UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

HULEMAR ANDRADE VASCONCELOS

DOR NEUROPÁTICA EM PACIENTES COM DOENÇA FALCIFORME: ESTUDO

TRANSVERSAL AVALIANDO ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS

ARACAJU

2017

HULEMAR ANDRADE VASCONCELOS

DOR NEUROPÁTICA EM PACIENTES COM DOENÇA FALCIFORME: ESTUDO

TRANSVERSAL AVALIANDO ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS

Monografia apresentada ao Departamento de

Medicina da Universidade Federal de Sergipe

como pré-requisito obrigatório para obtenção de

título de bacharel em Medicina.

Orientador: Prof. Ms. Fabrício Dias Antunes

ARACAJU

2017

HULEMAR ANDRADE VASCONCELOS

DOR NEUROPÁTICA EM PORTADORES COM DOENÇA FALCIFORME: UM

ESTUDO TRANSVERSAL AVALIANDO ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS

Monografia apresentada ao Departamento de

Medicina da Universidade Federal de Sergipe

como pré-requisito obrigatório para obtenção de

título de bacharel em Medicina.

____________________________________________________________

HULEMAR ANDRADE VASCONCELOS

Graduando

____________________________________________________________

Prof. Ms. Fabrício Dias Antunes

Orientador

Aprovada em: _____/_____/_____

___________________________________________________________

Profª. Drª

Examinadora

Dedico este trabalho aos meus mestres, que se

dedicam diariamente à árdua arte de ensinar e

compartilhar o saber, e aos pacientes, que tão

gentilmente cedem suas vidas para que nós

possamos diariamente aprender a nobre arte da

medicina.

“Somos o que repetidamente fazemos. A

excelência, portanto, não é um feito, mas um

hábito.”

(Aristóteles)

AGRADECIMENTOS

À minha família e amigos, pela infalível confiança nos momentos difíceis durante a

graduação.

À minha coorientadora, Profa. Dra. Rosana Cipolotti e ao meu orientador, Prof. Msc.

Fabrício Antunes, pelos ensinamentos, amizade e incondicional apoio durante a confecção

deste trabalho.

Aos pacientes portadores de doença falciforme, acompanhados no Serviço de

Hematologia Pediátrica do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe, e aos

seus familiares por terem contribuído para a realização deste estudo.

A todas as pessoas que contribuíram, diretamente ou indiretamente, para a conclusão

deste trabalho.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AF Anemia Falciforme

AINEs Anti-inflamatórios não esteroides

DC Dor Crônica

DF Doença Falciforme

DN Dor Neuropática

DN4 Questionário para Diagnóstico de Dor Neuropática ou Douleur

Neuropathique

DP Desvio-padrão

LANSS Avaliação de Sintomas e Sinais em Dor Neuropática ou Leeds

Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs

LEA Limiar de sensação ao estímulo da agulha

IASP Associação Internacional para o Estudo da Dor

Hb Hemoglobina

HbA Hemoglobina A

HbC Hemoglobina C

HbE Hemoglobina E

HbF Hemoglobina fetal

HbS Hemoglobina S

HbSC Hemoglobinopatia SC

HbSD-Punjab Hemoglobinopatia SD-Punjab

HbSβ-talassemia Hemoglobinopatia Sβ-talassemia

HbSS Hemoglobinopatia SS ou indivíduos homozigotos para a HbS

N ou n Número total de pacientes

NO Óxido nítrico

OMS Organização Mundial de Saúde

p ou P Nível de significância estatística

PDQ painDETECT Questionnaire

QSTs Testes sensoriais quantitativos

LISTA DE TABELAS

ARTIGO CIENTÍFICO

Tabela 1 Perfil Clínico dos Pacientes Portadores de Anemia Falciforme e Hemoglobinopatia

SC avaliados para dor neuropática pela escala LANSS............................................63

Tabela 2 Comparação entre as proporções de alterações sensoriais identificadas pelo mini-

exame físico da escala LANSS e a pontuação final correspondente ou não a dor

neuropática................................................................................................................64

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO............................................................................................................. 10

2. REVISÃO DA LITERATURA..................................................................................... 11

2.1 Hemoglobinopatias.......................................................................................... 11

2.1.1 Doença falciforme............................................................................. 13

2.1.2 Hemoglobinopatia SS........................................................................ 16

2.1.2.1 Anemia falciforme.............................................................. 16

2.1.3 Hemoglobinopatia SC....................................................................... 18

2.1.4 Traço falciforme................................................................................ 19

2.2 Dor.................................................................................................................... 20

2.2.1 Dor aguda.......................................................................................... 21

2.2.1.1 Dor aguda gerando dor crônica........................................ 21

2.2.2 Dor crônica........................................................................................ 22

2.2.2.1 Dor nociceptiva................................................................... 23

2.2.2.2 Dor neuropática.................................................................. 24

2.3 Referências....................................................................................................... 29

3. REGRAS PARA PUBLICAÇÃO.................................................................................. 42

4. ARTIGO CIENTÍFICO................................................................................................. 60

5.APÊNDICES................................................................................................................... 69

10

1. INTRODUÇÃO

A doença falciforme (DF) é um termo guarda-chuva que abrange um grupo de

anemias hemolíticas hereditárias ou hemoglobinopatias, caracterizada pela predominância de

hemoglobina S (Hb S). Esta é uma das doenças genéticas mais comuns no mundo, o que a

torna um problema de saúde pública. A DF é a mais prevalente no Brasil, motivo pelo qual foi

incluída no Programa Nacional de Avaliação Neonatal do Ministério da Saúde (DOVER;

PLATT, 1998; SIGNORELLI et al, 2012). Pacientes com DF enfrentam um desafio ao longo

da vida que é o de conviver com a dor num sistema de saúde limitado e incipiente em termos

terapêuticos. A saúde e a sobrevivência de crianças com DF melhoraram consideravelmente

com o advento do rastreio do recém-nascido, profilaxia da penicilina, imunização

pneumocócica e educação sobre complicações da doença (WARE et al, 2017). Nesses

pacientes, a dor pode ser incapacitante e está associada com a diminuição da qualidade de

vida e do desenvolvimento neurológico (DARBARI et al, 2012; GLASS et al, 2013; PLATT

et al, 1991; SMITH et al, 2008).

A dor é a complicação mais frequentemente associada e a principal responsável

pelos atendimentos hospitalares na DF (DOVER; PLATT, 1998). A Associação Internacional

para o Estudo da Dor (IASP) define dor como "uma experiência sensorial e emocional

desagradável associada a dano real ou potencial nos tecidos", que na maioria das vezes se

resolve rapidamente, mas pode se tornar crônica, apesar de remoção do estímulo e a aparente

cura do organismo (IASP apud KOPF; PATEL, 2010). Os episódios dolorosos têm uma

apresentação heterogênea refletindo interações genéticas, ambientais e até sociais. Essas

experiências influenciam a resposta individual aos quadros álgicos (ADEGBOLA, 2011).

A dor ainda é aparentemente uma incógnita em termos terapêuticos para pacientes

com DF (NOTTAGE et al, 2016). Haja vista a etiologia da dor nos portadores de DF

(intensidade, distribuição, cronicidade e padrão de dor) é ainda mal compreendida, e até o

momento pesquisadores têm mostrado apenas que está associada com fatores tais como

genótipo, idade, e severidade da doença (MCCLISH et al, 2009; PLATT et al, 1991; SMITH

et al, 2008). Por isso a dificuldade de estabelecer um diagnóstico adequado, seja no tipo ou

intensidade do quadro álgico e consequentemente um possível tratamento a ser escolhido.

Logo, a dor crônica (DC) precisa de uma atenção bastante criteriosa nestes indivíduos

portadores de quadros álgicos durante quase toda sua vida (NOTTAGE et al, 2016).

11

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Hemoglobinopatias

As hemoglobinopatias são grupo de desordens hereditárias relacionadas à síntese das

cadeias globulínicas da hemoglobina (Hb). Elas são patologias com síntese reduzida ou total

ausência de uma das subunidades de globina (síndromes talassêmicas) quanto às desordens

em que há a produção de uma das subunidades de globina estruturalmente anormal

(hemoglobinas variantes) e consequentemente uma molécula de hemoglobina estruturalmente

anômala. Entretanto, dentro destes dois grupos, as cadeias globulínicas alfa e beta (α e β)

mutantes podem agrupar-se de modo a formar fenótipos clínicos característicos, organizados

em cinco categorias: as síndromes talassêmicas α e β, as síndromes falciformes, as

hemoglobinas instáveis (anemias hemolíticas congênitas com corpos de Heinz), as

hemoglobinas com alta afinidade pelo oxigênio (resultando em eritrocitose), as hemoglobinas

com baixa afinidade pelo oxigênio e as metahemoglobinas (cursando com cianose) (BAIN,

2011; FORGET; BUNN, 2013).

As desordens da hemoglobina constituem-se as doenças monogênicas mais comuns no

mundo. Estudos mostram que entre 300.000 e 400.000 crianças nascem com alguma

hemoglobinopatia grave a cada ano, em sua maioria em países com renda baixa a média

(LONGO, 2017). Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 270 milhões de

indivíduos em todo o mundo são detentores de genes que determinam a presença de

hemoglobinas anormais. (WEATHERALL; CLEGG, 2001; WILLIAMS; WEATHERALL,

2012). Estudos realizados em populações brasileiras revelaram que podem existir hoje no

Brasil aproximadamente dez milhões de pessoas portadoras de hemoglobinas anormais, e que

anualmente nasçam cerca de três mil pessoas com a forma homozigota (BACKES, 2005;

SILVA; YAMAGUCHI, 2007; VIANA-BARACIOLI, 2001).

As altas frequências dessas patologias encontradas na população mundial se devem a

uma série de fatores. Segundo a teoria proposta inicialmente por Haldane, algumas doenças,

sobretudo as de etiologia infecciosa, tem conferido a seus portadores vantagens biológicas

contra diversas forças do meio (HALDANE, 1992). Confirmada poucos anos mais tarde para

o caso específico das hemoglobinopatias, as hemoglobinas variantes parecem conferir

proteção contra as formas graves da infecção pelo agente da malária (gênero Plasmodium),

12

menor contagem tecidual de parasitas e menor mortalidade ao portador heterozigótico, sendo

mantidas na população devido a mecanismos de seleção natural (ALLISON, 1954;

SERJEANT, 2013; LONGO, 2017). Há também a elevada taxa de casamentos consanguíneos

em diversos países onde existe grande número de portadores; a melhoria dos serviços de

saúde e das condições nutricionais das populações mais pobres que têm levado a

sobrevivência de crianças afetadas por estas condições permitindo diagnóstico, tratamento e

acompanhamento devidos (WILLIAMS; WEATHERALL, 2012).

Embora mais de 700 hemoglobinas variantes tenham sido identificadas, apenas três

(hemoglobinas S, C e E) são mais frequêntes (WEATHERALL; CLEGG, 2001; WILLIAMS;

WEATHERALL, 2012). A Hemoglobina S (HbS) é resultado de uma mutação no gene da

globina β, onde ocorre a substituição de ácido glutâmico pelo aminoácido valina, o que resulta

numa alteração na estrutura da hemoglobina, sofrendo polimerização quando na forma de-

soxigenada com deformação e enrijecimento da membrana da hemácia, fenômeno

denominado falcização. A hemoglobina C (HbC) também surge a partir da mutação no gene

da globina β, desta vez por meio da substituição do ácido glutâmico pela lisina. Esta mutação

também provoca uma alteração na estrutura da hemoglobina, mostrando tendência aumentada

à desidratação intracelular e formação de cristais intracelulares (NAGEL; FABRY;

STEINBERG, 2003).

A hemoglobina E (HbE) é a hemoglobina variante mais comumente encontrada

globalmente. É inócua tanto em seu estado heterozigótico quanto homozigótico, porém pode

interagir com β-talassemia para produzir uma condição chamada HbEβ-talassemia, que é

extremamente comum e tem-se apresentado como problema de saúde cada vez mais

importante em muitas partes da Ásia (WEATHERALL; CLEGG, 2001).

O diagnóstico das hemoglobinopatias na prática de rotina envolve contagem de

hemácias com índices dos eritrócitos e testes de análise da hemoglobina como a eletroforese

de hemoglobinas e/ou cromatografia (KOHNE, 2011).

Juntamente com a β-talassemia, as hemoglobinopatias S e C representam problema de

saúde pública no Brasil. A prevalência destas afecções na população é de 5%, 6% e 1%,

respectivamente. As hemoglobinopatias S e C apresentam frequência elevada na população

afrodescendente, sobretudo na região Nordeste do país (SILVA; RAMALHO; CASSORLA,

1993). A β-talassemia é encontrada com maior frequência nos descendentes de europeus,

principalmente aqueles oriundos da região do mediterrâneo, sendo mais encontrada nas

regiões Sul e Sudeste do Brasil (VALER; DODORICO; FERREIRA, 2012; VIVAS et al,

2006).

13

2.1.1 Doença falciforme

A DF é um problema de saúde global crescente. Estimativas sugerem que todos os

anos nascem aproximadamente 300 mil crianças com anemia falciforme (AF), e que este

número poderia aumentar para 400 mil até 2050 (PIEL, 2017).

A doença tem alta prevalência em grandes áreas da África Subsaariana, Oriente

Médio e Índia. A grande maioria dos nascimentos ocorrem em três países: Nigéria, República

Democrática do Congo, e Índia (Fig. 1).(PIEL et al, 2017)

Fonte: PIEL et al, 2017

A DF é uma doença multissistêmica causada por uma única mutação genética. Quase

todos os órgãos do corpo podem ser afetados Caracterizado pela presença de eritrócitos

anormais danificados pela HbS, gerando estados heterozigóticos compostos também

sintomáticos como a hemoglobinopatia SC (HbSC), hemoglobinopatia SD-Punjab (HbSD-

Punjab), hemoglobinopatia Sβ-talassemia (HbSβ-talassemia) além de outras formas raras e

muito raras de apresentação (BAIN, 2011; LONGO, 2017).

Quando a hemoglobina é desoxigenada, a substituição do ácido glutâmico pela valina

resulta em uma interação hidrofóbica com uma outra molécula de hemoglobina, provocando

uma agregação em grandes polímeros (BUNN, 1997; WEATHERALL; CLEGG, 2001). Esse

polímero cresce dentro do eritrócito desfazendo sua arquitetura e comprometendo sua

flexibilidade, promovendo desidratação celular com estresse celular físico e oxidativo,

levando a manifestações clínicas com encurtamento do tempo de vida destas células, anemia

14

hemolitica e tendência a vasoclusão, um achado característico da doença. (BRITTENHAM;

SCHECHTER; NOGUCHI,1985; WEATHERALL; CLEGG, 2001; LONGO, 2017).

(ALAYASH-2017)

A hemólise é uma característica fundamental da AF que contribui para sua

fisiopatologia e variabilidade fenotípica. A hemólise intravascular pode prejudicar a

biodisponibilidade do óxido nítrico e causar estresse oxidativo, alterando o equilíbrio redox e

ampliando processos fisiológicos que governam o fluxo sanguíneo, hemostasia, inflamação e

angiogênese. Essas respostas patológicas promovem a vasoconstrição regional e posterior

remodelação dos vasos sanguíneos. Assim, a hemólise intravascular representa um

mecanismo intrínseco na DF (KATO, 2017).

Em geral, a severidade das manifestações clínicas das diferentes etiologias que se

manifestam como síndrome falciforme correlacionam-se diretamente com a duração e

extensão da desoxigenação da hemoglobina, com a concentração de HbS nas hemácias, e com

a presença de hemoglobina fetal (HbF) na hemoglobina do eritrócito, a qual reduz ativamente

a concentração de HbS (BUNN, 1997; FORGET; BUNN, 2013).

Indivíduos com DF homozigotos para a HbS (HbSS) têm entre 55% a 90% desta

hemoglobina anormal em suas células, enquanto doentes com traço falciforme apresentam

valores de 35 a 40% (FORGET; BUNN, 2013; KOHNE, 2011).

A hipóxia, infecção, desidratação, grande esforço físico e exposição a baixas

temperaturas são condições descritas que estão associadas ao fenômeno de falcização,

hemólise, rigidez e adesão eritrocitária, que levam à inflamação, ativação plaquetária e

vasoclusão (TEIXEIRA, 2014).

As manifestações da DF são movidas por: vasoclusão com isquemia-reperfusão e

anemia hemolítica. (CAMPBELL et al, 2016). A oclusão vascular leva a isquemia, seguida de

restauração do fluxo sanguíneo, o qual promove injúria tecidual mediada pela reperfusão.

Esses ciclos de isquemia-reperfusão causam estresse oxidativo com ativação das oxidases

vasculares e estresse inflamatório, aumento da expressão de moléculas de adesão endotelial,

aumento na síntese de citocinas inflamatórias e podem causar leucocitose. A isquemia leva a

episódios de dor aguda. (BELCHER et al, 2003; KAUL; HEBBEL, 2000; REES;

WILLIAMS; GLADWIN, 2010).

Um segundo processo fisiopatológico na DF é a anemia hemolítica, também causada

pela polimerização da hemoglobina (KATO; GLADWIN; STEINBERG, 2007). A Hemólise

ocorre, principalmente, no espaço extravascular devido a fagocitose das hemácias anômalas

pelo sistema reticuloendotelial que reconhece o eritrócito anormal (HEBBEL; MILLER,

15

1984). Em alguns indivíduos, hemólise intravascular também pode ocorrer, chegando até a

30% da hemólise total de alguns pacientes e a desregulação do oxido nitrico (NO) pode ser

responsável pelo fenômeno da hemólise. (REES; WILLIAMS; GLADWIN, 2010; KATO,

2017).

Anemia hemolítica varia em intensidade entre os genótipos de doença falciforme. É

mais severa em pacientes com AF, menos severa em indivíduos portadores de HbSC, e

HbSβ+-talassemia. Acredita-se que indivíduos com HbSα-talassemia e HbSβ0- talassemia

possuem quadros intermediários (STEINBERG, 2008).

A HbSC, embora produza quadros mais brandos que a AF, apresenta importantes

aspectos de saúde pública (BALLAS et al, 1982), sendo a segunda maior causa de DF nas

populações de origem étnica africana (REES; WILLIAMS; GLADWIN, 2010).

Por razões ainda não totalmente compreendidas, existe uma grande variabilidade na

severidade da doença falciforme, mesmo entre portadores do mesmo genótipo, inclusive entre

irmãos da mesma família (FORGET; BUNN, 2013). Mesmo em populações como aquelas do

leste da Arábia Saudita e partes da Índia, onde há elevada frequência de α-talassemias e/ou

produção de hemoglobina fetal na vida adulta (ambas as condições quando herdadas com a

DF, tendem a resultar em quadros mais leves), ainda há elevada morbidade (WEATHERALL;

CLEGG, 2001).

Dor aguda, infecções bacterianas, complicações neurológicas (acidentes vasculares

cerebrais), síndrome torácica aguda, hipertensão pulmonar, complicações cardíacas,

complicações renais, necrose avascular de cabeça de fêmur, retinopatia proliferativa,

hepatopatia falciforme, priapismo, úlceras de membros inferiores e colelitíase são

complicações descritas nos pacientes com doença falciforme (REES; WILLIAMS;

GLADWIN, 2010; STEINBERG, 2008; LONGO,2017). Tais complicações estão associadas

à qualidade de vida mórbida e limitada, mas a disfunção renal e a doença cardiopulmonar são

as mais letais, sendo responsáveis por 45% das mortes em um grande estudo retrospectivo de

adultos com DF (WARE et al, 2017).

O diagnóstico de DF é relativamente simples, uma vez que a hemoglobina é abundante

no sangue, e inúmeras técnicas podem identificar HbS e hemoglobinas variantes. A

eletroforese que separa as hemoglobinas anormais das normais é a técnica mais comum

(WARE et al, 2017). Tipicamente, essa análise qualitativa é uma técnica de baixo custo e

amplamente disponível em todo o mundo, embora outras técnicas como a espectrometria de

massa de hemoglobina e análise do DNA sejam cada vez mais utilizadas (RYAN et al, 2010).

16

Programas de rastreamento neonatal da DF estão estabelecidos nos Estados Unidos e

Reino Unido, enquanto outros programas vêm sendo desenvolvidos na Europa e África

(BAIN, 2009). No Brasil, desde 2001, o rastreio das hemoglobinopatias foi implantado em

todo território nacional a partir do Programa Nacional de Triagem Neonatal (MINISTÉRIO

DA SAÚDE, 2002).

Apesar da existência de programas de rastreamento, pacientes ainda podem apresentar

manifestações clínicas que sugerem doença falciforme e testes diagnósticos serão necessários.

Tais apresentações clínicas incluem dactilites, crises de sequestro esplênico, crises aplásicas

devido à infecção pelo parvovírus B19 e crises dolorosas. Em situações de urgência, o

diagnóstico será inicialmente baseado na história clínica (incluindo história familiar e

considerando a origem étnica), exame físico, contagem de células sanguíneas e teste de

solubilização para HbS e para o diagnóstico definitivo devem ser realizados testes específicos

como os citados anteriormente (BAIN, 2011).

2.1.2 Hemoglobinopatia SS

2.1.2.1 Anemia falciforme

A AF é a forma mais comum de apresentação da DF, especificamente em indivíduos

com DF homozigotos para a HbS, sendo a forma de manifestação clínica em 70% dos casos

de DF nas populações de origem étnica africana (REES; WILLIAMS; GLADWIN, 2010).

A ativação das células endoteliais vasculares (um componente crítico das respostas

microvasculares) desempenha um papel significativo no desenvolvimento das crises vaso-

clônicas características da doença. A lesão de reperfusão por isquemia é caracterizada por

cessação intermitente (e restauração) do fluxo sanguíneo. Esses eventos isquêmicos

contribuem coletivamente para o estresse oxidativo envolvido na patogênese da AF

(ALAYASH et al, 2017).

A DF produz uma anemia hemolítica crônica compensada, que pode ter seu quadro

piorado por comorbidades tais como diminuição da concentração sérica de eritropoetina,

devido à doença renal ou viscosidade plasmática aumentada e/ou deficiência de ferro ou

folato (SHERWOOD et al, 1986; WEST et al, 1992).

A anemia e os marcadores de hemólise podem ser menos severos em alguns

indivíduos, incluindo aqueles com α-talassemia concomitante, aqueles submetidos a

transfusões crônicas e aqueles que receberam hidroxiureia, que cursam com aumento da

17

hemoglobina fetal e diminuição da severidade da doença (SARAF et al, 2014). Pacientes com

HbSC e HbSβ+-talassemia apresentam quadros de anemia mais amenos que indivíduos com

AF e HbSβ0-talassemia. Muitos pacientes com HbSC, ou indivíduos com HbSβ+-talassemia

que tem altas concentrações de hemoglobina A (HbA), especialmente homens adultos, têm

valores de hematócrito próximo do normal. (STEINBERG, 2008).

A maioria dos pacientes com AF tem um grau moderado de anemia com hematócrito

entre 20 e 30%; nível de hemoglobina de 8 a 10 g/dL; policromasia e reticulocitose, com

contagem de reticulócitos entre 3 e 15% aproximadamente. No esfregaço de sangue

periférico, além das hemácias falcizadas, é possível observar também corpúsculos de Howell

Jolly, que são remanescentes de núcleo que não foram fagocitados devido a função esplênica

reduzida e leve leucocitose em alguns casos (EMBURY et al, 1982; WEST et al, 1992).

Dados de estudos epidemiológicos sugerem que além da anemia, diversas

complicações estão associadas com as taxas aumentadas de hemólise na DF como colelitíase,

vasculopatia, úlceras de membros inferiores, priapismo e hipertensão pulmonar (KATO;

GLADWIN; STEINBERG, 2007; PEGELOW et al, 1997; LONGO, 2017).

A história natural da AF não tratada tem morbimortalidade elevada. (MCGANN;

NERO; WARE, 2013). Estudo realizado na década de 1990 em população norte-americana

mostrou uma expectativa de vida de 42 anos para homens e 48 anos para mulheres, ao

contrário da crença de que estes indivíduos raramente chegavam à idade adulta (PLATT et al,

1994). No Brasil, estudo realizado na mesma década de 1980 mostrou expectativa de vida de

16,4 ± 12,1 anos (SILVA; RAMALHO; CASSORLA, 1993).

A anemia hemolítica, eventos vasoclusivos e danos orgânicos crônicos iniciam-se

precocemente na vida dos portadores e as complicações acumulam-se durante toda a infância.

Sem identificação precoce ou intervenção específica muitos pacientes com AF tem baixa

qualidade de vida e a maioria morre como adulto jovem devido às complicações da doença

(PLATT et al, 1994). Felizmente, grandes avanços ocorreram nos últimos 40 anos e melhores

estratégias de cuidado foram capazes de alterar essa perspectiva (MCGANN; NERO; WARE,

2013).

Apesar da complexidade e fisiopatologia multifatorial dos fenômenos vasoclusivos,

medidas relativamente simples, como identificação precoce através de testes de triagem

neonatal, educação de pais e pacientes sobre as complicações e sua identificação precoce;

medidas preventivas com penicilina profilática e imunizações contra pneumococos;

tratamento agressivo dos episódios vasoclusivos agudos incluindo hidratação, analgésicos,

antibióticos e transfusões; programas de rastreamento dos sinais precoces de lesões orgânicas,

18

especialmente risco primário de acidentes vasculares cerebrais usando Doppler transcraniano;

intervenções terapêuticas com transfusões, hidroxiuréia ou transplante de células tronco; têm

melhorado substancialmente a vida de crianças com AF (MCGANN; NERO; WARE, 2013;

LONGO et al, 2017). Para aquelas crianças que recebem cuidados médicos em programas de

atendimento integral é observada uma taxa de sobrevivência até a maioridade entre 90 e 95%

(QUINN et al, 2010).

Muitas pesquisas concentraram-se na prevenção de crise vaso-oclusiva com o uso de

agentes indutores de Fe, principalmente hidroxiuréia, com excelentes resultados (NOTTAGE

et al, 2016). A hidroxicarbamida (hidroxiuréia) é o único medicamento aprovado pelo FDA

para uso em AF (ALAYASH et al, 2017). A hidroxiuréia, uma droga com ação antitumoral,

aumenta a produção de HbF em pacientes com AF e atualmente é utilizada para tratar

manifestações severas da DF, incluindo crises dolorosas frequentes, história de síndrome

torácica aguda e outros eventos vasoclusivos graves e outros sintomas severos de anemia

(CHARACHE et al, 1996; KAVANAGH et al, 2011; PLATT et al, 1984, LONGO et al,

2017). A hidroxiuréia, presumivelmente, aumenta a expressão de HbF atuando sobre a

enzima ribonucleótido redutase, o que consequentemente perturba a subsequente parada do

ciclo celular em fase S (ALAYASH et al, 2017). Estudos mostram que adultos com AF em

uso de hidroxiuréia reduziu a frequência de hospitalizações e a incidência de eventos

dolorosos agudos, síndrome torácica aguda e transfusão sanguínea em mais de 40%

(SWITZER et al, 2006). A diminuição da morbidade observada nos pacientes falcêmicos

devido ao uso da hidroxiuréia pode ser associada com redução da mortalidade, sendo

considerada, portanto, a droga modificadora da doença mais efetiva em crianças e adultos

com AF (HANKINS et al, 2005; PLATT et al, 1984; STEINBERG et al, 2003;

VOSKARIDOU et al, 2010; ZIMMERMAN et al, 2004).

2.1.3 Hemoglobinopatia SC

A hemoglobina C é uma das três hemoglobinas anormais mais prevalentes no homem.

A única patologia resultante da presença de HbC ocorre devido à capacidade de induzir

desidratação do eritrócito e formação de cristais intracelulares (NAGEL; FABRY;

STEINBERG, 2003).

A hemoglobinopatia SC ocorre quando iguais concentrações de HbS e HbC coexistem

no eritrócito, e a presença de HbC nas hemácias permite um efluxo de potássio do eritrócito

de forma aumentada e sustentada que leva a desidratação celular e permite o aumento da

19

concentração intracelular da HbS que pode levar a polimerização, falcização e sintomatologia

clínica descrita anteriormente (BUNN et al, 1982; FORGET; BUNN, 2013).

Embora a HbSC curse com quadro mais brando que o provocado pela AF (BALLAS

et al, 1982), ela está associada a uma elevada frequência de necrose asséptica de cabeça de

fêmur, hematúria, retinopatia proliferativa e tendência trombótica que, particularmente em

gestantes e puérperas, pode levar a doença tromboembólica pulmonar maciça e morte

(WEATHERALL; CLEGG, 2001).

Anemia e reticulocitose são leves (com hematócrito < 28%) (WEST et al, 1992). Essa

diferença para a AF ocorre devido à sobrevivência maior das hemácias dos portadores de

HbSC quando comparadas aos pacientes homozigotos para HbS (27 versus 17 dias)

(MCCURDY, 1969).

Pacientes com HbSC, quando comparados aos portadores de HbSS, apresentam uma

taxa 50% menor de crises dolorosas agudas (PLATT et al, 1991); um menor risco de infartos

silenciosos e de acidentes vasculares cerebrais (OHENE-FREMPONG et al, 1998); menor

taxa de glomeruloesclerose focal e segmentar com início de insuficiência renal progressiva

mais tardia (POWARS et al, 1991); uma menor incidência de infecção bacteriana fatal em

crianças (ZARKOWSKY et al, 1986); uma taxa significativamente menor de úlceras em

membros inferiores (KOSHY et al, 1989); desenvolvimento mais tardio de osteonecrose

(MILNER et al, 1991); maior incidência de retinopatia proliferativa, devido ao aumento da

viscosidade sanguínea (STEINBERG, 2008), e uma expectativa de vida de aproximadamente

duas décadas a mais que os pacientes com HbSS, sendo esta de 60 e 68 anos para homens e

mulheres, respectivamente (PLATT et al, 1994; BALLAS et al, 2016).

2.1.4 Traço falciforme

É a condição em que o indivíduo herda um gene anormal para célula falciforme de um

dos pais (HbS) e um gene normal que codifica HbA do outro genitor, que resulta em traço

falciforme. Estima-se em todo mundo cerca de 300 milhões de indivíduos sejam portadores de

traço falciforme (OJODU et al, 2014) embora a prevalência varie marcadamente entre

diferentes regiões, alcançando níveis superiores a 40% em algumas áreas da África

subsaariana, parte oriental da Arábia saudita, região central da Índia (SERJEANT, 2013) além

de Grécia e Brasil, também com altas frequências (STEINBERG, 2008). Sob condições

fisiológicas normais, os níveis de hemoglobina S nos portadores de traço falciforme não são

20

suficientes para causar problemas relacionados ao fenômeno de falcização (STEINBERG,

2008).

Embora o traço falciforme seja uma condição protetora contra malária (ALLISON,

1954), esta condição pode trazer sequelas clínicas para seus portadores como lesão

relacionada ao exercício, complicações renais e tromboembolismo venoso (NAIK;

HAYWOOD JR, 2015). O aumento no risco de morte súbita em condições fisiológicas não

usuais é outra condição descrita, porém é evento raro. Portanto, o traço falciforme é

considerado geralmente inofensivo e deve permanecer fora da definição de doença falciforme

(SERJEANT, 2013).

2.2 Dor

Estudos terapêuticos de dor aguda na DF são um desafio por uma série de razões.

Primeiro, as crises são episódicas e imprevisíveis, portanto, a crise de dor vaso-oclusiva, é a

principal causa de hospitalizações. Infelizmente, a dor é abordada inadequadamente na

maioria das configurações clínicas e as atuais estratégias de tratamento são insatisfatórias

(NOTTAGE et al, 2016)

Segundo a International Association for the Study of Pain (IASP) a dor é uma

experiência sensitiva e emocional desagradável, associada a uma lesão tecidual real ou

potencial, ou descrita em termos de tal lesão (IASP apud KOPF; PATEL, 2010; MERSKEY;

BOGDUK, 1994).

Para os pacientes portadores de DF, a dor é a principal queixa que os leva aos serviços

de assistência médica (YUSUF et al, 2010). A DF está associada a significativa morbidade e

aumento da mortalidade, sobretudo naqueles pacientes com elevadas taxas de recorrência da

dor (PLATT et al, 1991; PLATT et al, 1994). No entanto, os tipos de dor que esses pacientes

experimentam e os seus mecanismos fisiopatológicos ainda não estão bem caracterizados

(BRANDOW; FARLEY; PANEPINTO, 2014; EZENWA et al, 2016). Pouco esforço tem-se

dirigido a investigar o manejo da dor em adultos. A dor tem componentes nociceptivos e

neuropáticos. Alodinia e hiperalgesia são sintomas comumente experimentados por pacientes

com DF e são características definidoras de neuropatologia (NOTTAGE et al, 2016). Os

padrões conhecidos de dor observados nos pacientes falciformes em geral, em especial nos

pacientes homozigotos para HbS, incluem crises vasoclusivas recorrentes, dor persistente no

21

período entre as crises, dor crônica, dor devido à terapia e dor devido às comorbidades

(BALLAS; DARBARI, 2013).

2.2.1 Dor aguda

Uma das maneiras de classificação da dor é baseada em sua duração. Dor aguda é uma

dor de início recente e provável duração limitada. Geralmente existe uma relação temporal e

causal identificável com uma injúria ou doença. Tem sido proposto que o ponto de corte no

qual a dor aguda se torna crônica é de 12 semanas (CARR; GOUDAS, 1999; KONETI;

JONES, 2016).

A dor aguda na DF é facilmente distinguida por estes pacientes em relação a outros

eventos dolorosos e ocorre devido aos episódios vasoclusivos (ADEGBOLA, 2011). Os

eventos agudos podem ocorrer em uma média de 1 a 3 vezes por ano e a intensidade dolorosa

cai com a resolução fisiológica da lesão (ADEGBOLA, 2011; WANG, 2010).

Uma nova droga, a l-glutamina, foi submetida à aprovação pelo Food and Drug

Administration (FDA) para um tratamento oral a fim de reduzir a freqüência de dor aguda e

internações em pacientes com DF. Também, um relatório recente sobre um estudo

multicêntrico, em fase 2, randomizado, controlado com placebo, e duplo-cego, mostrou que

um anticorpo monoclonal que inibe a P-selectina 92 reduziu a freqüência de dor aguda em

adultos com DF (PIEL et al, 2017). Esses são tratamentos futuros que prometem um melhor

controle da dor e uma melhor qualidade de vida.

2.2.2.1 Dor aguda gerando dor crônica

A transição entre dor aguda e dor crônica ocorre fisiopatológica e

histopatológicamente de maneira discreta. A origem dos estímulos nociceptivos pode ser

variada, porém os receptores e mecanismos de defesa periféricos interagem de maneira

semelhante independente do insulto. Receptores químicos, mecânicos e térmicos, juntamente

com leucócitos e macrófagos determinam a intensidade, localização e duração dos eventos

nocivos. Estímulos nocivos são transmitidos para o corno dorsal da medula, onde

aminoácidos e peptídeos transmissores ativam neurônios de segunda ordem. Neurônios da

medula espinhal então transmitem sinais para o cérebro. As ações resultantes dependentes do

indivíduo envolvem processos sensório-discriminativos, afetivo-emocionais e modulatórios

22

na tentativa de limitar ou parar o processo doloroso. Sob condições normais, os estímulos

nocivos reduzem-se enquanto ocorre a cicatrização e a sensação dolorosa diminui ou

nenhuma dor é detectada. A dor intensa e persistente, entretanto, ativa mecanismos

secundários tanto na periferia quanto no sistema nervoso central, o que causa alodínia,

hiperalgesia e hiperpatia que podem diminuir a funcionalidade. Essas alterações iniciam-se na

periferia com upregulation de ciclo-oxigenase-2 e interleucina-1 sensibilizando neurônios de

primeira ordem, que eventualmente sensibilizam neurônios de segunda ordem presentes na

medula espinhal por ativação de canais N-metil-D-aspartato (NMDA) e sinalizando a

micróglia para alterar a citoarquitetura neuronal (VOSCOPOULOS; LEMA, 2010).

Ao longo desses processos, prostaglandinas, endocanabinóides, canais iônicos

específicos, leucócitos e macrófagos desempenham um papel chave na transformação de dor

aguda em dor crônica (VOSCOPOULOS; LEMA, 2010).

2.2.2 Dor crônica

A Organização Mundial da Saúde tem estimado que 22% dos pacientes em cuidados

primários de saúde apresentam dor crônica debilitante, o que se torna um importante

problema para estes pacientes e também para os profissionais de saúde que lidam diretamente

com essa população (LÉPINE; BRILEY, 2004; BAKSHI et al, 2017) A dor crônica na DF,

assim como nas diversas enfermidades de longo prazo ou de duração indefinida, é

caracterizada por desconforto persistente, presença de hiperalgesia e alodínia, além de

apresentar altos custos em saúde (BALLAS, 2010). As fontes de dor crônica na DF incluem

infarto ósseo, necrose avascular das articulações, dor nas costas da protrusão do disco em

corpos vertebrais, úlceras nas pernas e osteomielites crônicas (WARE et al, 2017). Alterações

neurológicas/psiquiátricas como distúrbios do sono, depressão e ansiedade também estão

presentes nesta síndrome álgica (BALLAS, 2010).

A síndrome dolorosa também pode não estar apenas relacionada à intensidade da lesão

tecidual. E neste caso, configura-se a dor crônica, que se caracteriza por lesão tecidual

contínua e persistente devido em grande parte a mecanismos de sensibilização nervosa central

ou periférica que dura cerca de três a seis meses nas suas mais diversas manifestações, como

por exemplo, a disfunção temporomandibular (FRAGA et al, 2012; TOSTES; BRAGA; LEN

et al, 2009). Os fatores que contribuem para esta transição da dor episódica para a dor crônica

em DF não foram elucidados por completo, embora, como em outras condições de dor

23

crônica, essa transição provavelmente seja facilitada por uma combinação de fatores

biológicos, fatores psicológicos, sociais e genéticos (BAKSHI et al, 2017).

2.2.2.1 Dor nociceptiva

Classicamente a dor pode ser classificada em dois tipos: dor neuropática (DN) e dor

nociceptiva. A dor nociceptiva é gerada quando estímulos nocivos agem sobre nociceptores

periféricos e geram mensagens que são então retransmitidas via corno dorsal da medula

espinhal para centros cerebrais superiores alertando sobre um dano iminente ou em curso

(CALLIN; BENNETT, 2008). A sensibilização central é definida como um aumento na

capacidade de resposta dos neurônios nociceptivos no sistema nervoso central à sua entrada

aferente normal ou secundária (BAKSHI et al, 2017).

Os episódios de dor ou crise álgica entre os pacientes com DF, é tipicamente

considerada nociceptiva e relacionada à vaso-oclusão (EZENWA et al, 2016), isto é, a

obstrução da microcirculação leva à hipóxia tecidual e por conseguinte inflamação do tecido

danificado gerando percepção nociceptiva da dor. Entretanto, o paciente com DF pode ser

acometido por dor de origem não vasoclusiva, devendo esta ser investigada caso o modelo de

dor apresentada seja diferente do habitual (SMITH; SCHERER, 2010).

Foi relatado que a dor do tipo nociceptiva é predominantemente relatada nas duas

primeiras décadas de vida. Os fenômenos neuropáticos podem ser adicionados a partir da

terceira década ou ocasionalmente mais cedo em jovens que sofrem constantes e intensos

episódios de dor, devido à extensa exibição de estímulos negativos nociceptivos que levam a

sensibilização central causando dor crônica com possíveis características neuropáticas

(SIGNORELLI et al, 2012).

2.2.2.2 Dor neuropática

A dor neuropática é um tipo de dor crônica que é definida pelo IASP como

consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial (TREEDE

24

et al, 2008). Estima-se que a prevalência de dor neuropática é aproximadamente 7-8% da

população geral na Europa (BOUHASSIRA et al, 2008; TORRANCE et al, 2006). E acredita-

se que 20% dos pacientes com DF apresentarão dor neuropática sendo mais prevalente em

mulheres e pessoas mais velhas (BRANDOW et al 2015; BRANDOW; FARLEY;

PANEPINTO, 2014). A ativação das vias sensitivas nas crises álgicas pode servir como

elemento iniciador da dor crônica neuropática, sendo que a isquemia causada pela vasoclusão

pode levar à lesão do sistema nervoso periférico e à instalação de dor neuropática

(PORPORATTI et al, 2013).

Embora existam evidências que sugiram o componente neuropático na formação da

dor dos pacientes com doença falciforme, existem poucos dados que descrevem uma

avaliação sistemática deste tipo de dor nestes pacientes usando ferramentas de rastreamento

validadas (BRANDOW; FARLEY; PANEPINTO, 2014). A dor na maioria dos indivíduos

com DF inicia muito precocemente na infância e continua ao longo da vida. A dor persistente

e frequentemente não aliviada resulta em processamento alterado pelo sistema nervoso

central, e consequentemente resulta em dor neuropática (MOLOKIE; WANG; WILKIE,

2011). Não existem razões para crer que a dor neuropática da doença falciforme seja diferente

daquela que acomete a população geral (BRANDOW; FARLEY; PANEPINTO, 2014).

A classificação do tipo de dor de um paciente entre a dor do tipo nociceptiva ou

neuropática nem sempre é clara, e pode não corresponder ao aspecto clínico apresentado.

Diferentes mecanismos muitas vezes parecem coexistir num mesmo paciente (CALLIN;

BENNETT, 2008). Pacientes com DF também podem vivenciar episódios dolorosos

caracterizados por componentes neuropáticos e nociceptivos simultaneamente, configurando-

se neste caso a dor mista, que ocorre devido a um quadro inflamatório associado a uma lesão

nervosa em região próxima (PORPORATTI et al, 2013).

O diagnóstico é a parte mais difícil no atendimento de pacientes com dor, e é somente

através do diagnóstico apropriado que um tratamento eficaz pode ser selecionado e instituído

(KOSHY et al, 1989; PLATT et al, 1991). Nos casos de dor aguda na DF, comumente são

referidos três métodos de avaliação: auto-avaliação (escala facial, escala visual analógica e

diários), observação do comportamento e avaliação dos parâmetros fisiológicos (frequência

cardíaca, respiração, temperatura) (GRUNAU et al, 1987; CHAMBERS et al, 1996;

MCGRATH; FINLEY, 2000).

Na avaliação destes pacientes, exame clínico acurado, questionários de dor e técnicas

diagnósticas (técnicas neurofisiológicas padronizadas, testes sensoriais quantitativos (QST),

potencial evocado por laser, microneurografia e biópsia de pele, oferecem dados confiáveis

25

sobre as vias somatossensoriais, e assim ajudam no diagnóstico e manejo dos pacientes com

dor neuropática (ATTAL et al, 2008; CRUCCU et al, 2010; LA CESA et al, 2015). Um

estudo multicêntrico demonstrou que a identificação e a compreensão das combinações da

localização, intensidade e qualidade da dor em DF podem ajudar no seu tratamento

(SIGNORELLI et al, 2012).

Embora nenhum teste específico possa descrever o tipo de dor que aflige o paciente,

inclusive a dor neuropática (ATTAL et al, 2008), técnicas clínicas e diagnósticas podem

revelar uma lesão ou doença que esteja afetando o sistema somatossensorial, um achado que

pode ajudar no diagnóstico de dor neuropática (LA CESA et al, 2015).

Para diagnosticar dor neuropática e distinguí-la da dor nociceptiva é útil analisar a

qualidade exata das anormalidades somatossensoriais. Pacientes com dor neuropática quase

sempre tem áreas de sensação anormal ou hipersensibilidade na área afetada. Esses sintomas

positivos são agudos, espontâneos (não induzidos por estímulos), contínuos, em forma de

parestesias (dormências, formigamento) ou semelhantes a choques elétricos (BALLAS;

DARBARI, 2013). Nos pacientes com DF, a dor neuropática geralmente é descrita como

entorpecida, formigante, lancinante, espontânea, de tiro ou paroxística na natureza associada a

uma sensação de pinos e agulhas, alfinetadas ou pontadas e/ou prurido (BALLAS et al, 2017).

Sabe-se que muitos pacientes com dor neuropática apresentam também dor evocada, isto é,

dor ocasionada por estímulos e hipersensibilidade (BARON; BINDER; WASNER, 2010).

Dois tipos de hipersensibilidade podem ser distinguidas: a alodínia e hiperalgesia. A presença

de alodínia (dor devido a estímulos que normalmente não provocam dor) e hiperalgesia

(reação dolorosa aumentada a estímulos que normalmente causam dor) são características

definidoras de dor neuropática (BARON; BINDER; WASNER, 2010; LA CESA et al, 2015;

MOLOKIE; WANG; WILKIE, 2011). Os pacientes que referem tais sintomas associados à

sensibilidade ao frio e ao calor além de alodínia e hiperalgesia podem ter dor neuropática

(BALLAS; DARBARI, 2013). É importante procurar ativamente por esses sinais e sintomas,

especialmente nos pacientes com dor de difícil manejo. Tais características clínicas não são

patognomônicas, mas apontam para o diagnóstico de dor neuropática (CALLIN; BENNETT,

2008).

Descritores verbais como “dor, frio, quente, aguda, facada” e fatores precipitantes

como temperaturas frias, toque, velocidade do vento aumentada causando resfriamento da

pele sugerem que os pacientes com DF têm hipersensibilidade ao estímulo tátil, uma

característica clássica da dor neuropática (WILKIE et al, 2010). Nesse mesmo estudo, os

autores descrevem novas abordagens que têm sido desenvolvidas para determinar descritores

26

de dor neuropática na DF. Eles encontraram uma significativa sobreposição entre descritores

de dor nociceptiva e neuropática em pacientes com DF. Embora seus achados sejam

preliminares, ainda assim seus métodos podem eventualmente levar ao estabelecimento de

ferramentas para diagnóstico de neuropatia e dor neuropática em pacientes com DF

(BALLAS; DARBARI, 2013).

Nos pacientes que apresentam experiência dolorosa além da história clínica, um exame

neurológico acurado é necessário para alcançar um diagnóstico e hipotetizar uma dor

neuropática (BARON; BINDER; WASNER, 2010; CRUCCU et al, 2010; LA CESA et al,

2015). É sabido que pacientes com DF sofrem episódios recorrentes de dor devido à

vasoclusão ao longo de suas vidas, levando-os a diversas hospitalizações e que tais

experiências dolorosas carecem de suficiente caracterização (WILKIE et al, 2010).

A investigação deve ser iniciada coletando-se histórico médico detalhado, incluindo a

duração e as características da dor (intensidade, mudanças de padrão ao longo do tempo, tipos

de sensações), fatores precipitantes, relação com outros sintomas e resposta a tratamentos

instituídos. Esta etapa revela se há elementos na dor que estejam de acordo com os critérios

diagnósticos de dor neuropática além de mostrar se há relação entre a dor e lesão ou disfunção

no sistema somatossensorial (CALLIN; BENNETT, 2008; CRUCCU et al, 2010; LA CESA

et al, 2015). Numa segunda etapa, o exame físico, tanto o exame geral quanto o neurológico,

deve ser focado na avaliação do sistema somatossensorial. Este exame deve incluir a

avaliação da sensação ao toque, à dor (à picada de agulha), à temperatura (calor e frio), e à

vibração. As áreas com queixas mais intensas devem sem comparadas com o lado oposto e

áreas próximas não afetadas. O objetivo do exame é detectar sintomas negativos (perda da

função) e sintomas positivos (hiperalgesia e alodínia) (CRUCCU et al, 2010; LA CESA et al,

2015).

As escalas ou questionários de rastreamento foram desenvolvidos para estudos

epidemiológicos e empregados na identificação de dor neuropática ou da presença de

componentes neuropáticos na síndrome dolorosa do paciente (BENNETT et al, 2007;

CRUCCU et al, 2010). Vários instrumentos validados estão disponíveis para avaliação da

DN, como o Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4) (BOUHASSIRA et al, 2005). Uma

ferramenta simples de triagem, com valor preditivo positivo, sensibilidade e especificidade

elevados, é o painDETECT (FREYNHAGEN et al, 2006). Apesar de ter sido desenvolvido

para detectar DN em pacientes com lombalgia, já foi validado em pacientes com DF e DN

associada (BRANDOW; FARLEY; PANEPINTO, 2014). A Leeds Assessment of

Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS), sigla a partir da versão em língua inglesa de

27

“Avaliação de Sintomas e Sinais em Dor Neuropática” foi testada e validada em várias

configurações com sensibilidade e especificidade de 82 a 91% e de 80 a 94% respectivamente

(BENNETT et al, 2001). Adultos com DF foram capazes de usar ferramentas de auto-relato

(LANSS) para descriminar dor neuropática com base na intensidade média da dor. 40% dos

indivíduos relataram escores LANSS indicativos de dor neuropática (EZENWA et al, 2016).

Outros questionários comumente usados são o Neuropathic pain questionnaire (NPQ), o ID-

Pain, painDETECT questionnaire (PDQ) e o Standardized Evaluate of Pain (StEP)

(BENNETT et al, 2007; CRUCCU et al, 2010; FREYNHAGEN et al, 2006; EZENWA et al,

2016).

Uma revisao sitemática com 37 estudos avaliou as propriedades de medição (por

exemplo, validade de critério e Confiabilidade) dos questionários de dor neuropatica. A

maioria dos estudos recrutou participantes de clínicas de dor. A versão original do DN4

(francês) e Neuropath Pain Questionnaire (Inglês) teve o maior número de propriedades de

medição satisfatórias. O ID Pain (Inglês) demonstrou testes de hipóteses satisfatórios e

confiabilidade, mas todas as outras propriedades testadas foram insatisfatórias. O LANSS

(Inglês) não foi satisfatório para todas as propriedades, exceto a especificidade. O

PainDETECT (Inglês) demonstrou testes de hipóteses satisfatórios e validade de critério.

Assim, a revisão sistemática concluiu que o DN4 e o NPQ foram mais adequados para uso

clínico. Contudo, estes questionários de triagem não devem substituir uma avaliação clínica

completa. (MATHIESON, 2015).

Há testes específicos destinados a qualificar anormalidades sensoriais, incluindo

exames de sangue e sorológicos, ressonância magnética e estudos eletrofisiológicos

(CRUCCU et al, 2010). Em alguns casos a biópsia nervosa é necessária para visualizar

diretamente as fibras nervosas (CRUCCU et al, 2010; HAANPAA et al, 2010).

No caso da dor neuropática, os métodos de avaliação e mensuração mais apropriados

são os testes sensoriais quantitativos, que constituem uma sequência de vários subtestes que

avaliam, de forma completa, o sistema condutor de estímulos nervosos, buscando detectar

alterações em fibras responsáveis pela condução de estímulos táteis ou de fibras condutoras

de dor a estímulos variados, sejam eles térmicos, químicos ou mecânicos (BAAD-HANSEN,

2008; JACOB et al, 2015; PIGG et al, 2010). Na DF, estes métodos têm sido pouco utilizados

apesar de um recente estudo usando protocolo de QST com estímulo térmico e mecânico ter

mostrado ser seguro neste grupo de pacientes, no sentido de não provocar crises álgicas

(EZENWA et al, 2016).

28

A dor neuropática é muitas vezes difícil de ser tratada, tanto pela ineficácia dos

medicamentos quanto pela quantidade de efeitos adversos. Os medicamentos utilizados para

controle da dor neuropática são antidepressivos, drogas anticonvulsivantes, opióides e

tratamentos tópicos, tais como capsaicina e lidocaína (DICKENSON, 1995). Analgésicos

simples, como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e paracetamol não são eficazes para

este tipo de dor (DICKENSON, 1995). Muitos pacientes necessitam de tratamento com mais

de um medicamento ou classes de drogas, mas a escolha correta de medicamentos, e a

sequência ideal para a sua utilização, ainda não estão definidas. Portanto, o controle da dor

neuropática deve ser adaptado individualmente com base no tipo de dor, na doença causadora,

e nos aspectos psicossociais (ATTAL et al, 2010; DWORKIN et al, 2007).

Sugere-se que a maioria dos pacientes com DF e uso de opióides a longo prazo possa

ter seu tratamento de controle álgico modificado para medicamentos não-opióides (exceto no

momento de crise álgica intensa não responsiva a outros tratamentos) (OKPALA et al, 2002;

ZOHEIRY et al, 2016). Medicamentos opióides são apenas um único componente do manejo

abrangente de dor crônica em pacientes com DF, que se substituídos pela gestão

comportamental, atendimento multidisciplinar e participação consciente do paciente há

grandes chances de respostas mais eficazes e níveis mais elevados de qualidade de vida

(FELIU et al, 2011; ZOHEIRY et al, 2016). Se a terapêutica com opióide de longa duração é

necessária, mesmo assim ela deve ser combinada com a abordagem multiprofissional para

uma melhora na auto-estima dos portadores de DF e nos resultados terapêuticos. Como os

pacientes vivem mais tempo, o foco virou-se para questões de qualidade de vida e por isso

mais pesquisas sobre DF e dor crônica são necessárias para fazer avançar nossa compreensão

e os métodos de tratamento, de modo que os pacientes possam melhorar o seu potencial

psicossocial e que não estejam continuamente debilitados pela dor. (ZOHEIRY et al, 2016).

As dificuldades diagnósticas para distinguir a dor crônica e neuropática em pacientes

com DF, cujos tratamentos são divergentes, resultam em utilização inapropriada dos recursos

terapêuticos e maior sofrimento ao paciente uma vez que terapias distintas são necessárias

para o tratamento da dor neuropática e que não são efetivas para a dor nociceptiva (BARON;

BINDER; WASNER, 2010; LA CESA et al, 2015).

29

2.3 REFERÊNCIAS

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3. REGRAS PARA PUBLICAÇÃO

Annals of Hematology

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• Journal article

Gamelin FX, Baquet G, Berthoin S, Thevenet D, Nourry C, Nottin S, Bosquet L

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Ideally, the names of all authors should be provided, but the usage of “et al” in long

author lists will also be accepted:

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• Book chapter

Brown B, Aaron M (2001) The politics of nature. In: Smith J (ed) The rise of

modern genomics, 3rd edn. Wiley, New York, pp 230-257

• Online document

Cartwright J (2007) Big stars have weather too. IOP Publishing PhysicsWeb.

http://physicsweb.org/articles/news/11/6/16/1. Accessed 26 June 2007

• Dissertation

Trent JW (1975) Experimental acute renal failure. Dissertation, University of

California

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Word Abbreviations, see

• ISSN.org LTWA

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TABLES

• All tables are to be numbered using Arabic numerals.

• Tables should always be cited in text in consecutive numerical order.

47

• For each table, please supply a table caption (title) explaining the components

of the table.

• Identify any previously published material by giving the original source in the

form of a reference at the end of the table caption.

• Footnotes to tables should be indicated by superscript lower-case letters (or

asterisks for significance values and other statistical data) and included beneath the

table body.

ARTWORK AND ILLUSTRATIONS GUIDELINES

Electronic Figure Submission

• Supply all figures electronically.

• Indicate what graphics program was used to create the artwork.

• For vector graphics, the preferred format is EPS; for halftones, please use TIFF

format. MSOffice files are also acceptable.

• Vector graphics containing fonts must have the fonts embedded in the files.

• Name your figure files with "Fig" and the figure number, e.g., Fig1.eps.

Line Art

• Definition: Black and white graphic with no shading.

48

• Do not use faint lines and/or lettering and check that all lines and lettering

within the figures are legible at final size.

• All lines should be at least 0.1 mm (0.3 pt) wide.

• Scanned line drawings and line drawings in bitmap format should have a

minimum resolution of 1200 dpi.

• Vector graphics containing fonts must have the fonts embedded in the files.

Halftone Art

• Definition: Photographs, drawings, or paintings with fine shading, etc.

• If any magnification is used in the photographs, indicate this by using scale

bars within the figures themselves.

• Halftones should have a minimum resolution of 300 dpi.

Combination Art

49

• Definition: a combination of halftone and line art, e.g., halftones containing

line drawing, extensive lettering, color diagrams, etc.

• Combination artwork should have a minimum resolution of 600 dpi.

Color Art

• Color art is free of charge for online publication.

• If black and white will be shown in the print version, make sure that the main

information will still be visible. Many colors are not distinguishable from one another

when converted to black and white. A simple way to check this is to make a

xerographic copy to see if the necessary distinctions between the different colors are

still apparent.

• If the figures will be printed in black and white, do not refer to color in the

captions.

• Color illustrations should be submitted as RGB (8 bits per channel).

Figure Lettering

• To add lettering, it is best to use Helvetica or Arial (sans serif fonts).

• Keep lettering consistently sized throughout your final-sized artwork, usually

about 2–3 mm (8–12 pt).

• Variance of type size within an illustration should be minimal, e.g., do not use

8-pt type on an axis and 20-pt type for the axis label.

50

• Avoid effects such as shading, outline letters, etc.

• Do not include titles or captions within your illustrations.

Figure Numbering

• All figures are to be numbered using Arabic numerals.

• Figures should always be cited in text in consecutive numerical order.

• Figure parts should be denoted by lowercase letters (a, b, c, etc.).

• If an appendix appears in your article and it contains one or more figures,

continue the consecutive numbering of the main text. Do not number the appendix

figures,

"A1, A2, A3, etc." Figures in online appendices (Electronic Supplementary Material)

should, however, be numbered separately.

Figure Captions

• Each figure should have a concise caption describing accurately what the figure

depicts. Include the captions in the text file of the manuscript, not in the figure file.

• Figure captions begin with the term Fig. in bold type, followed by the figure

number, also in bold type.

• No punctuation is to be included after the number, nor is any punctuation to be

placed at the end of the caption.

• Identify all elements found in the figure in the figure caption; and use boxes,

circles, etc., as coordinate points in graphs.

• Identify previously published material by giving the original source in the form

of a reference citation at the end of the figure caption.

Figure Placement and Size

• Figures should be submitted separately from the text, if possible.

• When preparing your figures, size figures to fit in the column width.

• For most journals the figures should be 39 mm, 84 mm, 129 mm, or 174 mm

wide and not higher than 234 mm.

• For books and book-sized journals, the figures should be 80 mm or 122 mm

wide and not higher than 198 mm.

Permissions

51

If you include figures that have already been published elsewhere, you must obtain

permission from the copyright owner(s) for both the print and online format. Please be aware

that some publishers do not grant electronic rights for free and that Springer will not be able

to refund any costs that may have occurred to receive these permissions. In such cases,

material from other sources should be used.

Accessibility

In order to give people of all abilities and disabilities access to the content of your figures,

please make sure that

• All figures have descriptive captions (blind users could then use a text-to-

speech software or a text-to-Braille hardware)

• Patterns are used instead of or in addition to colors for conveying information

(colorblind users would then be able to distinguish the visual elements)

• Any figure lettering has a contrast ratio of at least 4.5:1

ELECTRONIC SUPPLEMENTARY MATERIAL

Springer accepts electronic multimedia files (animations, movies, audio, etc.) and other

supplementary files to be published online along with an article or a book chapter. This

feature can add dimension to the author's article, as certain information cannot be printed or is

more convenient in electronic form.

Before submitting research datasets as electronic supplementary material, authors should read

the journal’s Research data policy. We encourage research data to be archived in data

repositories wherever possible.

Submission

• Supply all supplementary material in standard file formats.

• Please include in each file the following information: article title, journal name,

author names; affiliation and e-mail address of the corresponding author.

• To accommodate user downloads, please keep in mind that larger-sized files

may require very long download times and that some users may experience other

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Audio, Video, and Animations

• Aspect ratio: 16:9 or 4:3

52

• Maximum file size: 25 GB

• Minimum video duration: 1 sec

• Supported file formats: avi, wmv, mp4, mov, m2p, mp2, mpg, mpeg, flv, mxf,

mts, m4v, 3gp

Text and Presentations

• Submit your material in PDF format; .doc or .ppt files are not suitable for long-

term viability.

• A collection of figures may also be combined in a PDF file.

Spreadsheets

• Spreadsheets should be submitted as .csv or .xlsx files (MS Excel).

Specialized Formats

• Specialized format such as .pdb (chemical), .wrl (VRML), .nb (Mathematica

notebook), and .tex can also be supplied.

Collecting Multiple Files

• It is possible to collect multiple files in a .zip or .gz file.

Numbering

• If supplying any supplementary material, the text must make specific mention

of the material as a citation, similar to that of figures and tables.

• Refer to the supplementary files as “Online Resource”, e.g., "... as shown in the

animation (Online Resource 3)", “... additional data are given in Online Resource 4”.

• Name the files consecutively, e.g. “ESM_3.mpg”, “ESM_4.pdf”.

Captions

• For each supplementary material, please supply a concise caption describing

the content of the file.

Processing of supplementary files

• Electronic supplementary material will be published as received from the

author without any conversion, editing, or reformatting.

Accessibility

53

In order to give people of all abilities and disabilities access to the content of your

supplementary files, please make sure that

• The manuscript contains a descriptive caption for each supplementary material

• Video files do not contain anything that flashes more than three times per

second (so that users prone to seizures caused by such effects are not put at risk)

ETHICAL RESPONSIBILITIES OF AUTHORS

This journal is committed to upholding the integrity of the scientific record. As a member of

the Committee on Publication Ethics (COPE) the journal will follow the COPE guidelines on

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Authors should refrain from misrepresenting research results which could damage the trust in

the journal, the professionalism of scientific authorship, and ultimately the entire scientific

endeavour. Maintaining integrity of the research and its presentation can be achieved by

following the rules of good scientific practice, which include:

• The manuscript has not been submitted to more than one journal for

simultaneous consideration.

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the re-use of material to avoid the hint of text-recycling (“self-plagiarism”)).

• A single study is not split up into several parts to increase the quantity of

submissions and submitted to various journals or to one journal over time (e.g.

“salami-publishing”).

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your conclusions

• No data, text, or theories by others are presented as if they were the author’s

own (“plagiarism”). Proper acknowledgements to other works must be given (this

includes material that is closely copied (near verbatim), summarized and/or

paraphrased), quotation marks are used for verbatim copying of material, and

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Important note: the journal may use software to screen for plagiarism.

54

• Consent to submit has been received explicitly from all co-authors, as well as

from the responsible authorities - tacitly or explicitly - at the institute/organization

where the work has been carried out, before the work is submitted.

• Authors whose names appear on the submission have contributed sufficiently

to the scientific work and therefore share collective responsibility and accountability

for the results.

• Authors are strongly advised to ensure the correct author group, corresponding

author, and order of authors at submission. Changes of authorship or in the order of

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A letter must accompany the revised manuscript to explain the role of the added

and/or deleted author(s). Further documentation may be required to support your

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• Requests for addition or removal of authors as a result of authorship disputes

after acceptance are honored after formal notification by the institute or independent

body and/or when there is agreement between all authors.

• Upon request authors should be prepared to send relevant documentation or

data in order to verify the validity of the results. This could be in the form of raw

data, samples, records, etc. Sensitive information in the form of confidential

proprietary data is excluded.

If there is a suspicion of misconduct, the journal will carry out an investigation following the

COPE guidelines. If, after investigation, the allegation seems to raise valid concerns, the

accused author will be contacted and given an opportunity to address the issue. If misconduct

has been established beyond reasonable doubt, this may result in the Editor-in-Chief’s

implementation of the following measures, including, but not limited to:

• If the article is still under consideration, it may be rejected and returned to the

author.

• If the article has already been published online, depending on the nature and

severity of the infraction, either an erratum will be placed with the article or in severe

cases complete retraction of the article will occur. The reason must be given in the

published erratum or retraction note. Please note that retraction means that the paper is

maintained on the platform, watermarked "retracted" and explanation for the

retraction is provided in a note linked to the watermarked article.

55

• The author’s institution may be informed.

COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS

To ensure objectivity and transparency in research and to ensure that accepted principles of

ethical and professional conduct have been followed, authors should include information

regarding sources of funding, potential conflicts of interest (financial or non-financial),

informed consent if the research involved human participants, and a statement on welfare of

animals if the research involved animals.

Authors should include the following statements (if applicable) in a separate section entitled

“Compliance with Ethical Standards” when submitting a paper:

• Disclosure of potential conflicts of interest

• Research involving Human Participants and/or Animals

• Informed consent

Please note that standards could vary slightly per journal dependent on their peer review

policies (i.e. single or double blind peer review) as well as per journal subject discipline.

Before submitting your article check the instructions following this section carefully.

The corresponding author should be prepared to collect documentation of compliance with

ethical standards and send if requested during peer review or after publication.

The Editors reserve the right to reject manuscripts that do not comply with the above-

mentioned guidelines. The author will be held responsible for false statements or failure to

fulfill the above-mentioned guidelines.

DISCLOSURE OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST

Authors must disclose all relationships or interests that could have direct or potential

influence or impart bias on the work. Although an author may not feel there is any conflict,

disclosure of relationships and interests provides a more complete and transparent process,

leading to an accurate and objective assessment of the work. Awareness of a real or perceived

conflicts of interest is a perspective to which the readers are entitled. This is not meant to

imply that a financial relationship with an organization that sponsored the research or

compensation received for consultancy work is inappropriate. Examples of potential conflicts

of interests that are directly or indirectly related to the research may include but are not

limited to the following:

56

• Research grants from funding agencies (please give the research funder and the

grant number)

• Honoraria for speaking at symposia

• Financial support for attending symposia

• Financial support for educational programs

• Employment or consultation

• Support from a project sponsor

• Position on advisory board or board of directors or other type of management

relationships

• Multiple affiliations

• Financial relationships, for example equity ownership or investment interest

• Intellectual property rights (e.g. patents, copyrights and royalties from such

rights)

• Holdings of spouse and/or children that may have financial interest in the work

In addition, interests that go beyond financial interests and compensation (non-financial

interests) that may be important to readers should be disclosed. These may include but are not

limited to personal relationships or competing interests directly or indirectly tied to this

research, or professional interests or personal beliefs that may influence your research.

The corresponding author collects the conflict of interest disclosure forms from all authors. In

author collaborations where formal agreements for representation allow it, it is sufficient for

the corresponding author to sign the disclosure form on behalf of all authors. Examples of

forms can be found

• here:

The corresponding author will include a summary statement in the text of the manuscript in a

separate section before the reference list, that reflects what is recorded in the potential conflict

of interest disclosure form(s).

See below examples of disclosures:

Funding: This study was funded by X (grant number X).

Conflict of Interest: Author A has received research grants from Company A. Author B has

received a speaker honorarium from Company X and owns stock in Company Y. Author C is

a member of committee Z.

If no conflict exists, the authors should state:

57

Conflict of Interest: The authors declare that they have no conflict of interest.

RESEARCH INVOLVING HUMAN PARTICIPANTS AND/OR ANIMALS

1) Statement of human rights

When reporting studies that involve human participants, authors should include a statement

that the studies have been approved by the appropriate institutional and/or national research

ethics committee and have been performed in accordance with the ethical standards as laid

down in the 1964 Declaration of Helsinki and its later amendments or comparable ethical

standards.

If doubt exists whether the research was conducted in accordance with the 1964 Helsinki

Declaration or comparable standards, the authors must explain the reasons for their approach,

and demonstrate that the independent ethics committee or institutional review board explicitly

approved the doubtful aspects of the study.

The following statements should be included in the text before the References section:

Ethical approval: “All procedures performed in studies involving human participants were in

accordance with the ethical standards of the institutional and/or national research committee

and with the 1964 Helsinki declaration and its later amendments or comparable ethical

standards.”

For retrospective studies, please add the following sentence:

“For this type of study formal consent is not required.”

2) Statement on the welfare of animals

The welfare of animals used for research must be respected. When reporting experiments on

animals, authors should indicate whether the international, national, and/or institutional

guidelines for the care and use of animals have been followed, and that the studies have been

approved by a research ethics committee at the institution or practice at which the studies

were conducted (where such a committee exists).

For studies with animals, the following statement should be included in the text before the

References section:

Ethical approval: “All applicable international, national, and/or institutional guidelines for

the care and use of animals were followed.”

If applicable (where such a committee exists): “All procedures performed in studies involving

animals were in accordance with the ethical standards of the institution or practice at which

the studies were conducted.”

58

If articles do not contain studies with human participants or animals by any of the authors,

please select one of the following statements:

“This article does not contain any studies with human participants performed by any of the

authors.”

“This article does not contain any studies with animals performed by any of the authors.”

“This article does not contain any studies with human participants or animals performed by

any of the authors.”

INFORMED CONSENT

All individuals have individual rights that are not to be infringed. Individual participants in

studies have, for example, the right to decide what happens to the (identifiable) personal data

gathered, to what they have said during a study or an interview, as well as to any photograph

that was taken. Hence it is important that all participants gave their informed consent in

writing prior to inclusion in the study. Identifying details (names, dates of birth, identity

numbers and other information) of the participants that were studied should not be published

in written descriptions, photographs, and genetic profiles unless the information is essential

for scientific purposes and the participant (or parent or guardian if the participant is incapable)

gave written informed consent for publication. Complete anonymity is difficult to achieve in

some cases, and informed consent should be obtained if there is any doubt. For example,

masking the eye region in photographs of participants is inadequate protection of anonymity.

If identifying characteristics are altered to protect anonymity, such as in genetic profiles,

authors should provide assurance that alterations do not distort scientific meaning.

The following statement should be included:

Informed consent: “Informed consent was obtained from all individual participants included

in the study.”

If identifying information about participants is available in the article, the following statement

should be included:

“Additional informed consent was obtained from all individual participants for whom

identifying information is included in this article.”

ENGLISH LANGUAGE EDITING

For editors and reviewers to accurately assess the work presented in your manuscript you

need to ensure the English language is of sufficient quality to be understood. If you need help

with writing in English you should consider:

59

• Asking a colleague who is a native English speaker to review your manuscript

for clarity.

• Visiting the English language tutorial which covers the common mistakes when

writing in English.

• Using a professional language editing service where editors will improve the

English to ensure that your meaning is clear and identify problems that require your

review. Two such services are provided by our affiliates Nature Research Editing

Service and American Journal Experts.

• English language tutorial

• Nature Research Editing Service

• American Journal Experts

Please note that the use of a language editing service is not a requirement for publication in

this journal and does not imply or guarantee that the article will be selected for peer review or

accepted.

If your manuscript is accepted it will be checked by our copyeditors for spelling and formal

style before publication.

60

4. ARTIGO CIENTÍFICO

Neuropathic pain in patients with sickle cell disease: a cross-sectional study assessing

teens and young adults

Fabricio Dias Antunes1 & Vynicius Goltran Sobral Propheta1 & Hulemar Andrade

Vasconcelos1 & Rosana Cipolotti1

Received: 20 January 2017/Accepted: 25 March 2017 # Springer-Verlag Berlin

Heidelberg 2017

Abstract Chronic pain conditions are little studied and may be under estimated in sickle cell

disease (SCD). The aim of this study was to identify the occurrence and characteristics of

neuropathic pain (NP) in SCD patients. A sample of 56 patients was chosen from a total of

554 patients submitted to the inclusion criteria between 2015 and 2016. The Leeds assessment

of neuropathic symptoms and signs scale was used for detectingNP.The groups with and

without NP were compared by sex, age, use of hydroxyurea, and sensory changes through

Chi-square, Fisher’sexact, ANOVA, and Kruskal-Wallistests. The average age was 20.6 years

(SD ± 4.6), 51.8% of the patients were male, and 14 patients (25%) suffered from NP. Most

commonly, the pain was reported to be in the lower back area (53.6%). Age was positively

related to NP: the average age in the group with NP was 22.7years (SD±4.1) and in the group

without NP was 19.8 years (SD±4.5), p<0.05. Higher rates of NP occurred in patients aged 19

years or older, compared with that in teens (p < 0.01). There was a positive association

61

between NP and the use of hydroxyurea (p < 0.05). An association was found between NP

and sensitive neurological changes (p < 0.01). Therefore, screening for NP may result in

faster and more effective diagnoses and consequently initiate appropriate treatment.

Keywords: Sicklecell, Chronic pain, Neuropathicpain, Hydroxyurea

Introduction

Pain is the most frequent complication associated with symptomatic forms of sickle cell disease

(SCD) [1]. Furthermore, episodes of acute pain in SCD patients vary with an average of one to

three episodes per year, with spontaneous resolution after some variable periods of time [2, 3].

Pain may not be directly related to tissue injury and it may be a different acute form manifesting

itself as a continuous and persistente sensation associated with hyperalgesia (severepain) and

allodynia (pain sensation following na on-painful stimuli), deriving from central or peripheral

nervous sensitization mechanisms [4]. Chronic pain (CP) in SCD, besides raising treatment costs,

can also increase patient morbidity due to common and severe clinical complications.

Neurological or psychiatric changes, such as sleep disorders, depression, and anxiety, can be

present among patients with CP [5]. Neuropathic pain (NP), CP’sform, is a direct consequence of

damage to the somatosensory system [6]. It is estimated that about 7–8% of patients in Europe

have NP [7, 8]. A previous study found that 20% of SCD patients suffer from NP, being more

prevalent in women and people of higher age [9]. The neurobiological mechanisms that trigger

NP are still poorly understood. Questions remain with regard to what the best measurement and

evaluation strategies are, which is a major problem in clinical practice [10]. The activation of the

sensory pathways in pain crises can initiate local ischemia, caused by vaso-occlusion, and it can

cause injuries in the peripheral nervous system and lead to NP [10]. SCD patients may also

experience painful episodes characterized by neuropathic and nociceptive components at the same

time, causing joint pain due to an inflammatory condition associated with nerve damage [10].

Diagnosis is the most difficult part in the care of patients suffering pain, and it is only through

proper diagnosis that an effective treatment can be selected and applied [11, 12]. Three evaluation

methods for acute pain, also applied to patients with SCD, are the following: self-assessment,

behavioral observation, and assessment of physiological parameters [13–17]. Several instruments

are available for assessing NP, such as the DN-4 which contains ten items: the first seven, called

interview-DN-4, evaluate sensory characteristics, and the last three items detect signs during

physical examination (hypoesthesia to the touch, hypoesthesia to pinprick, and allodynia). Each

positive item in the DN-4 corresponds to a point and the cutoff point for NP is 4 [18]. Another

62

simple screening tool, with positive predictive value, high sensitivity, and specificity, is

painDETECT [19]. The application takes about 5 min and rates the pain over the last 4 weeks

[19]. Although painDETECT has been developed to detect NP in patients with low back pain, it

has been validated in patients with SCD and NP [9]. The questionnaire reports a total score

between 0 and 38 (≥19 = NP; 13–18 = likely NP; ≤ 12 = no NP) [9, 17]. The LANSS, an acronym

from the English version “Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs,” has been tested

and validated in various configurations with sensitivity and specificity of 82–91% and 80–94%,

respectively [20]. It consists of five items concerned with symptoms and two items with clinical

examination; a cutoff score of 12 (out of a possible 24) indicates NP. The two clinical

examination items evaluate allodynia and examine the threshold sensation of the needle

lumbosacral stimulus angle (LSA). This instrument is available for clinical and research use [20].

The objective of this study was to identify the occurrence and characteristics of NP in patients

with SCD.

Methods

This study was approved by the ethics committee on human research of Sergipe Federal

University. An informed consent form was signed by the patient or legal guardian. Patients were

recruited from the university’s out patient service, which is a regional reference for SCD

treatment. The patients are mostly from Sergipe, but some are from the counties of Bahia and

Alagoas. These three states are located in the northeast of Brazil, bordering the Atlantic Ocean,

and their ports were involvedinthe slave trade for three centuries.

Patients are treated in a standardized manner, according to the national and international protocols

for the use of symptomatic medication, indication of red blood cell transfusions, hydroxyurea, and

iron chelation therapy. This is a cross-sectional study conducted between July 2015 and March

2016, evaluating patients with symptomatic SCD confirmed by hemoglobin electrophoresis. All

patients are aged equal or over 14 years and suffered no pain episodes in the last 30 days

(inclusion criteria). The age limit was introduced due to the fact that there is no literature on

screening questionnaires for NP in individuals under the age of 14 years.An absence of pain crisis

is importante so that there is no diagnostic confusion between acute and chronic cases. The

sample calculation was performed from a normal distribution standard deviation. The LANSS

scale was used in this study to detect NP [20]. Clinical and laboratory data were extracted from

patient records and during the interview prior to answering the questionnaire. The collected data

included name, address, age, gender, number and date of intense pain crises in the last month,

blood count and reticulocyte count (obtained during the 3 months preceding the assessment, in the

absence of acute symptoms), medications used, history of depression, and point of maximum pain

63

intensity. Clinical examination (called mini-physical examination in the LANSS scale form) was

applied during a routine check in the absence of any acute symptom associated or not to SCD.

This physical examis simple: first, a light touch with cotton is applied to a neutral area, and then a

touch is applied to the painful area. If normal sensations are perceived onboth sides, allodynia is

absent, but if, instead, pain or unpleasant sensations (feelings such as Bchopped^ or Bpulsating^)

are perceived in the affected area, then allodynia is present. Another test is needle stimulation

(LSA) which proceeds by comparing the response to a thick needle 23 (blue) connected to a 2 ml

syringe—without the inner part—gently placed on the sore skin areas and then in non-painful

areas. If a normal feeling is reported on the non-sore skin area but a different sensation is felt in

the painful area, forexample, “nosense” or “only sense of touch” (increased LSA) or “very severe

pain” (decreased LSA), then it means there is an altered LSA. In cases where nosensations are

perceive dinany area, the inside of the syringe is connected to the needle to increase the weight

and the maneuver is repeated. The LANSS scale was applied and scores higher than 11 were

classed as evidence of NP. Chi-square test or Fisher’s exact tests wereapplied tocompare the

groupswithand without NP depending on the following variables: teenagers (14– 18 years old)

versus adults (19–32 years old), sex, and use of hydroxyurea. Age values, hemoglobin, and

reticulocytes were compared in the groups with and without NP through ANOVA and Kruskal-

Wallis tests; p values <0.05 were considered significant. All analyses were performed by the

statistical software Epi InfoTM 7.

64

Results

The study population consisted of 554 individuals with symptomatic SCD. Applying the inclusion

criteria (absence of painful crises in the last month and age ≥ 14 years), a sequential sample of 56

patients was obtained. All of them adequately answered the LANSS and nobody refused to

participate. The average age was 20.6 years (SD ± 4.5, range 14–32) and 51.8% were male. Other

demographic data, clinical events, and laboratory parameters are shown in Table 1. All patients

reported an occasional presence of mild pain, treated at home with oral non-opioid analgesic

drugs, but denied any painful crises of crippling character or any that could lead to the use of

opioid analgesics and/or hospitalization in the 30 days prior to the search. The most common

locations of pain were in the dorsal/lumbar regions (53.6%), abdomen (12.5%), hip (8.9%), legs

(8.9%), head (7.1%), feet (3.6%), joints (3.6%), and arms (1.8%).

A total of 14 patients (25%) showed evidence of NP. Age was positively correlated with NP, with

higher rates among adults compared to those in adolescents [(92.9 versus 7.1%; p < 0.01);

Fisher’s exact test]. The average age was significantly higher in patients with NP when compared

with patients without NP (p < 0.05, Kruskal-Wallis test). There were no significant gender

differences regarding the presence of NP (p = 0.2; Chi-square). The LANSS scale showed a

positive association between the presence of NP and the use of hydroxyurea (71.4 versus 28.6%;

p=0.02; Fisher ’sexact test). There was no significant difference between the average hemoglobin

or reticulocytes for the presence of NP. An association was observed between NP and the

presence of sensory changes identified through physical examination of the mini-LANSS scale [(p

< 0.01); Fisher’s exact test] (Table 2).

Discussion

This study identified the occurrence of NP in 25% of patients with SCD, assessed by the LANSS

scale under clinical conditions and in the absence of acute pain or analgesic medication. This ratio

is higher than the 17% reported in a study of NP in patients without SCD through the same

65

instrument [8] and much higher than the prevalence of NP in the general population without

chronic disease, identified through the DN4, which was 7% [7]. On the other hand, in a study of

SCD carrier susing pain DETECT, 40% of patients had a score indicative of NP, higher than the

score observed in this study [9]. Despite neuropathic pain not being common in patients with

sickle cell disease, we still note many individuals with NP in this group. It was observed that the

group of patients with NP had a higher mean age and that the proportion of NP was higher among

adults compared with the group of teenagers, consistent with previous studies [8, 9]. The

pathophysiology of the role of recurrent acute pain of patients with SCD, triggering chronic pain

as theyget older, is high lighted. This association has not been explained yet [21]. Despite these

suggestive findings of a relationship between acute pain and NP, much remains unresolved. No

association was found between genderand neuropathic pain in this study, which is not consistent

with the findings of another study [9]. This reported relationship between sex and NP in this one

study in the literature has not been impactful because no explanation has been offered yet. SCD

carriers refer to the pain as their most frequent symptom, causing the most discomfort [1, 3].

Nociceptive pain secondary to crisis is recognized as the main complication in patients with sickle

cell disease. However, neuropathic pain should be investigated in patients with frequent painful

and difficult therapeutic management and in patients with continuous pain associated with

hyperalgesia and allodynia. The earlier neuropathic pain is diagnosed, the greater the chance of

success in symptom control. Delay índia gnosis only maintains the sequence of events leading to

nerve damage and can greatly reduce the efficacy of any possible treatment in chronic conditions.

Therefore, the practical consequence in the diagnosis of neuropathic pain is to identify this type of

painful condition that is not responsible for the treatment of acute pain and to treat it as early as

possible. In this study, none of the 14 patients diagnosed with NP (25%) used any medication

against CP. They were only treating up to acute episodes. Drugs used to control neuropathic pain

are antidepressants, anticonvulsants, opioids, and topical treatments such as capsaicin and

lidocaine [22]. Simple analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol

are not effective for this type of pain [22]. Many patients require treatment with more than one

drug, but the correct choice of drugs and the optimal sequence for their use should be

individualized. The control of neuropathic pain should be adapted based on the type of pain, the

causative disease, and the psychosocial aspects [23, 24]. Although the treatment for neuropathic

pain abroad is still suboptimal in patients with sickle cell anemia, the situation is much more

severe in Brazil than in other countries because there are still many Brazilian patients with sickle

cell anemia who do not receive any neuropathic pain treatment even presenting this chronic

condition [25]. This is a very worrying situation because untreated or uncontrolled neuropathic

pain can increasingly limit the quality of life of individuals. Correct diagnoses are essential for

66

effective treatment. The use of simple screening tools, such as the questionnaire used in this

study, can improve these statistics and benefit SCD carriers [26]. In addition, scales such as

LANSS could measure the results of therapeutic interventions. The proportion of patients using

hydroxyurea was significantly higher in the group with NP. The protocol used in Brazil for

hydroxyurea indication for SCD patients includes frequent painful crises. Thus, this association

may reflect intensity and frequency of painful crises as a criterion for hydroxyurea indication, not

necessarily a cause-effect relation of hydroxyurea and NP [7, 9]. Further more, this study presents

a transversal results model that does not include identification of causality relations. The detection

of possible associated depressive symptoms was performed through the patients self-reporting

without any type of diagnostic questionnaire for psychiatric disorders. This could explain the

reporting of depressive symptoms in only one patient, which is a very different result to the

depressive symptoms of 34.2% observed in a previous study by the same research group and

carried out in the same population in a different sample using a specific psychiatric tool [27]. It

should be noted that none of the patients reported the use of any antidepressant medication,

suggesting possible underdiagnoses of depression in patients with SCD. The LANSS mini-

physical examination aims to complement the rest of the questionnaire and to establish evidence

of NP, but the fact is that a complete neurological investigation with a thorough physical examin

neuropathic pain is essential [19]. Nevertheless, it was observed that changes in the mini physical

exam are more frequente for individuals with evidence of NP than for those without NP. These

data are consistent with a previous study indicating that sensory changes actually accompany SCD

patients with NP [28]. This finding reinforces the real need for a physical examination within the

mini-assessment questionnaires in order to avoid possible underdiagnoses. It was impossible to

evaluate NP in children due to a lack of validated instruments for use in patients under 14 years in

the literature. It was possible to identify 25% of patients with NP among patients with SCD and

SC through the LANSS scale, with adults and hydroxyurea users affected more frequently.

Sensory research through targeted physical examination increases the ability to identify NP

carriers even in absence of suggestive anamnesis. Unfortunately, none of the identified patients

had any treatment for NP. Therefore, screening for NP with the help of questionnaires may result

in faster and more effective diagnoses, allowing patients to receive the right treatment with

potentially fewer complications.

Compliance with ethical standards

Conflicts of interest The authors declare that they have no conflict of interest.

References

67

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69

5. APÊNDICES

5.1 Apêndice A

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

I – Dados sobre a pesquisa científica

Título: Manejo no diagnóstico, avaliação e mensuração da dor neuropática nos portadores de

anemia falciforme

Pesquisador: Fabricio Dias Antunes

Orientador: Prof. PhD Rosana Cipolotti

II – Termo de Consentimento

Estamos realizando uma pesquisa que tem como objetivo diagnosticar a dor crônica em

pacientes portadores de anemia falciforme em Sergipe. O estudo será realizado por meio de

entrevista, da análise de prontuário, além da pesquisa da alteração do limiar por estímulo de

agulha (LEA) através de uma agulha estéril de espessura 23 (cor azul) conectada a uma

seringa de 2 mL—sem a parte interna—suavemente colocada nas áreas doloridas da pele e

depois nas não, o procedimento poderá ocasionar dor mínima, mas não oferece qualquer risco

e despesas financeiras a você ou sua família. As informações obtidas serão confidenciadas e

utilizadas apenas com propósito científico, conforme recomenda a Resolução 466/12 do

Conselho Nacional de Saúde (CNS). Os resultados serão publicados com garantia de que você

não será identificado. Além disso, o senhor (a) tem a liberdade de desistir a qualquer

momento, deixando de participar da pesquisa, sem qualquer prejuízo, e poderá ter acesso, a

qualquer tempo, às informações sobre a pesquisa, eliminando possíveis dúvidas.

III – Informações dos nomes, endereços e telefones dos responsáveis pelo

acompanhamento da pesquisa.

1. Fabricio Dias Antunes. Médico e Mestrando em Ciências da saúde. Universidade

Federal de Sergipe. Núcleo de Pós-Graduação em Ciências da saúde. NPGME. Rua

Cláudio Batista, S/N- Bairro: Sanatório. Aracaju- SE. Telefones (079) 2105-

1783(comercial) / (079)99124-6830.

IV – Consentimento pós-esclarecido

Declaro que, após convenientemente esclarecido (a) pelo pesquisador, e, tendo entendido o

que me foi explicado, consinto a referida pesquisa.

Aracaju / SE, ______de _____________________ de ________.

-------------------------------------------- --------------------------------------------------

Assinatura do Responsável Assinatura do Pesquisador

70

5.2 Apêndice B

Título da Pesquisa: DOR NEUROPÁTICA NOS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME

Pesquisador Responsável: Fabricio Dias Antunes

CAAE: 46774515.0.0000.5546

Instituição Proponente: FUNDACAO UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

Situação da Versão do Projeto: Aprovado

Localização atual da Versão do Projeto: Pesquisador Responsável

71

5.3 Apêndice C

QUESTIONÁRIOS DE AVALIAÇÃO DATA:

Número do prontuário do paciente no HU:

NOME:_____________________

IDADE:_________

DATA DE NASCIMENTO:___________________

SEXO:_________________

GENÓTIPO:_____________________

DATA DA HEMOTRANSFUSÃO ANTERIOR:________________________

MEDICAMENTOS:____________________

FAZ USO DE HIDROXIURÉIA?

SIM NÃO

ÚLTIMOS EXAMES LABORATORIAIS:

HEMOGLOBINA -

RETICULÓCITOS -

NÚMERO DE QUADROS AGUDOS DE DOR NO ÚLTIMO MÊS:

HISTÓRIA DE DEPRESSÃO?

SIM NÃO

72

5.4 Apendice D

LANSS

NOME: __________________________

Data: ____________________________

Esta escala de dor ajuda a determinar como os nervos que carregam a informação de dor estão

funcionando. É importante obter este tipo de informação, pois ela pode ajudar na escolha de

um tratamento específico para o seu tipo de dor.

A. QUESTIONÁRIO DE DOR

• Pense na dor que você vem sentindo na última semana.

• Por favor, diga se qualquer uma das características abaixo se aplica a sua dor. Responda

apenas SIM ou NÃO.

1. A sua dor se parece com uma sensação estranha e desagradável na pele? Palavras do

tipo “agulhadas,” “choques elétricos” e “formigamento” são as que melhor descrevem

estas sensações.

a. NÃO—Minha dor não se parece com isso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [0]

b. SIM—Eu tenho este tipo de sensação com freqüência . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [5]

2. A sua dor faz com que a cor da pele dolorida mude de cor? Palavras do tipo

“manchada” ou “avermelhada ou rosada” descrevem a aparência da sua pele.

a. NÃO—Minha dor não afeta a cor da minha pele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [0]

b. SIM—Eu percebi que a dor faz com que minha pele mude de cor . . . . . . . . . . . . . . . . . . [5]

3. A sua dor faz com a pele afetada fique sensível ao toque? A ocorrência de sensações

desagradáveis e/ou dolorosas ao toque leve ou mesmo ao toque da roupa ao vestir-se

descrevem esta sensibilidade anormal.

a. NÃO—Minha dor não faz com que minha pele fique mais sensível nesta área . . . . . . . . [0]

b. SIM—Minha pele é mais sensível ao toque nesta área . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .[3]

4. A sua dor inicia de repente, sem nenhuma razão aparente, quando você está parado?

Palavras tipo “choques elétricos,” “dor em pontada” ou “dor explosiva” descrevem

estas sensações.

a. NÃO—Minha dor não é sentida desta forma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [0]

b. SIM—Eu tenho estas sensações com muita freqüência . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [2]

5. A sua dor faz com que a temperatura da sua pele na área dolorida mude? Palavras tipo

“calor” e “queimação” descrevem estas sensações.

73

a. NÃO—Eu não tenho este tipo de sensação . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [0]

b. SIM—Eu tenho estas sensações com freqüência . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [1]

B. EXAME DA SENSIBILIDADE

A sensibilidade da pele pode ser examinada comparando-se a área dolorida com a área

contralateral ou nas áreas adjacentes não-doloridas avaliando a presença de alodinia e

alteração do limiar de sensação ao estímulo da agulha (LEA).

6. ALODINIA: Examine a resposta ao toque leve com algodão sobre a área não-dolorida

e, a seguir, na área dolorida. Caso sensações normais forem percebidas no lado não-

dolorido e, ao contrário, se dor ou sensações desagradáveis (sensação tipo “picada” ou

“latejante”) forem percebidas na área afetada, então a alodinia está presente.

a. NÃO—Sensação normal em ambas as áreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[0]

b. SIM—Alodinia somente na área dolorida . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [5]

7. ALTERAÇÃO DO LIMIAR POR ESTÍMULO DE AGULHA (LEA): Determine o

LEA através da comparação da resposta a uma agulha de espessura 23 (cor azul)

conectada a uma seringa de 2 mL—sem a parte interna—suavemente colocada nas

áreas doloridas da pele e depois nas não-doloridas. Caso uma sensação de agulhada

normal for sentida na área da pele não-dolorida, mas uma sensação diferente for

sentida na área dolorida como, por exemplo “nenhuma sensação” ou “somente

sensação de toque” (LEA aumentado) ou “dor muito intensa” (LEA diminuído), isso

significa que há um LEA alterado. Caso a sensação de agulhada não for percebida em

nenhuma área, conecte a parte interna da seringa à agulha para aumentar o peso e

repita a manobra.

a. NÃO—Sensação igual em ambas áreas . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[0]

b. SIM—Limiar por estímulo de agulha alterado no lado dolorido . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . [3]