período da
janela onde poderia se beneficiar de tais resultados. Algumas crianças foram
submetidas à punção lombar ao nascimento em serviços externos, porém os
resultados não foram disponibilizados às famílias.
VI- Conclusões
Embora sejam mais lentas do que o esperado, as habilidades motoras
grossas parecem progredir discretamente em crianças afetadas pela SCVZ.
Além do mais, o ZIKV ainda está notavelmente associado a atrasos motores
graves e prejuízos funcionais nessa população.
Mesmo que essas crianças se desenvolvam com o tempo, elas ainda
apresentarão um atraso significativo em relação ao que se espera de sua faixa
etária e correm risco de graves consequências em seu desenvolvimento motor.
A importante discrepância encontrada entre as idades cronológicas e as
equivalências de idade para os níveis motores brutos estão provavelmente
relacionadas à complexa fisiopatologia do dano cerebral associado a uma
baixa capacidade neuroplástica.
Em razão da alta frequência encontrada nesse estudo, concluí-se que a
SCVZ é fator de risco significativo para o diagnóstico de paralisia cerebral.
Pesquisas mais extensas sobre os resultados e trajetórias de
desenvolvimento a longo prazo, incluindo todos os domínios de
desenvolvimento em crianças afetadas pela SCVZ são urgentemente
necessárias. Dessa forma, poderá ser feito um investimento essencial em
pesquisas baseadas em múltiplos níveis interdisciplinares para geração de
modelos preditivos para a identificação precoce do prognóstico de recém-
nascidos e bebês nascidos com SCVZ.
42
VII- BIBLIOGRAFIA
1. Zanluca C, Melo VC, Mosimann AL, Santos GI, Santos CN, Luz K. First
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Anexo 1- Escore bruto AIMS
AIMS
6meses*
AIMS
12meses*
AIMS
18meses*
Criança 1 8 11 11
Criança 2 10 16 18
Criança 3 11 15 15
Criança 4 6 8 11
Criança 5 6 8 8
Criança 6 15 15 19
Criança 7 7 8 9
Criança 8 17 47 52
Criança 9 6 8 7
Criança 10 9 12 12
Criança 11 11 15 15
Criança 12 23 52 57
Criança 13 7 8 7
Criança 14 10 10 11
Criança 15 8 8 8
Criança 16 5 6 8
Criança 17 13 18 16
Criança 18 7 8 8
Criança 19 9 9 11
Criança 20 6 5 7
Criança 21 8 11 11
Criança 22 8 11 11
53
Criança 23 6 8 8
Criança 24 7 8 8
Criança 25 7 8 9
Criança 26 15 22 38
Criança 27 8 9 11
Criança 28 8 8 7
Criança 29 7 7 7
Criança 30 8 9 13
Criança 31 17 30 35
Criança 32 11 12 12
Criança 33 10 25 33
Criança 34 8 9 9
Criança 35 7 8 7
Criança 36 7 9 9
Criança 37 8 11 11
Criança 38 28 53 58
Criança 39 9 9 11
*escore bruto da escala AIMS obtido pela avaliação clínica da criança em
posição prona, supina, sentada e em pé.
54
Anexo 2- Equivalente da idade de desenvolvimento para a função motora
ampla
AIMS 6meses (idade
equivalente no p50)
AIMS 12meses (idade
equivalente no p50)
AIMS 18meses (idade
equivalente no p50)
Criança 1 1-2 meses 3 meses 3 meses
Criança 2 2-3 meses 4-5 meses 4-5 meses
Criança 3 3 meses 4 meses 4 meses
Criança 4 1 mês 1-2 meses 3 meses
Criança 5 1 mês 1-2 meses 1-2 meses
Criança 6 4 meses 4 meses 4-5 meses
Criança 7 1-2 meses 1-2 meses 2 meses
Criança 8 4-5 meses 9-10 meses 12 meses
Criança 9 1mês 1-2 meses 1-2 meses
Criança 10 2-3 meses 3-4 meses 3-4 meses
Criança 11 3 meses 4 meses 4 meses
Criança 12 5-6 meses 11-12 meses 18 meses
Criança 13 1-2 meses 1-2 meses 1-2 meses
Criança 14 2-3 meses 2-3 meses 3 meses
Criança 15 1-2 meses 1-2 meses 1-2 meses
Criança 16 15dias 1 mês 1-2 meses
Criança 17 3-4 meses 4-5 meses 4-5 meses
Criança 18 1-2 meses 1-2 meses 1-2 meses
Criança 19 2-3 meses 2 meses 3 meses
Criança 20 1 mês 15dias-1mês 1-2 meses
Criança 21 1-2 meses 3 meses 3 meses
Criança 22 1-2 meses 3 meses 3 meses
55
Criança 23 1mês 1-2 meses 1-2 meses
Criança 24 1-2 meses 1-2 meses 1-2 meses
Criança 25 1-2 meses 1-2 meses 2 meses
Criança 26 4meses 5-6 meses 8-9 meses
Criança 27 1-2 meses 2 meses 3 meses
Criança 28 1-2 meses 1-2 meses 1-2 meses
Criança 29 1-2 meses 1-2 meses 1-2 meses
Criança 30 1-2 meses 2 meses 3-4 meses
Criança 31 4-5 meses 7 meses 8 meses
Criança 32 3 meses 3-4 meses 3-4 meses
Criança 33 2-3 meses 6 meses 7-8 meses
Criança 34 1-2 meses 2 meses 2 meses
Criança 35 1-2 meses 1-2 meses 1-2 meses
Criança 36 1-2 meses 2 meses 2 meses
Criança 37 1-2 meses 3 meses 3 meses
Criança 38 6 meses 11-12 meses 18 meses
Criança 39 2-3 meses 2 meses 3 meses
56
Anexo 3-ALBERTA INFANT MOTOR SCALE (AIMS)
. Posição supino
. Posição prono
57
. Posição sentado
. Posição em ortostatismo
58
Anexo 4-Percentis da Escala AIMS
59
Anexo 5- Formulário de registro e material utilizado para execução da escala
Bayley III
60
Anexo 6- Publicação revista Pediatric Research fevereiro 2019
61
62
Anexo 7- Publicação revista Journal of Child Neurology outubro 2018
Original Article
Children Born W ith Congenital Zika SyndromeDisplay Atypical Gross Motor Developmentand a Higher Risk for Cerebral Palsy
Fernanda J. P. Marques, MD1,2, Marta C. S. Teixeira, MD1, Rafael R. Barra, MD1,Fernanda M. de Lima, MD1, Bruno L. Scofano Dias, MD, MSc1,Camila Pupe, MD, MSc, PhD2, Osvaldo J. M. Nascimento, MD, MSc, PhD2,and Marcio Leyser , MD, MSc, PhD3
Abst ract
Importance: Congenital Zikasyndrome virus infection issaid to interfere in children’s development. Object ive: evaluate grossmotor trajectories and the frequency of cerebral palsy in children with congenital Zikasyndrome. Design: Cohort study applyingthe Alberta Infant Motor Scale (AIMS) and the Bayley III Scales in infants from 6 to 18 months of age. Set t ing: The SARAHnetwork, Rio de Janeiro. Par t icipants: Thirty-nine infants whose diagnoses were established through clinical history, serologytests, and neuroimaging findings. Main outcomesand measures: Congenital Zikasyndrome isassociated with severe motor delaysand is a risk factor to the diagnosis of cerebral palsy. Results: The Alberta Infant Motor Scale mean raw score at 6 months was9.74 (SD 4.80) or equivalent to 2 to 3 months of motor developmental age. At the age of 12 months, 14.13 (SD 11.90), cor-responding to 3 to 4 months of motor development age; the Bayley III Scales results correlated to the Alberta Infant Motor Scale(P< .001) at this age. At 18 months, 15.77 (SD 13.80) or amotor development equivalent to 4 to 5 months of age. Thirty-five of39 children (89.7%) met criteria for the diagnosis of cerebral palsy. Conclusions and relevance: Gross motor developmentmarginally progresses from 6 to 18 months of age. These individuals also displayed a high frequency of cerebral palsy.
Keywordscongenital Zika syndrome, cerebral palsy, gross motor development
Received June 26, 2018. Received revised September 6, 2018. Accepted for publication October 14, 2018.
Early childhood is a critical stage of life.1 Injuries that affect
the brain during pregnancy and the early years, such as Zika
virus infection, can directly interfere in children’s developmen-
tal trajectories.2
Historically, findings of brain malformations that resulted
from congenital infection (toxoplasmosis, rubella, cytomega-
lovirus, among others) have been linked to neurodevelopmen-
tal disorders. Of note, a diagnosis often assigned to them during
the first or second year of life is cerebral palsy.3
Congenital Zika virus syndrome is the novel congenital infec-
tion that entails brain, ocular, hearing, and musculoskeletal
abnormalities in the newborn who contracted the virus in utero.4
Similar to the aforementioned congenital infections, congenital
Zika syndrome encompasses microcephaly associated with par-
tially collapsed skull, malformations of cortical development,
including thin cerebral cortices with subcortical calcifications,
macular scarring, and focal pigmentary retinal mottling and con-
genital contractures accompanied by marked early hypertonia
and symptoms of extrapyramidal involvement.5
In this article, the authors present the gross motor develop-
mental trajectories in 39 infants admitted in a rehabilitation
center located in the city of Rio de Janeiro during the Zika
outbreak in Brazil from November 2015 to November 2016
and their correlated risk rate for the comorbid diagnosis of
cerebral palsy.
MethodsWe recruited 69 children admitted with suspected congenital Zika
syndrome from zero to 6 months of age at the SARAH Network
1SARAH Network of Rehabilitation Hospitals, Rio de Janeiro, Brazil2Federal Fluminense University, Niteroi, Brazil3University of IowaStead Family Department of Pediatrics, IowaCity, IA, USA
Corresponding Aut hor :Fernanda J. P. Marques, MD, SARAH Network of Rehabilitation Hospitals,Av. Canal Arroio Pavuna s/n, Rio de Janeiro, 22261001, Brazil.Email: [email protected]
Journal of Child Neurology1-5ª The Author(s) 2018Article reuse guidelines:sagepub.com/journals-permissionsDOI: 10.1177/0883073818811234journals.sagepub.com/home/jcn
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