UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Departamento de Pediatria – Faculdade de Medicina

Unidade de Nefrologia Pediátrica

Tubulopatias

Ana Cristina Simões e Silva

Profa Titular do Departamento de Pediatria

2011

Tubulopatias

INTRODUÇÃO

Doenças crônicas de incidência não definida com impacto no crescimento e qualidade de vida

Alterações metabólicas secundárias a defeitos na reabsorção tubular renal e/ou na excreção urinária

Inicialmente a função glomerular é nada ou minimamente afetada

Diagnóstico difícil, pois as queixas são inespecíficas: hipodesenvolvimento físico, baixa estatura, poliúria, polidipsia e hidrolabilidade

Tubulopatias

PRINCIPAIS FENÓTIPOS

Acidose tubular renal

Síndrome de Bartter

Acidose tubular renal

DEFINIÇÃO

acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular renal de HCO3

− e/ou na excreção urinária de H+

função glomerular é nada ou minimamente afetada

acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap plasmático normal

quadro clínico muito variável – diagnóstico diferencial

importância do diagnóstico e tratamento precoces

Acidose tubular renal

ETIOLOGIA

Primária - defeitos genéticos nos mecanismos de transporte dos túbulos renais

Secundária a doenças sistêmicas e ao efeito adverso de medicamentos

CLASSIFICAÇÃO(Rodríguez-Soriano, 2002)

ATR distal ou tipo 1

ATR proximal ou tipo 2

ATR hipercalêmica ou tipo 4

ATR mista ou tipo 3: características dos tipos 1 e 2

Acidose tubular renal

Acidose tubular renal distal

Características gerais

inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificação urinária

urina com pH elevado, mesmo em presença de acidose metabólica

Acidose tubular renal distal

Apresentação Clínica

Déficit de crescimento Vômitos Poliúria com ou sem polidipsia Anorexia Nefrocalcinose Litíase

Acidose tubular renal distal

Fisiopatologia

diminuição da atividade da H+ATPase

aumento da permeabilidade da membrana luminal

diminuição da reabsorção distal de Na+

Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

Etiologia e Genética

ATR distal primária

ATR distal secundária

Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

Etiologia e Genética – ATR distal primária

autossômica dominante

autossômica recessiva (com ou sem surdez)• manifestações clínicas mais acentuadas

(Zelikovic, 2001)

• sem surdez: mais comum (Rodríguez-Soriano, 2002)

Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

Tabela 1- Alterações genéticas na ATR distal

ATR distal - herança

Gene Locus Proteína codificada

Autossômica dominante

SLC4A1 17q21-q22 trocador AE1

Autossômica recessiva (com surdez)

ATP6V1B1 2q13 subunidade B1 da H+ATPase

Autossômica recessiva (sem surdez)

ATP6V0A4 7q33-q34 subunidade da isoforma a4 daH+ATPase

Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

Etiologia e Genética – ATR distal secundária

doenças auto-imunes

uso de medicamentos

exposição a substâncias

doenças túbulo-intersticiais

doenças genéticas

Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

Acidose tubular renal distal

Diagnóstico

acidose metabólica hiperclorêmica

anion gap urinário positivo

pH urinário elevado

hipercalciúria / hipocitratúria

Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

Acidose tubular renal distal

Tratamento Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC

Medicação: uso contínuo de álcalis doses individualizadas tratamento prolongado

Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida

Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

Acidose tubular renal distal

Prognóstico

em geral é muito bom

tratamento precoce

restabelece o crescimento e previne a progressão para nefrocalcinose

Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

Acidose tubular renal proximal

defeito na reabsorção tubular proximal de HCO3−

acidose metabólica hiperclorêmica / tende a ser mais acentuada e de difícil controle

desordem isolada (rara) / distúrbio transitório

Síndrome de Fanconi – tubulopatia generalizada, primária ou secundária, de difícil controle e acometimento acentuado do crescimento e da estrutura óssea.

Mecanismos de transporte no túbulo proximal

Causas primárias e secundárias de acidose tubular renal proximal

Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

Acidose tubular renal

ACIDOSE TUBULAR MISTA - ATR TIPO 3 apresenta características do tipos 1 e 2

ACIDOSE TUBULAR HIPERCALÊMICA - ATR TIPO 4 defeito tubular complexo

principal causa: deficiência e/ou resistência periférica à aldosterona

Síndrome de Bartter

doença autossômica recessiva, descrita por Frederic Bartter em 1962

incidência de 1/ 100.000 na população árabe e 1/1.000.000 habitantes na população sueca

causada por mutações em diversos genes que tem como denominador comum o comprometimento da reabsorção de sódio e cloro na porção espessa ascendente da Alça de Henle.

Mecanismos de transporte na alça de Henle

Síndrome de Bartter

CLASSIFICAÇÃO e GENÉTICA Bartter tipo 1 – gene SLC12A1 que codifica o canal

NKCC2, responsável pelo co-transporte de sódio-potássio-2-cloros

Bartter tipo 2 - gene KCNJ1 gene que codifica o canal de potássio ROMK

Bartter tipo 3 - gene de transporte de cloro ClC-Kb Bartter tipo 4 - afeta a “Bartina”, que é a subunidade

acessória do ClC-Kb Bartter tipo 5 - mutação de ganho de função do gene

do receptor sensível ao ion Cálcio (CaSR) extracelular.

Síndrome de Bartter

Características clínicas

Déficit de crescimento Vômitos Poliúria com ou sem polidipsia Níveis pressóricos reduzidos ou normais Polihidrâmnio no período pré-natal (Bartter tipo I) Nefrocalcinose (Bartter tipo 1) Surdez (Bartter tipo IV – Bartina)

Excreção renal de NaCl

Renina

Ang II

AldosteronaPerda de H+ e K+Hipocalemia

Alcalose metabólica

Prostaglandinas RFG

VEC

Fisiopatologia da Síndrome de Bartter

Síndrome de Bartter

Diagnóstico

Alcalose metabólica hipoclorêmica

Perda urinária de NaCl

Hipopotassemia variável

Aumento sérico de renina e aldosterona

Hipercalciúria e aumento dos níveis de prostaglandina E em sangue e urina (Bartter tipo I)

Tratamento Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC

Medicação: reposição contínua de NaCl e KCl uso de inibidores da COX uso de inibidores do SRA

doses individualizadas, tratamento prolongado

Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida

Síndrome de Bartter

Conclusão

dificuldade diagnóstica

extenso número de patologias que podem cursar com sinais e sintomas semelhantes

grande impacto sobre o crescimento pôndero-estatural das crianças acometidas

detecção precoce – pode modificar completamente o futuro da criança