UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ PRISCILA … · S676 Soares, Priscila Carvalho Lima Rocha....

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ

PRISCILA CARVALHO LIMA ROCHA SOARES

INFUSÃO CONTÍNUA DE CETAMINA E LIDOCAÍNA ASSOCIADO OU NÃO AO

MAROPITANT COMO AGENTES ADJUVANTES DA ANALGESIA EM

MASTECTOMIAS DE CADELAS

ILHÉUS - BAHIA

2018

II





Dissertação apresentada à Universidade Estadual de Santa Cruz, como parte das exigências para obtenção do título de Mestre em Ciência Animal

Área de concentração: Clínica e Sanidade Animal

Orientador: Prof. Dr. Mário Sérgio Lima de Lavor

ILHÉUS – BAHIA

2018

III

S676 Soares, Priscila Carvalho Lima Rocha. Infusão contínua de cetamina e lidocaína associado ou não ao maropitant como agentes adjuvantes da analgesia em mastectomias de cadelas / Pris- cila Carvalho Lima Rocha Soares. – Ilhéus, BA: UESC, 2018. xvi, 81f. : il.; anexos. Orientador: Mário Sérgio Lima de Lavor. Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadu- al de Santa Cruz. Programa de Pós-Graduação em Ciência Animal. Inclui referências.

1. Cães – Doenças. 2. Analgesia. 3. Dor pós- operatória – Tratamento. 4. Medida da dor. 5. Re- ceptores de neurotransmissores. 6. Substância P. I. Título. CDD 636.70896

IV





Ilhéus – BA, 22/02/2018

Mário Sérgio Lima de Lavor - DSc

UESC/DCAA

(Orientador)

Elisângela Barboza da Silva – DSc

UESC/DCAA

Juliana Figueira da Silva - DSc

Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte

ILHÉUS – BAHIA

2018

V

AGRADECIMENTOS

A Deus toda a honra e toda a glória. Pelo amor, proteção, sabedoria e cuidado

durante toda essa jornada, agradeço ao meu Senhor. Até mesmo a oportunidade de

estudar foi uma bênção concedida do céu.

Ao meu marido Caio Vinicius, as orações, o apoio incondicional e as palavras de

sabedoria nos momentos difíceis. Conforto, amor, compreensão, carinho, incentivos

foram fundamentais nos momentos de tristeza e cansaço. Obrigada por me fazer

feliz e por acreditar em mim!

Aos meus pais Paulo e Lucineide por me apoiarem desde o início, por me amarem,

pelas palavras de apoio, por ouvirem minhas histórias e por acreditar em mim. Sem

vocês seria quase impossível realizar esse projeto de vida.

Aos amigos Pastor João e Rivânia que me escutaram, aconselharam, acreditaram e

oraram por mim durante esses anos.

Ao meu orientador Mário pela paciência, compreensão, críticas construtivas. A sua

dedicação ao projeto, os conselhos e as palavras foram essenciais para atingir os

objetivos do curso. Obrigada por acreditar no nosso projeto e por ajudar no meu

crescimento profissional.

A professora Elisângela pela ajuda nos atendimentos e realizações das cirurgias.

Ficarei marcada por sua paciência, conselhos, disponibilidade em ajudar e por fazer

parte do meu crescimento profissional.

A doutoranda Janaína pelo apoio e ajuda nas avaliações e cirurgias. Agradeço

também pela palavra amiga e pelos conselhos.

As mestrandas Taísa e Aline que contribuíram para o andamento do projeto.

Aos alunos de Iniciação científica – Raquel, Jéssica, Alex, Brenda e Maxuel - que

ajudaram nas avaliações e contribuíram para que os momentos ficassem mais

divertidos.

Aos professores Dr. Alexandre Munhoz e Dra. Luciana Fernandes pelos

atendimentos cardiológicos e realização das radiografias.

A Márcia, Silvina e Givaldo por auxiliarem no andamento do projeto.

Ao Programa de Pós-graduação em Ciência Animal.

A CAPES pelo apoio financeiro para a pesquisa.

VI

Não sabes, não ouviste que o eterno Deus, o Senhor, o Criador dos fins da terra, nem se cansa nem se fatiga? É inescrutável o seu entendimento.

Dá força ao cansado, e multiplica as forças ao que não tem nenhum vigor. Os jovens se cansarão e se fatigarão, e os moços certamente cairão;

Mas os que esperam no Senhor renovarão as forças, subirão com asas como águias; correrão, e não se cansarão; caminharão, e não se fatigarão.

Isaías 40:28-31

VII




RESUMO

O maropitant, antagonista de receptores de neurocinina-1, bloqueia a ação farmacológica da substância P no sistema nervoso central e periférico. Acredita-se que o receptor NK-1 esteja envolvido na modulação nociceptiva da medula espinhal e tenha ação analgésica segura. Objetiva-se comparar os efeitos antinociceptivo e cardiorrespiratórios do maropitant associado à cetamina e lidocaína em infusão contínua durante o transoperatório de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral. Foram utilizadas 24 cadelas, peso de 11,1 ± 9,0 e de idade 9,9 ± 2,9. Os animais receberam morfina (0,5 mg/kg/IM) como medicação pré-anestésica; indução anestésica com propofol (5 mg/kg/IV); e manutenção anestésica de isofluorano. Foram divididos em dois grupos (n=12) aleatoriamente e com os seguintes tratamentos: Grupo LK – protocolo anestésico padrão: cetamina (1,0 mg/kg) e lidocaína (1,5 mg/kg), em bolus, e taxa de infusão de cetamina (10 mcg/kg/min) e lidocaína (50 mcg/kg/min); Grupo LKM – protocolo anestésico padrão e maropitant (1,5 mg/Kg/IV), em bolus, e taxa de infusão de maropitant (100 mcg/kg/h). A infusão contínua foi iniciada no início da cirurgia e permaneceu até uma hora de pós-operatório. A temperatura corporal, frequência respiratória, saturação da oxi-hemoglobina, concentração de dióxido de carbono no ar expirado, concentração de isofluorano no final da expiração, frequência cardíaca, pressões arteriais sistólica, média e diastólica foram monitoradas durante o transoperatório nos momentos: M0: antes da medicação pré-anestésica; M1: antes do início do procedimento cirúrgico; M2: após incisão do subcutâneo; M3: retirada da cadeia mamária; M4: aproximação do subcutâneo; M5: sutura de pele e M6: fim da cirurgia. A avaliação de dor pós-operatória foi realizada por meio das escalas: Escala Descritiva Simples; Escala Analógica Visual Interativa e Dinâmica; Escala de Classificação Numérica e Escala Composta de Glasgow Modificada. Na avaliação do limiar nociceptivo mecânico, utilizou-se analgesímetro digital. Os resultados foram avaliados pelo Teste t-Student, Teste de Mann-whitney, Friedman e Teste de logrank para a curva de Kaplan-Meier. Houve uma redução do escore de dor, maior taxa de sobrevivência com menor número de resgate analgésico e redução na sensibilização periférica no grupo LKM comparado ao LK. Além disso, nota-se uma redução na pressão arterial no grupo LKM em relação ao LK, mantendo-se os demais parâmetros estáveis. Acredita-se que a utilização de protocolos multimodais melhore o conforto do paciente e diminua os efeitos adversos dos medicamentos Conclui-se que a associação do maropitant a cetamina e lidocaína teve efeito adjuvante com mínimos efeitos cardiorespiratórios e boa analgesia, promovendo controle da dor e maior conforto ao paciente. Palavras-chave: Analgesia pós-operatória. Dor aguda. Nocicepção. Receptor NK-1. Substância P.

VIII

CONTINUOUS INFUSION OF CETAMINE AND LIDOCAINE ASSOCIATED OR

NOT TO MAROPITANT AS ADJUVANT AGENTS OF ANALGESIA IN BITCH

MASTECTOMIES

ABSTRACT

Maropitant, a neurokinin-1 receptor antagonist, blocks the pharmacological action of substance P on the central and peripheral nervous system. It is believed that the NK-1 receptor is involved in the nociceptive modulation of the spinal cord and has a safe analgesic action. The objective of this study was to compare the antinociceptive and cardiorespiratory effects of maropitant associated with ketamine and lidocaine in continuous intraoperative infusion of bitches submitted to unilateral radical mastectomy. Twenty-four bitches were used, weight 11.1 ± 9.0 and age 9.9 ± 2.9. Animals received morphine (0.5 mg / kg / IM) as preanesthetic medication; anesthetic induction with propofol (5 mg / kg / IV); and isoflurane anesthetic maintenance. The LK group - standard anesthetic protocol: ketamine (1.0 mg / kg) and lidocaine (1.5 mg / kg), bolus, were randomly divided into two groups (n = 12) and with the following treatments: ketamine infusion (10 mcg / kg / min) and lidocaine (50 mcg / kg / min); LKM group - standard and maropitant anesthetic protocol (1.5 mg / kg / IV), bolus, and infusion rate of maropitant (100 mcg / kg / h). Continuous infusion was initiated at the beginning of the surgery and remained until one hour postoperatively. Body temperature, respiratory rate, oxyhemoglobin saturation, carbon dioxide concentration in the exhaled air, end-expiratory isoflurane concentration, heart rate, systolic, mean and diastolic blood pressures were monitored during transoperative times: M0: before preanesthetic medication; M1: before the beginning of the surgical procedure; M2: after subcutaneous incision; M3: removal of the mammary chain; M4: subcutaneous approach; M5: skin suture and M6: end of surgery. The evaluation of postoperative pain was performed through the scales: Simple Descriptive Scale; Visual Interactive and Dynamic Analog Scale; Numerical Classification Scale and Modified Glasgow Composite Scale. In the evaluation of the mechanical nociceptive threshold, a digital analgesimeter was used. The results were evaluated by Student's t-Test, Mann-whitney test, Friedman and Logrank test for the Kaplan-Meier curve. There was a reduction in pain score, higher survival rate with lower number of analgesic rescue and reduction in peripheral sensitization in the LKM group compared to KL. In addition, there was a reduction in blood pressure in the LKM group in relation to KL, with the other parameters remaining stable. It is believed that the use of multimodal protocols improves patient comfort and decreases the adverse effects of medications. It is concluded that the association of maropitant with ketamine and lidocaine had an adjuvant effect with minimal cardiorespiratory effects and good analgesia, promoting pain control and greater comfort to the patient. Keywords: Postoperative analgesia. Acute pain. Nociception. NK-1 receptor. Substance P.

IX

LISTA DE TABELAS

Tabela Página

1 Raças acometidas, peso, dose do propofol, tempo de cirurgia,

tempo de extubação e intercorrências anestésicas das cadelas

submetidas à mastectomia radical unilateral, submetidas à infusão

contínua de lidocaína e cetamina (LK) e infusão contínua de

lidocaína, cetamina e maropitant (LKM).

45

2 Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da

temperatura (C°) de cadelas submetidas à mastectomia radical

unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão

contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em

sete momentos.

46


frequência respiratória (mov./min.) de cadelas submetidas à

mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e

cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e

maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

47


SpO2 (%) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral,

infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de

lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em seis

momentos.

48


ETCO2 (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical


contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em

sete momentos.

49


concentração de isofluorano no final da expiração de cadelas

submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de

lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina

e maropitant (LKM) avaliadas em seis momentos.

50

X


frequência cardíaca (bat./min.) de cadelas submetidas à




51


pressão arterial sistólica (mmHg) de cadelas submetidas à




52


pressão arterial média (mmHg) de cadelas submetidas à




53


pressão arterial diastólica (mmHg) de cadelas submetidas à




54

11 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala descritiva

simples para avaliação de sedação em cadelas submetidas à



maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação do pós-

operatório.

55

12 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala analógica

visual interativa e dinâmica para avaliação de sedação em cadelas



e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-

operatório.

55

13 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala analógica 56

XI

visual interativa e dinâmica para avaliação de dor em cadelas



e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação do pós-

operatório.

14 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala de

classificação numérica para avaliação de dor em cadelas



e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-

operatório.

57

15 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala composta de

glasgow modificada para avaliação de dor em cadelas submetidas

à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e


maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-

operatório.

58

16 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) utilizando o

analgesímetro digital nos pontos primários para avaliação de dor

em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão

contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de

lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os seis momentos

de avaliação do pós-operatório.

59

17 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) utilizando o

analgesímetro digital nos pontos secundários para avaliação de

dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral,

infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de

lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os seis momentos

de avaliação do pós-operatório no período de dor.

60

18 Número de resgates dos animais e porcentagem quando realizada

a avaliação em cada hora através da Escala Composta de

Glasgow Modificada.

61

19 Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala do processo de 63

XII

cicatrização em cadelas submetidas à mastectomia radical


contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os

dez dias após a cirurgia.

20 Efeitos adversos no período pós-operatório em cadelas



e maropitant (LKM).

63

XIII

LISTA DE QUADROS

Quadro Página

1 Escala Composta de Glasgow Modificada (ECGM)

41

XIV

LISTA DE FIGURAS

Figura Página

1 Imagem fotográfica do pré-operatório de cirurgia de

mastectomia radical unilateral em uma cadela.

37

2 Imagem fotográfica do transoperatório de cirurgia de

mastectomia radical unilateral em uma cadela.

38

3 Avaliação da dor pós-cirúrgica de acordo com o método de

Limiar mecânico nociceptivo.

39

4 Variação de médias da temperatura (°C) de cadelas submetidas




46

5 Variação de médias da frequência respiratória (mov./min.) de

cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão


lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete

momentos.

47

6 Variação de médias da saturação da oxi-hemoglobina (%) de



lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em seis

momentos.

48

7 Variação de médias da concentração de dióxido de carbono no

ar expirado (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia

radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK),

infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM)

avaliadas em sete momentos.

49

8 Variação de médias da concentração de isofluorano no final da

expiração de cadelas submetidas à mastectomia radical

unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK),


avaliadas em seis momentos.

50

9 Variação de médias da frequência cardíaca (bat./min.) de 51

XV




momentos.

10 Variação de médias da pressão arterial sistólica (mmHg) de




momentos.

52

11 Variação de médias da pressão arterial média (mmHg) de




momentos.

53

12 Variação de médias da pressão arterial diastólica (mmHg) de




momentos.

54

13 Variação de medianas da escala analógica visual interativa e

dinâmica para avaliação de dor em cadelas submetidas à




operatório.

56

14 Variação de medianas da escala de classificação numérica para

avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical

unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK),

infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos

seis momentos de avaliação no pós-operatório.

57

15 Variação de medianas da escala composta de glasgow

modificada para avaliação de dor em cadelas submetidas à


58

XVI



operatório.

16 Variação de medianas utilizando o analgesímetro digital nos

pontos primários para avaliação de dor em cadelas submetidas



maropitant (LKM) durante os seis momentos de avaliação do

pós-operatório.

59

17 Variação de medianas utilizando o analgesímetro digital nos

pontos secundários para avaliação de dor em cadelas

submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua

de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína,

cetamina e maropitant (LKM) durante os seis momentos de

avaliação do pós-operatório.

60

18 Número total de resgates em cadelas submetidas à



maropitant (LKM) durante as seis horas de avaliação do pós-

operatório.

61

19 Taxa de sobrevivência em cadelas submetidas à mastectomia



durante as seis horas de avaliação do pós-operatório.

62

20 Variação de medianas e intervalos interquartis da escala do

processo de cicatrização em cadelas submetidas à mastectomia



durante os dez dias após a cirurgia.

63

XVII

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 18

2 OBJETIVOS ........................................................................................................... 20

2.1 Gerais .............................................................................................................. 20

2.2 Específicos ...................................................................................................... 20

3 REVISÃO DE LITERATURA .................................................................................. 21

3.1 Dor ................................................................................................................... 21

3.1.1. Fisiopatologia da dor ................................................................................ 22

3.1.1.1 Nocicepção ......................................................................................... 22

3.1.1.2 Sensibilização periférica ..................................................................... 24

3.1.1.3 Sensibilização central ......................................................................... 26

3.1.1.4 Receptor NK1 e substância P ............................................................. 27

3.2 Técnicas adjuvantes de analgesia ................................................................... 29

3.2.1 Cetamina ................................................................................................... 30

3.2.2 Lidocaína ................................................................................................... 32

3.2.3 Maropitant ................................................................................................. 33

4 MATERIAL E MÉTODOS ....................................................................................... 35

4.1 Animais ............................................................................................................ 35

4.2 Grupos experimentais ...................................................................................... 35

4.3 Preparo do animal e procedimento cirúrgico ................................................... 37

4.4 Avaliação transoperatória ................................................................................ 40

4.5 Avaliação de dor e sedação ............................................................................. 41

4.5.1 Escala Descritiva Simples - Sedação ........................................................ 41

4.5.2 Escala Analógica Visual Interativa e Dinâmica (EAVID) ........................... 41

4.5.3 Escala de Classificação Numérica (NRS) ................................................. 41

4.5.4 Escala Composta de Glasgow Modificada (ECGM) .................................. 42

4.5.5 Avaliação do limiar mecânico nociceptivo ................................................. 43

4.6 Analgesia de resgate ....................................................................................... 44

4.7 Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização ..................................................... 44

4.8 Análise estatística ............................................................................................ 45

5 RESULTADOS ....................................................................................................... 46

6 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 65

7 CONCLUSÃO ......................................................................................................... 71

REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 72

ANEXOS ................................................................................................................... 80

18

1 INTRODUÇÃO

Neoplasias mamárias são afecções comuns na clínica de pequenos animais e

em regra acometem fêmeas não castradas ou que foram submetidas à castração

tardiamente (AGUIRRE et al., 2014; CASSALI et al., 2014). Os tumores mamários

representam aproximadamente 42% do total dos tumores que ocorrem em cadelas

e, embora haja evidência de dependência hormonal, sabe-se que há menor

incidência em cadelas submetidas à ovariohisterectomia (AGUIRRE et al., 2014).

Ainda com relação à incidência do acometimento das glândulas mamárias por

tumores, pode-se inferir que os nódulos localizados na mama inguinal e abdominal

caudal têm maior índice de ocorrência do que na mama torácica (CASSALI et al.,

2014).

Nódulos existentes nas cadeias mamárias normalmente têm consistência

firme, apresentam variabilidade no tamanho e podem ter ulceração e/ou reação

inflamatória. Uma glândula pode ter múltiplos nódulos, assim como é possível que

exista mais de uma glândula com apenas um nódulo, os quais ocasionalmente têm

diferentes tecidos histológicos (CASSALI et al., 2014).

Dentre os procedimentos para tratamento do tumor mamário, a excisão

cirúrgica das cadeias mamárias é uma das mais utilizadas, exceto em paciente com

metástase ou carcinoma inflamatório (CREDIE et al., 2013; CASSALI et al., 2014).

Para a escolha da técnica apropriada se considera a localização, o tamanho, a

consistência tumoral e o estado geral do paciente. A ressecção unilateral total das

mamas é um dos procedimentos mais comuns em cadelas idosas, devido ao

aparecimento dessa afecção ser constatada na fase senil das mesmas (TEIXEIRA et

al., 2013).

Atribui-se ao processo álgico pós-operatório uma prolongada recuperação,

pois os animais demoram a alimentar-se corretamente, ocasionando perda de peso

corpóreo, catabolismo protéico, automutilação, depressão do perfil imunológico, o

que retarda a cicatrização e predispõe o animal a sofrer complicações infecciosas

(GAYNOR; MUIR III, 2009).

Indivíduos com dor apresentam níveis altos de catecolaminas circulantes,

responsáveis por alterações hemodinâmicas nos eixos neuroendócrinos, pelo

aumento nos níveis circulantes de aldosterona e cortisol, que conduzem a um

desequilíbrio hidroeletrolítico por retenção de sódio (OTERO, 2005). Nesse paciente

19

a homeostasia é prejudicada, pois a função respiratória está comprometida, e com

isso há troca inadequada de gases sanguíneos, aumento do metabolismo e

catabolismo tecidual.

Além disso, a mastectomia também induz exacerbado processo inflamatório

no período pós-operatório (HORTA et al., 2015), sendo possível atribuir parte da dor

nesse período às falhas nas técnicas de analgesia, comprometendo o sucesso na

recuperação dos pacientes e resultando em dor aguda e crônica (AGUIRRE et al.,

2014). Acredita-se que a utilização de protocolos multimodais melhore o conforto do

paciente e diminua os efeitos adversos dos medicamentos (CREDIE et al., 2013).

20

2 OBJETIVOS 2.1 Gerais

Objetiva-se avaliar o efeito antinociceptivo e cardiorrespiratório do maropitant

associado à cetamina e lidocaína em infusão contínua durante o transoperatório de

cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral.

2.2 Específicos

Avaliar variáveis clínicas e cardiovasculares durante o período transcirúrgico.

Avaliar as variáveis clínicas e respiratórias durante o período transcirúrgico.

Avaliar a qualidade do protocolo anestésico e o requerimento do isofluorano

durante o período transcirúrgico.

Avaliar o limiar nociceptivo através do analgesímetro digital.

Avaliar possíveis efeitos adversos desencadeados pelo emprego da infusão

contínua dos fármacos na mastectomia radical unilateral.

21

3 REVISÃO DE LITERATURA 3.1 Dor

A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada ao

dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tais danos, assim define a

Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, 1994). Pode provocar

alterações no comportamento característico do animal, ocasionando mudanças

biológicas, doenças ou problemas emocionais, imobilização, atraso na cicatrização e

risco elevado de infecção (HEINRICHER, 2004; SALIBA et al., 2011).

Considerando-se a ordem da manifestação, a dor pode ser aguda ou crônica.

A dor aguda advém de um evento cirúrgico, traumático ou infeccioso abrupto

e breve; caracteriza-se como um sinal clínico de doença, como um aviso de que algo

não está funcionando corretamente. Geralmente ocasiona medo, imobilização em

alguns animais e vigília aumentada. Além disso, podem ser observados alguns

sinais fisiológicos, como: vasoconstrição periférica, elevação da pressão sanguínea,

alteração da frequência respiratória e elevada frequência cardíaca (SALIBA et al.,

2011; KLAUMANN et al., 2008).

A dor crônica, por sua vez, é uma extensão da dor aguda, não sendo só um

sinal clínico. Caracteriza-se como uma doença, causando ao paciente um estresse

mais acentuado, devido a sua cronicidade. Ademais, pode levar a catabolismo

tecidual, perda de apetite e imunossupressão. O sistema nociceptivo pode sofrer

alterações nos mecanismos de percepção e condução dos impulsos, chamados de

neuroplasticidade. Assim, pode aumentar a percepção da dor e contribuir para o

desenvolvimento de síndromes dolorosas crônicas. (HEINRICHER, 2004; GAYNOR;

MUIR III, 2009).

A dor também pode ser classificada em fisiológica e patológica. A fisiológica

ou nociceptiva envolve a ativação de receptores periféricos de alto limiar e protege o

organismo de estímulos nocivos. Já a dor patológica não tem função protetora,

resulta do processo anormal de sinais aferentes, está relacionada a mudanças

deletérias no SNC/SNP e pode acontecer na ausência de estímulos nocivos ou de

lesão tecidual aparente (BASBAUM et al., 2009; HEINRICHER, 2004; GAYNOR;

MUIR III, 2009).

Dor nociceptiva origina-se a partir da estimulação de nociceptores e pode ser

subdividida em: somática e visceral. A dor somática se mostra através da presença

22

de um estímulo nocivo, pode ser nos músculos, ossos, ligamentos e articulações

(dor profunda) e pele, mucosa (dor cutânea). A dor visceral é originada de

nociceptores localizados nas vísceras, como as cólicas e as oriundas de lesões nos

pulmões e outros órgãos internos (BASBAUM et al., 2009; HEINRICHER, 2004;

GAYNOR; MUIR III, 2009).

3.1.1. Fisiopatologia da dor

3.1.1.1 Nocicepção A nocicepção é uma manifestação neurofisiológica gerada por um estímulo

nocivo; quando ocorre a injúria periférica (cirurgia), esta deflagra estímulo de

nociceptores, a informação é conduzida ao sistema nervoso central e reconhecida

como dor, por meio do processo nociceptivo. O limiar de dor acontece quando há um

estímulo para formação do potencial de ação a partir de um receptor sensorial

periférico ao ponto de ser doloroso (GAYNOR; MUIR III, 2009).

Os nociceptores possuem terminações nervosas livres que se localizam na

pele, tecidos profundos e vísceras. Também chamados de neurônios aferentes, eles

transmitem impulsos elétricos sensoriais da periferia para o corno dorsal da medula,

a partir de onde a mensagem é enviada a várias partes do cérebro através do

circuito sináptico. Os corpos celulares dos nociceptores estão localizados próximos a

medula espinhal, nos gânglios da raiz dorsal e no gânglio trigeminal (ALMEIDA et

al., 2004; GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al., 2009; LAMONT et al., 2000).

Neurônios têm como componentes os dendritos, o corpo celular e o axônio.

Alguns axônios possuem mielina formada por membranas celulares das células de

sustentação (células de Schawnn – sistema nervoso periférico; oligodendrócitos –

sistema nervoso central) e podem ser classificados em fibras A (mielinizadas) ou C

(não-mielinizadas), destacando-se que as fibras com mielina possuem maior

velocidade de transmissão dos impulsos devido à formação de uma bainha de

isolamento elétrico. Por sua vez, as fibras C transmitem as informações nocivas

(BALIKI; APKARIAN, 2015; GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al., 2009;

LAMONT et al., 2000). Dentro dessa classificação, a de maior importância para a

percepção da dor são as fibras Aδ e C (GAYNOR; MUIR III, 2009).

As fibras Aδ, as quais possuem alto limiar, são responsáveis pela primeira dor

que é transmitida de forma rápida, aguda e responde pela estimulação da ameaça

23

de uma lesão ou da capacidade de lesionar um tecido. (BALIKI; APKARIAN, 2015;

GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al., 2009; LAMONT et al., 2000).

Já as fibras C estão relacionadas à segunda dor, a qual se mostra mais lenta,

causa uma sensação latejante e/ou uma queimação; pode ser localizada ou difusa e

continua mesmo após o término do estímulo. Essas fibras têm alto limiar; polimodais

– caracterizando-se por ter estímulo térmico, químico e mecânico; e estão presentes

na pele, nas articulações, nos músculos esqueléticos e nas vísceras (BALIKI;

APKARIAN, 2015; GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al., 2009; LAMONT et al.,

2000).

O limiar de dor concerne no ponto exato no qual a intensidade do estímulo é

forte o suficiente para ser percebido como doloroso (BALIKI; APKARIAN, 2015;

GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al., 2009; LAMONT et al., 2000).

A nocicepção compõe processos fisiológicos influenciados pela modulação

farmacológica, iniciando-se com a transdução, cuja função é transformar a energia

física aplicada no nociceptor periférico em atividade elétrica, chamada de potenciais

de ação (GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al., 2009).

Após essa fase, há a transmissão, na qual ocorre a condução dos impulsos

nervosos ao sistema nervoso. Todo o processo é feito através de nervos periféricos,

compostos por fibras nervosas eferentes e fibras nervosas aferentes. Para auxiliar

na transmissão dos sinais nervosos e na viabilidade da célula nervosa, existem

substâncias neuroquímicas (substância P, dinorfina, somatostatina, fator liberador de

corticotrofina, peptídeo intestinal vasoativo, colecistocinina, peptídeo relacionado ao

gene da calcitonina), cuja produção se dá nos corpos celulares do gânglio da raiz

dorsal (BALIKI; APKARIAN, 2015; GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al.,

2009).

Após, segue-se à modulação através da ativação de sistemas analgésicos

endógenos descendentes os quais modificam a transmissão nociceptiva. Impulsos

são modulados na medula espinhal, onde está localizada a substância cinzenta, que

possui 10 lâminas envolvidas nesse processo. As lâminas I e II processam estímulos

sensoriais aferentes de fibras de pequeno diâmetro. Nelas ocorrem retransmissão

sensorial para dor e temperatura. Lâminas III a VI processam estímulos sensoriais

aferentes de fibras de grande diâmetro, integrando os estímulos sensoriais aferentes

com as informações descendentes do cérebro. Por sua vez, as lâminas VII a IX são

importantes para movimentos dos membros e contração da musculatura esquelética.

24

Por fim, lâmina X recebe estímulos sensoriais e circunda o canal central (GAYNOR;

MUIR III, 2009; BASBAUM et al., 2009).

Na substância cinzenta medular são liberados aminoácidos (glutamato) e

peptídeos, como a substância P, os quais são essenciais na ativação de receptores

pós-sinápticos em várias lâminas (GAYNOR; MUIR III, 2009; BASBAUM et al.,

2009).

A substância P é uma facilitadora da transmissão sináptica excitatória. Com a

ocorrência do estímulo doloroso, alguns opioides endógenos são liberados, inibindo

a liberação de neurotransmissores excitatórios locais - o glutamato e a substância P

(BASBAUM et al., 2009; BALIKI; APKARIAN, 2015; GAYNOR; MUIR III, 2009).

A ativação de receptores ionotrópicos de glutamato, NMDA, é originada por

estímulos aferentes substanciais e prolongados de fibras Aδ e C, é responsável pelo

desenvolvimento de estados de dor de início mais lento e longa duração. Os

receptores NMDA estão envolvidos na potenciação e na sensibilização central

(medula espinhal) em longo prazo. Sua ativação é facilitada pela estimulação

simultânea de receptores AMPA e da NK sensíveis a substância P e pela remoção

do magnésio dos canais iônicos dos receptores NMDA (GAYNOR; MUIR III, 2009).

A projeção da informação nociceptiva é levada até o cérebro por tratos

nervosos como: espinotalâmico, espinorreticular, espinomesencefálico e espino-

hipotalâmico (GAYNOR; MUIR III, 2009).

A última fase é a da percepção. Ela advém do estímulo oriundo de

transdução, da transmissão e da modulação, tornando-se consciente a informação

subjetiva e emocional da dor no córtex (BALIKI; APKARIAN, 2015; GAYNOR; MUIR

III, 2009).

3.1.1.2 Sensibilização periférica A sensibilização periférica é composta por alterações neuroquímicas e advêm

de lesões teciduais, da inflamação no local da lesão, podendo ser vista em tecidos

circundantes ocasionando a hiperalgesia secundária (GAYNOR; MUIR III, 2009).

Através da ocorrência da liberação e ativação de componentes intracelulares

das células lesionadas, células inflamatórias, terminais nervosos simpáticos pós-

ganglionares eferentes e a fibra nervosa primária provocam a excitação e alteração

da sensibilidade dos nociceptores periféricos, amplificando a dor (LAMONT et al.,

25

2000; BASBAUM et al., 2009; QUEME et al., 2017; GARCIA, et al., 2001).

Nas circunstâncias fisiológicas normais, os estímulos ativam nociceptores de

alto limiar associados às fibras de Aδ e C para sinalizar um insulto nocivo. Nos

estímulos nocivos são associados a um grau de inflamação do tecido que se inicia

com uma cascata de eventos celulares e subcelulares sensibilizantes. As células

danificadas e as fibras aferentes primárias liberam uma série de mediadores

químicos, incluindo substância P, neuroquinina A e peptídeo relacionado com o gene

da calcitonina, com efeitos sobre a excitabilidade das fibras sensoriais e simpáticas

(LAMONT et al., 2000; BASBAUM et al., 2009; GAYNOR; MUIR III, 2009; GARCIA,

et al., 2001).

Esses mediadores promovem vasodilatação com extravasamento de

proteínas plasmáticas e recrutamento de células inflamatórias. Linfócitos,

mastócitos, plaquetas, macrófagos contribuem para um complexo de mediadores

inflamatórios, incluindo bradicinina, ions de hidrogênio, serotonina, norepinefrina,

histamina, citocinas, fator de crescimento nervoso, íons de potássio e produtos das

vias ciclo-oxigenase e lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico. Elas

agem de forma sinérgica, gerando uma sopa sensibilizante que diminui o limite de

resposta para Aδ e ativação da fibra C (LAMONT et al., 2000; BASBAUM et al.,

2009; GAYNOR; MUIR III, 2009; GARCIA, et al., 2001).

Os nociceptores "silenciosos" também contribuem para o entendimento da

sensibilização periférica. Estes são uma classe de fibras C polimodais que

demonstram pouca ou nenhuma atividade; contudo, são sensíveis aos efeitos de

inflamação local (LAMONT et al., 2000; BASBAUM et al., 2009; GAYNOR; MUIR III,

2009; GARCIA, et al., 2001).

Na hiperalgesia secundária ocorre à liberação de neuropeptídeos (substância

P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), os quais aumentam a resposta

inflamatória por causa da ocorrência de vasodilatação local, degranulação de

mastócitos e extravasamento do plasma. Com isso, se realizada a inibição da

substância P, evitar-se-á o desenvolvimento da hiperalgesia secundária (LAMONT et

al., 2000; BASBAUM et al., 2009; GAYNOR; MUIR III, 2009; GARCIA, et al., 2001).

26

3.1.1.3 Sensibilização central

A sensibilização central é realizada por impulsos sensoriais transmitidos pelas

fibras C, que terminam nas camadas mais superficiais do corno posterior da medula

espinhal. Essa sensibilização se caracteriza por descargas prolongadas após

estímulos repetidos, pela atividade espontânea aumentada, redução de limiar ou

aumento na responsividade a impulsos aferentes e expansão dos campos receptivos

periféricos. As mudanças na medula espinhal ocasionam hipersensibilidade de

mecanorreceptores de baixo limiar e faz com que a sensação dolorosa possa ser

conduzida através de fibras Aβ. Lesões periféricas podem induzir plasticidade em

estruturas supra-espinhais afetando a resposta à dor (GARCIA et al., 2001;

GAYNOR; MUIR III, 2009; JI et al., 2018; WINSLOW et al., 2018).

Com a amplificação do processo inflamatório periférico, ocorre participação de

fibras de baixo limiar e facilitação da transmissão nociceptiva na medula, o que pode

gerar dor no membro fantasma, aumentar a alodinia, a agonia e o desconforto do

paciente (GAYNOR; MUIR III, 2009). Percebe-se que caso essa sensibilização

central continue sem que haja uma interrupção, certamente ocasionará dor contínua

(com duração acima de várias horas). Quando se tem desenvolvimento da

sensibilização central no SNC, há alteração nos padrões de memória, assim como a

memória da dor pode ser alterada (LAMONT et al., 2000; BASBAUM et al., 2009;

GAYNOR; MUIR III, 2009; JI et al., 2018; WINSLOW et al., 2018).

Diferenças na excitabilidade de neurônios e/ou ativação das células da glia da

medula espinhal podem ocasionar hiperalgesia primária (BASBAUM et al., 2009).

A sensibilização central representa alterações plásticas de neurônios na

coluna dorsal da medula espinhal, modulação da transmissão nociceptiva,

desinibição e modificação neuronal. Estímulos de alta frequência gerados por

estímulos nociceptivos intensos ou sustentados resultam em liberação de glutamato,

gerando potenciais excitatórios pós-sinápticos que duram dezenas de segundos. Ao

aumento progressivo da resposta elétrica no corno dorsal da medula em resposta a

estímulos repetitivos das fibras C, chama-se somação temporal (wind-up)

(GAYNOR; MUIR III, 2009; LAMONT et al., 2000; BALIKI; APKARIAN, 2015).

O wind-up é mediado por receptores NMDA, ligando-se ao glutamato; e

receptores da taquicinina, que ligam-se à substância P e à neurocinina A. A ativação

de receptores NMDA resulta em influxo de cálcio e ativação da proteína cinase C,

27

modificando estruturalmente o canal de NMDA e aumentando sua sensibilidade ao

glutamato. É um processo contínuo de dor, ocasionando dor contínua, inflexível e

não tratável (GAYNOR; MUIR III, 2009; LAMONT et al., 2000; BALIKI; APKARIAN,

2015).

3.1.1.4 Receptor NK1 e substância P

As taquicininas pertencem à família de peptídeos e são formadas pela

substância P, neurocinina A e neurocinina B (GONZALEZ-SANTANA et al., 2016).

Elas são distribuídas nos sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico

(SNP) (PENNEFATHER et al., 2004; PATACCHINI; MAGGI, 2001; QUARTARA;

MAGGI, 1998; QUARTARA; MAGGI, 1997; SARIA, 1999).

A substância P e a neurocinina A estão localizados no SNC e nos terminais

dos neurônios sensoriais aferentes primários, há estudos que investigam a presença

delas em fibroblastos, células do músculo liso intestinal, vias aéreas e órgãos

reprodutivos. A substância P e a neurocinina A são liberadas nas terminações

nervosas, na medula espinhal e na periferia, desempenhando papel de

neurotransmissores excitatórios (VINK et al., 2017; PENNEFATHER et al., 2004;

PATACCHINI; MAGGI, 2001; QUARTARA; MAGGI, 1998; SARIA, 1999; MUÑOZ et

al., 2017).

Em relação à substância P, constatou-se a sua presença em humanos e ratos

nas células de Leydig, diferentes tipos de células inflamatórias e imunes e células

endoteliais. Liberada de neurônios sensoriais periféricos, a substância P está

presente na dor inflamatória e neuropática (VINK et al., 2017; PENNEFATHER et al.,

2004; PATACCHINI; MAGGI, 2001; QUARTARA; MAGGI, 1998; MUÑOZ et al.,

2017; QUARTARA; MAGGI, 1997; SARIA, 1999).

Os receptores das taquicininas fazem parte da família de receptores

acoplados à proteína G, existindo três tipos: receptor neurocinina 1 (NK-1), receptor

neurocinina 2 (NK-2), receptor neurocinina 3 (NK-3) (GONZALEZ-SANTANA et al.,

2016).

O receptor NK-1 tem afinidade especial com a substância P, expressando-se

em células endoteliais vasculares, músculos, neurônios e diferentes tipos de células

imunes (MUÑOZ et al., 2017). No nível central, esse receptor ativa o reflexo emético,

regula função respiratória e cardiovascular. Já na medula espinhal, eles são ativados

na transmissão sináptica (CHEN et al., 2017; PENNEFATHER et al., 2004;

28

PATACCHINI; MAGGI, 2001; QUARTARA; MAGGI, 1998; QUARTARA; MAGGI,

1997; SARIA, 1999).

O receptor NK-2 está presente nos núcleos cerebrais específicos do SNC e

em tecidos periféricos. NK-3, além do SNC, pode ser observado no pulmão, em

neurônios entéricos do intestino de diferentes espécies, no fígado, no útero de rato e

humano, na veia mesentérica e no músculo esquelético humano (PENNEFATHER et

al., 2004; PATACCHINI; MAGGI, 2001; QUARTARA; MAGGI, 1998; QUARTARA;

MAGGI, 1997; SARIA, 1999).

Os antagonistas do receptor NK-1 podem ter aplicação a nível central como

antieméticos, analgésicos e no tratamento de incontinência urinária. Além dessas

indicações, esses agentes podem ser utilizados em nível periférico nas doenças

inflamatórias intestinais, artrites, inflamações e cistites (VINK et al., 2017;

QUARTARA; MAGGI, 1998).

Assim, diante da complexidade e da amplitude do processo envolvendo

receptores, um estudo proposto foi a utilização de ratos para testar a ação da

substância P e ativação do receptor NK-1 na porção da medula ventro-medial rostral

em mecanismos que envolvem a hiperalgesia. Comprovou-se o envolvimento deles

na hiperalgesia térmica e na via descendente da dor, facilitando hiperalgesia no nível

da coluna vertebral, interagindo ainda com os receptores ácido gama-aminobutírico

(GABAa) e N-metil D-Aspartato (NMDA) (LAGRAIZE et al., 2010).

Outro estudo demonstra que neurônios localizados na medula ventro-medial

rostral expressam o receptor NK-1, o qual tem papel no desenvolvimento, na

manutenção da hiperalgesia, e também na modulação descendente da transmissão

nociceptiva na medula espinhal. Além disso, a substância P presente nesses

neurônios produziu hiperalgesia, entretanto quando houve a injeção de antagonista

do receptor NK-1 pôde ser observada a redução da mesma (KHASABOV; SIMONE,

2013).

Mais estudos sugerem que a substância P possui ações bimodais na porção

da medula ventro-medial rostral, desenvolvendo hiperalgesia e hipersensibilidade

tátil. Assim, pode-se inferir que ela tem ações a depender do tipo do estímulo e da

modalidade da lesão, o que demanda a realização de estudos para melhor

esclarecer a eficácia dos antagonistas de receptores NK-1 nos mecanismos

fisiopatológicos nociceptivos (HAMITY et al., 2010).

29

Por sua vez, para avaliação da substância P em comportamentos

nociceptivos, hiperalgesia térmica e mecânica, assim como para avaliar o papel do

NK-1 em dor orofacial, realizou-se um estudo no qual se aplicava uma injeção com a

substância na parte superior do lábio de ratos. Nele foi constatado que a substância

P e o NK-1 periférico participam na hiperalgesia de calor associada à inflamação ou

lesão do nervo, e dor persistente em região orofacial. Constatou-se assim que a

substância P é uma mediadora no processo nociceptivo nos gânglios trigeminais

(TEODORO et al., 2013).

Em outra pesquisa a inflamação da articulação temporomandibular (ATM)

provoca liberação de substância P ativando o receptor NK-1, os quais são regulados

pelos neurônios dos gânglios trigeminais. A aplicação local de bloqueadores de

receptor NK-1 nos gânglios trigeminais realizada com o intuito de entender melhor a

alodinia inflamatória e os mecanismos que envolvem distúrbios na ATM. A partir

disso, pôde ser discutida a hipótese de que a supressão da sensibilização periférica

pode ser um tratamento eficaz para o desenvolvimento de alodinia/hiperalgesia

devido à sensibilização central (TAKEDA et al., 2012).

3.2 Técnicas adjuvantes de analgesia A analgesia se mostra como a redução na intensidade da percepção da dor.

Limita ou interrompe o processo nociceptivo em um ou mais pontos situados entre

os nociceptores periféricos e o córtex cerebral, permite estabilidade autonômica, o

que minimiza as alterações da pressão sanguínea e frequência cardíaca, diminui a

vasoconstrição periférica e aumento da frequência respiratória (LAMONT et al.,

2000; LAMONT, 2008).

Em geral, técnicas adjuvantes reduzem a necessidade total dos anestésicos,

proporcionando o bom controle da dor e mínimos efeitos adversos. Uma técnica

utilizada é a administração de bolus com repetidas injeções e infusão contínua de

cetamina e lidocaína. Trata-se de protocolo que proporciona uma concentração

constante desses fármacos, com recuperação mais rápida e equilíbrio dos níveis

plasmáticos (AGUIRRE et al., 2014; KAKA et al., 2014; KAKA et al., 2016).

Para evitar picos e vales associados à administração oral e também quando

se faz somente em bolus, devido à produção de uma concentração plasmática

constante do fármaco, a infusão contínua é feita através de injeção lenta do fármaco

30

(GAYNOR; MUIR III, 2009; CHENG; ILFELD, 2017).

A combinação de lidocaína e cetamina em infusão contínua pode evitar o

desenvolvimento da sensibilização central, reduzindo o desconforto e dor no pós-

operatório bem como da concentração alveolar mínima do anestésico inalatório

(MATSUBARA et al., 2009). Tal associação pode ser utilizada para proporcionar uma

analgesia profunda e multimodal em cães e cavalos (MUIR et al., 2003; ENDERLE

et al., 2008; KAKA et al., 2014). Isso ocorre devido ao efeito analgésico e sedativo

de ambos (VALVERDE et al., 2004; WILSON et al., 2008).

3.2.1 Cetamina Anestésico dissociativo derivado da fenciclidina, possui dois isômeros: S+

cetamina e R- cetamina (EPSTEIN, 2014). O isômero positivo é três vezes mais

potente como anestésico e duas a quatro vezes mais potentes como analgésico

quando administrado por via sistêmica (MUIR, 2010; OLIVEIRA et al., 2004).

Fármaco hidrossolúvel, rapidamente absorvível após a sua administração,

com pH 3,5, devido ao seu caráter ácido possui propriedades irritantes quando

administrada por via intramuscular. Causa amnésia, perda sensorial, analgesia,

alucinação e paralisia do movimento sem perda da consciência (VASCONCELOS et

al., 2005).

Além disso, a cetamina é reconhecida como antagonista de receptor N-metil-

D-aspartato (NMDA), envolvido na indução e desenvolvimento da sensibilização

central na dor. Assim, ela contribui para analgesia e minimização do wind-up,

atuando no bloqueio pré e pós-sináptico dos receptores NMDA (EPSTEIN, 2014;

SARRAU et al., 2007; PETRENKO et al., 2003).

O NMDA é um receptor glutamatérgico, geralmente são proteínas

multimétricas, composto pelas subunidades NR1 (expressa em neurônios), NR2

(expressa durante o desenvolvimento e em diferentes tipos de neurônios). O canal é

permeável ao cálcio onde despolarizam a célula através da abertura de canais com

entrada de cálcio, são permeáveis também, em menor grau, ao sódio e potássio. O

magnésio nesse processo bloqueia o canal em repouso através da forma voltagem-

dependente, a abertura só ocorre pela despolarização e ligação simultânea dos

agonistas (BRESSAN; PILOWSKY, 2003; LUFT; MENDES, 2005).

31

A cetamina atua como um antagonista não-competitivo do receptor NMDA.

Como o bloqueio é ocasionado pela interação e pode ser revertido muito rápido, há

menor degeneração neurológica e neurotoxicidade. Inibe o influxo de Ca2+ e Na2+,

hiperpolarização e a sensibilização central, resultando, em anestesia local por causa

da estabilização do potencial da membrana neuronal (PERSSON, 2013; CHIZH,

2007; POTTER; CHOUDHURY, 2014).

Além do receptor NMDA, a cetamina possui interação com outros receptores.

O receptor glutamato não-NMDA é inibido pela cetamina e ativado por alfa-amino-3-

hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiónico (AMPA) e pelo cainato. No receptor opioide, o

qual é acoplado à proteína G, a cetamina tem ação agonista e provoca efeito

analgésico leve. Receptores nicotínicos e muscarínicos da acetilcolina são

influenciados pela cetamina, podendo inibir a liberação de acetilcolina, com isso os

efeitos adversos comportamentais podem estar relacionados à inibição da

transmissão colinérgica (LUFT; MENDES, 2005).

Considerada como um potente vasodilatador cerebral com capacidade para o

aumento da pressão intracraniana e do fluxo sanguíneo cerebral, a cetamina possui

maior eficácia em dor somática do que visceral. Em razão da sua interação com

receptores opioides do SNC, da medula espinhal e da antagonização dos receptores

NMDA (BABOS et al., 2013; BRESSAN; PILOWSKY, 2003; LUFT; MENDES, 2005).

Utilização da infusão contínua, combinada com outros fármacos, proporciona

a redução da dor pós-operatória, mantém parâmetros hemodinâmicos estáveis,

diminui o requerimento de opioides, proporcionando uma analgesia prolongada

(BABOS et al., 2013; KAKA et al., 2016; CHIZH, 2007).

Em uma pesquisa com ratos, a cetamina foi utilizada na aplicação de teste de

formalina. Inferiu-se a possibilidade de sua utilização com sucesso analgésico em

administração sistêmica através da diminuição da nocicepção (BERRINO et al.,

2003). Ademais, em outros estudos foi observado alcance na terapêutica dolorosa

nos casos oncológicos, dor neuropática, dor aguda, isquemia, estímulos químicos,

estímulos físicos e procedimentos cirúrgicos associados à dor intensa e ansiedade

(VASCONCELOS et al., 2005).

Utilizou-se bolus e infusão contínua de cetamina, em procedimento cirúrgico

de amputação de membros em cães. Neles foi constatada melhora analgésica no

transcirúrgico e no pós-cirúrgico (WAGNER et al., 2002).

32

3.2.2 Lidocaína A lidocaína é utilizada como anestésico local e como agente antiarrítmico em

medicina veterinária e humana; impede a transmissão de impulsos com bloqueio de

canais de sódio individuais nas membranas neuronais. A lidocaína tem maior

afinidade pelo canal iônico aberto, observado na despolarização (LAURETTI, 2008;

KAKA et al., 2016).

O metabólito ativo da lidocaína é a monoetillglicinexilidida, possui interação

com canais de sódio periféricos e centrais. O bloqueio ocorre do lado intracelular da

membrana e são dependentes da voltagem (LAURETTI, 2008).

A lidocaína por via venosa no nível periférico ou central, dependendo do

tecido lesado, pode minimizar a sensibilização central resultante da lesão do tecido

(LAURETTI, 2008).

A lidocaína administrada por via venosa ocasiona aumento da concentração

liquórica do neurotransmissor acetilcolina, onde atua na exacerbação das vias

descendentes inibitórias da dor, por causa da ligação no subtipo receptor

muscarínico M3, pela inibição de receptores para a glicina e liberação de opioides

endógenos, ocasionando analgesia. Quando atinge a medula espinhal ela reduz

direta ou indiretamente a despolarização pós-sináptica mediada por receptores

NMDA e receptores para neurocinina (LAURETTI, 2008).

Trata-se de anestésico que apresenta a forma de gel, colutório (2-10%) ou em

solução (0,5-2%). Tem alto poder de penetração com duração da ação e potência

moderada. Caracteriza-se por possuir ligação amida de hidrofobicidade moderada;

pode atravessar a barreira placentária e desencadear problemas ao feto. Ademais, é

composta por dois grupos metila no anel aromático que faz com que aumente sua

hidrofobicidade e reduza sua velocidade de hidrólise (LAURETTI, 2008).

Possui amplo uso em anestesias loco-regionais, assim como propriedades

analgésicas quando se utiliza a via de administração intravenosa, obtendo-se

também uma analgesia suplementar durante a anestesia geral, e também inibe o

processo modulatório da nocicepção (WU et al., 2002).

Como a lidocaína atua em terminações nervosas periféricas e centrais, a

depender do tecido que foi lesionado, a sensibilização central que advém de uma

lesão é amenizada pela administração desse fármaco nesses níveis (LAURETTI,

2008). Um estudo mostrou que com a utilização da lidocaína sistêmica pôde ser

33

observada diminuição na resposta dos estímulos periféricos na dor pós-operatória,

sem resposta nos neurônios espinhais em ratos submetidos à incisão de pele

(KAWAMATA et al., 2006).

A infusão contínua de lidocaína possui efeitos benéficos para o paciente, pode

ser utilizada dose entre 50 e 100 µg/Kg/min reduzindo-se o uso do isofluorano e a

concentração alveolar mínima (CAM). Devido aos seus efeitos analgésicos, ajuda a

prevenir a resposta simpática que ocorre no procedimento cirúrgico (VALVERDE et

al., 2004), sendo eficaz para tratamento da dor 24h após o procedimento cirúrgico

de reparação de fraturas em cães (ALVES et al., 2014).

Em estudo de íleo pós-operatório de equino foi comprovada a eficiência da

infusão contínua de lidocaína através da redução de refluxo, melhora clínica do

animal, diminuição no tempo de hospitalização, além de mínimos efeitos colaterais

(MALONE et al., 2006).

Experimento utilizando a lidocaína na forma de bolus e infusão contínua

demonstrou uma redução na CAM de anestésicos inalatórios, resultando na

diminuição da concentração de isofluorano durante a anestesia (ACEVEDO-

ARCIQUE et al., 2014).

O efeito da lidocaína na pressão limiar de distensão duodenal e retal, assim

como no limiar térmico somático em equinos, teve eficácia no quesito antinocicepção

térmica e ainda pôde ser constatada a analgesia somática nos equinos

(ROBERTSON et al., 2005).

Por fim, estudo com ratos avaliando o efeito antinociceptivo, conseguiu relatar

a mediação desse efeito através da ação de receptores muscarínicos e nicotínicos

(ABELSON; HOGLUND, 2002).

3.2.3 Maropitant O maropitant é um antagonista de receptores de neurocinina-1 (NK1) com a

capacidade de bloquear a ação farmacológica da substância P no SNC (BORREGO

et al., 2014; MARQUEZ et al., 2015; RAMSEY et al., 2008; MIKAWA et al., 2015;

FUKUI et al., 2017).

A utilização recente desse fármaco é indicada em pacientes que apresentam

vômito em diversas situações clínicas (LORENZUTTI et al., 2017; BENCHAOUI et

34

al., 2007; YALCIN, KESER, 2017; CONDER et al., 2008; SEDLACEK et al., 2008;

DE LA PUENTE-REDONDO et al., 2007).

Alguns estudos têm demonstrado que o antagonista NK1 foi capaz de reduzir

a CAM do sevofluorano em cães (ALVILLAR et al., 2012; NIYOM et al., 2013; FUKUI

et al., 2017).

Em razão desses estudos ainda não sanarem os questionamentos acerca do

maropitant, no presente experimento utilizou-se o procedimento cirúrgico em que há

como consequência a dor aguda somática, para com isso se possa ter uma melhor

compreensão de sua ação antinociceptiva nos processos de dor aguda pós-

operatória e acumular-se-á mais informações sobre o maropitant e seus efeitos.

35

4 MATERIAL E MÉTODOS 4.1 Animais

Foram utilizadas 24 cadelas provenientes do atendimento clínico do Hospital

Veterinário da Universidade Estadual de Santa Cruz - UESC, Ilhéus, BA. O

experimento possui aprovação pelo Comitê de Ética: Protocolo do CEUA 006/2016.

Os proprietários receberam previamente esclarecimento do procedimento

experimental e, em seguida, autorizaram a inclusão do seu animal no estudo por

meio do termo de consentimento (Anexo 1).

A contenção física para avaliação clínica, a colheita de sangue e a avaliação

pós-operatória foram realizadas de forma cuidadosa utilizando focinheira apropriada

para a espécie.

Os animais foram examinados clinicamente e posteriormente submetidos a

hemograma completo; uréia; creatinina; alanina aminotransferase (ALT); aspartato

aminotransferase (AST); fosfatase alcalina; radiografia do tórax e eletrocardiograma.

Os critérios para seleção dos pacientes foram animais dóceis, normalidade

dos exames laboratoriais, aptidão para procedimento cirúrgico/anestésico com base

em resultado do eletrocardiograma, ausência de metástase pulmonar,

enquadramento na classificação do risco anestésico e cirúrgico segundo a Americam

Society of Anesthesiologists (RODRIGUES et al., 2017) em ASA I e/ou ASA II,

idosos com cardiomiopatia leve, compensada.

Antes do procedimento cirúrgico e anestésico os animais ficaram em jejum

alimentar de 12 horas e de 2 horas de água.

4.2 Grupos experimentais

Em todos os grupos experimentais, antes da medicação pré-anestésica

(MPA) foi realizada avaliação com monitor multiparamétrico1 dos seguintes

parâmetros: temperatura corporal, frequência respiratória, concentração do dióxido

de carbono no ar expirado, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica, pressão

arterial média, pressão arterial diastólica. Depois os animais foram submetidos ao

protocolo anestésico padrão, MPA de morfina2 (0,5 mg/kg) por via intramuscular,

1 Monitor Multiparamétrico, T8 Beneveew, Mindray Medical International Limited. 2 Dimorf® 10mg/kg, Laboratório de Dimorf Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira – São Paulo, Brasil.

36

utilizando a Escala descritiva simples para avaliar o nível de sedação. Após 15

minutos de MPA, foi feita a tricotomia da região abdominal, patas e para colocação

dos eletrodos, a veia cefálica foi cateterizada e os pacientes receberam como

fluidoterapia de manutenção Ringer com Lactato3 na taxa de 10 mL/kg/h até o

término do procedimento cirúrgico. Estabelecida a fluidoterapia, os animais foram

submetidos à oxigenioterapia 5 minutos antes do momento da realização de

indução. Na indução anestésica, utilizou-se o propofol4 (5 mg/kg), via IV, seguido de

intubação endotraqueal. A manutenção da anestesia foi realizada com anestesia

geral inalatória de isofluorano5. Todos os animais permaneceram em ventilação

mecânica por pressão no modo controlado, sendo utilizado o pico de pressão

inspiratória (PIP) de 10 cm H2O, ajustando-se a frequência respiratória com base

nos valores de concentração de dióxido de carbono no ar expirado (EtCO2), a

relação do tempo inspiratório e expiratório (I:E) de 1:3. Próximo ao final da cirurgia o

modo ventilatório foi mudado para a ventilação mandatória intermitente sincronizado

(SIMV) para que ocorresse o desmame em relação a ventilação mecânica.

Inicialmente, foi fornecido 1 CAM de isofluorano5, e nos casos onde houve uma

elevação de 20% da frequência cardíaca e/ou pressão arterial, a concentração foi

aumentada para 1,5 CAM.

Os animais foram distribuídos em dois grupos (n=12) e receberam os

seguintes tratamentos:

Grupo LK – os animais receberam protocolo anestésico padrão conforme

citado anteriormente. Após indução anestésica, aplicou-se 1,0 mg/kg de cetamina6 e

1,5 mg/kg de lidocaína7, em bolus, e uma taxa de infusão de 10 mcg/kg/min de

cetamina6 e 50 mcg/kg/min de lidocaína7 durante o período transoperatório, e por

mais uma hora depois do final da cirurgia com a utilização de duas bombas de

seringa8.

Grupo LKM – os animais receberam protocolo anestésico padrão conforme

3 Solução Ringer com Lactato 500 mL, Fresenius Kabi Brasil Ltda, Aquiraz - Ceará, Brasil.

4 Propotil® 1%, Bio Chimico®, Instituto Biochimico Indústria Farmacêutica Ltda, Cordovil – Rio de

Janeiro, Brasil. 5 Isofluorano®, solução inalatória, Instituto Biochimico Indústria Farmacêutica Ltda, Penedo/Itatiaia – Rio de Janeiro, Brasil. 6 Quetamina® injetável, Vetnil Indústria e Comércio de Produtos Veterinários Ltda, Louveira - São

Paulo, Brasil. 7 Cloridrato de Lidocaína 2%, Hipolabor Farmacêutica Ltda, Borges/Sabará - Minas Gerais, Brasil. 8 Bomba de seringa, Injectomat Agilia, Fresenius Kabi Brasil Ltda, Aquiraz - Ceará, Brasil e Bomba de seringa BSS-101, Lignea Biosensor.

37

citado anteriormente. Após indução anestésica, aplicou-se 1,5 mg/Kg de maropitant9,

1,0 mg/kg de cetamina6 e 1,5 mg/kg de lidocaína7, em bolus, e taxa de infusão de

100 mcg/kg/h de maropitant9, 10 mcg/kg/min de cetamina6 e 50 mcg/kg/min de

lidocaína7 durante o período transoperatório, e por mais uma hora depois do final da

cirurgia com a utilização de duas bombas de seringa8.

4.3 Preparo do animal e procedimento cirúrgico

A mastectomia radical unilateral foi realizada de forma padronizada para todos

os animais. Foi aplicado antibiótico cefalotina sódica10 na dose de 30 mg/kg por via

intravenosa durante a cirurgia. Após realização da tricotomia e antissepsia da região

ventral (Figura 1), executou-se a incisão cirúrgica ao redor de toda a cadeia mamária

direita ou esquerda através de bisturi convencional. Após dissecção, isolamento e

ligadura dos vasos, o tecido glandular e a pele foram removidos. O padrão de sutura

realizado deveu-se em uma aproximação de subcutâneo com fio de categute (2-0)11,

e por fim sutura de pele com fio de náilon (2-0)12 com padrão de sutura de Wolf

(Figura 2), foi prescrito para casa 5 mg/kg por via oral de enrofloxacina13 por 5 a 10

dias uma vez ao dia.

9 Cerenia® (citrato de maropitant) solução injetável, Zoetis Indústria de Produtos Veterinários Ltda,

Campinas – São Paulo, Brasil. 10

Ceflen®, cefalotina sódica, Agila Especialidades Farmacêuticas Ltda, Campos dos Goytacazes – Rio de Janeiro, Brasil. 11 Fio de sutura categute 2-0, 30 mm, 3/8, 75 cm, esterilizado Raio Gama, Cromado, Technofio Ace Indústria e Comércio Ltda, Goiânia – Goiás, Brasil. 12

Fio de sutura Nylon 2-0, monofilamento preto, 30mm, 3/8, 45 cm, esterilizado Raio Gama Ieto, Technofio Ace Indústria e Comércio Ltda, Goiânia – Goiás, Brasil. 13 Enrofloxacina 50mg, 10 comprimidos, Vencofarma, Brasil.

Figura 1- Imagem fotográfica do préunilateral em uma cadela. animal em decúbito dorsal abombas de infusão no transcirúrg

C

A

fotográfica do pré-operatório de cirurgia de mastectomia radicunilateral em uma cadela. A: animal em decúbito lateral antes da tricotomia. B: animal em decúbito dorsal após a antisepsia do campo operatório. Cbombas de infusão no transcirúrgico.

B

38

operatório de cirurgia de mastectomia radical

: animal em decúbito lateral antes da tricotomia. B: ntisepsia do campo operatório. C: imagem das

39

Figura 2- Imagem fotográfica do transoperatório de cirurgia de mastectomia radical unilateral em uma cadela. A: Incisão ao redor da cadeia mamária. B: hemostasia do campo cirúrgico. C-D: início da aproximação do subcutâneo e redução do espaço morto. E: término da aproximação do subcutâneo e redução do espaço morto. F: bombas de infusão durante o transcirúrgico. G-H: síntese da pele com sutura padrão de Wolf e fio inabsorvível sintético.

A B

C D

E F

G H

40

Figura 3- Avaliação da dor pós-cirúrgica de acordo com o método de Limiar mecânico nociceptivo. A: imagem da ferida cirúrgica. B: imagem do analgesímetro digital. C-D: aplicação da ponteira do analgesímetro digital em diferentes locais para coleta de dados e observação do paciente.

4.4 Avaliação transoperatória

Os momentos avaliados durante o transoperatório foram: M1: antes do início

do procedimento cirúrgico, após a indução; M2: após incisão do subcutâneo; M3:

retirada da cadeia mamária; M4: aproximação do subcutâneo; M5: sutura de pele e

M6: fim da cirurgia.

No decorrer desses momentos foram monitoradas, através de monitor

multiparamétrico1, as seguintes variáveis: temperatura corporal por meio de

termômetro esofágico (T); frequência respiratória (FR); saturação da oxi-

hemoglobina (SpO2); concentração de dióxido de carbono no ar expirado (ETCO2);

concentração de isofluorano no final da expiração (Etiso); frequência cardíaca (FC)

C D

A B

41

pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial média (PAM), pressão arterial

diastólica (PAD) pelo método oscilométrico.

4.5 Avaliação de dor e sedação

Os graus de analgesia e sedação foram mensurados nos seguintes

momentos: T1: término da infusão contínua; T2: 1 hora após término da infusão

contínua; T3: 2 horas após término da infusão contínua; T4: 3 horas após término da

infusão contínua; T5: 4 horas após término da infusão contínua; T6: 5 horas após o

término da infusão contínua. Para as avaliações de dor e sedação utilizaram-se as

escalas:

4.5.1 Escala Descritiva Simples - Sedação

A sedação foi avaliada pela Escala Descritiva Simples com uso de alguns

escores como: (0 - paciente acordado; 1 - paciente pouco deprimido, respondendo a

comandos verbais; 2 – paciente deprimido, respondendo a estímulos táteis; 3 –

paciente muito deprimido, em sono profundo, somente respondendo a estímulos

doloroso) (Adaptada de BORTOLAMI et al., 2013).

4.5.2 Escala Analógica Visual Interativa e Dinâmica (EAVID)

É uma variação da escala analógica visual (EAV) para avaliação de dor e

sedação, graduada de 0 a 100 mm, melhorada por possibilitar a avaliação subjetiva

através da observação do comportamento animal, a interação com o animal e a

palpação da ferida cirúrgica para melhor classificação da dor (LASCELLES, 1995,

1998).

4.5.3 Escala de Classificação Numérica (NRS)

A NRS é derivada da utilização de linhas de 100 mm divididas por 10 e

numerada de acordo. O cão deve ser examinado fora da gaiola para uma marcação

da dor (GUTIERREZ-BLANCO et al., 2015).

42

4.5.4 Escala Composta de Glasgow Modificada (ECGM) Escala comportamental para avaliação da dor aguda, cirúrgica e traumática

baseada em sinais comportamentais específicos representando a dor no cão. O

observador identifica a presença ou ausência de um comportamento, mensurando

alguns critérios como: conforto, postura, vocalização, atenção a ferida cirúrgica,

mobilidade e resposta ao toque. Esses termos descrevem comportamentos

individuais especificamente definidos.

Quadro 1- Escala Composta de Glasgow Modificada (ECGM)

Parâmetros Critérios Peso Do lado de fora do canil e observe

Postura

Rígido: o animal se encontra em decúbito lateral, com as pernas estendidas ou parcialmente estendidas em posição fixa.

1,20

Corcunda: o animal se encontra em posição quadrupedal, com o dorso convexo/recurvado, abdômen retraído; ou com o dorso côncavo e as articulações escápulo-umerais (membros torácicos) em planos mais baixos que os membros pélvicos.

1,13

Normal: o animal pode estar em qualquer posição, apresenta-se confortável e seus músculos relaxados.

0,00

Vocalização Chora: uma extensão do ruído caracterizado por

gemido, porém mais alto e com a boca aberta. 0,83

Geme: som agudo e de curta duração emitido com a boca frequentemente fechada.

0,92

Grita/Berra: som agudo e contínuo, emitido com a boca aberta; o animal apresenta estar inconsolável.

1,75

Não vocaliza. 0,00 Atenção a ferida

cirúrgica Mordendo: aplica a boca e os dentes sobre a ferida cirúrgica, puxa os pontos.

1,40

Lambendo: usa a língua para atingir a ferida cirúrgica. Olhando: desvia a cabeça em direção a ferida cirúrgica. Esfregando: usa a pata ou o chão do canil para atingir a ferida cirúrgica.

0,94

Ignorando: não presta atenção na ferida cirúrgica. 0,00 Abra a porta do canil chame o nome do animal e observe

Mobilidade

Recusa-se a se mover. 1,56 Rígido, duro, inflexível: andar afetado/alterado, também levanta ou senta lentamente, pode ser relutante a se mover.

1,17

Lento ou relutante para levantar e sentar: se levanta ou senta lentamente, mas o andar não está afetado/alterado.

0,87

Claudicando: andar irregular, distribui desigualmente o peso quando anda.

1,46

Normal: levanta e deita sem alterações. 0,00 Resposta ao toque

Chora: resposta vocal curta. Olha para área afetada e abre a boca, emite um som breve e curto.

1,37

Foge/tira o corpo fora: numa tentativa de impedir que a área afetada seja tocada.

0,81

Tenta morder: tenta morder o observador antes ou em 1,38

43

resposta ao toque. Rosna: emite um som baixo e prolongado de advertência antes ou em resposta ao toque. Guarda: impede ou minimiza a pressão na ferida encolhendo-se, curvando-se, protegendo a ferida/pode tensionar a musculatura diante do estímulo.

1,12

Não reage: aceita a pressão firme sobre a área afetada sem as reações mencionadas.

0,00

Dê sua impressão sobre o comportamento e conforto do animal

Comportamento

Agressivo: boca aberta ou lábios retraídos mostrando os dentes, grunhindo, rosnando, tentando morder ou latindo. Deprimido: entorpecido, não responsivo, se mostra relutante a interagir.

1,22

Desinteressado: não abana a cauda quando estimulado, não olha nem interage com o observador.

1,56

Nervoso: os olhos se movem constantemente, movimentos frequentes de cabeça e corpo. Ansioso: expressão de preocupado/inquieto/aflito, olhos abertos com a esclera a mostra, testa franzida. Medroso: animal encolhe-se, guardando o corpo e a cabeça.

1,13

Quieto: permanece imóvel, não emite ruídos, olha quando fala com ele, mas não interage espontaneamente. Indiferente: não responde a sons e ao observador.

0,87

Contente: interessado nos sons; interage com o observador, responsivo e alerta. Saltitante: abana a cauda, pula no canil, vocaliza alegremente com frequência e emite ruídos excitatórios.

0,08

Conforto Desconfortável: animal muda constantemente de posição ou desloca constantemente partes do corpo; anda em círculos; demonstra impaciência.

1,17

Confortável: o animal se encontra descansado e relaxado, há ausência de resposta aversiva ou posição corpórea anormal; está calmo/paciente, permanece na mesma posição facilmente.

0,00

Fonte: REID et al., 2007.

4.5.5 Avaliação do limiar mecânico nociceptivo

Para realização do limiar de sensibilidade mecânica, foi utilizado o aparelho

de analgesímetro digital14. Esse aparelho possui um transdutor de pressão

conectado a um contador digital de força expressa em gramas (g) (BERTOLINI et al.,

2012). O contato do transdutor de pressão à área primária e secundária da ferida

cirúrgica foi realizado através de uma ponteira de polipropileno adaptada.

Em cada animal realizou-se uma pressão aplicada em 3 pontos primários com

3 repetições em cada ponto, e em 3 pontos secundários com 3 repetições,

respectivamente na ferida cirúrgica e 5 cm afastado da ferida. Foram consideradas

respostas positivas, as quais, os animais demonstraram qualquer alteração física em

14

Analgesímetro digital, modelo EFF 301, Insight, Brasil.

44

relação à pressão realizada com o aparelho. O valor da força em gramas foi

registrado e considerado como limiar de sensibilidade mecânica. Todo o processo foi

realizado em diferentes momentos durante o período de avaliação após o

procedimento cirúrgico e, para evitar o estresse e agitação dos animais durante a

realização do teste, as cadelas foram avaliadas quando estavam deitadas (Figura 3).

4.6 Analgesia de resgate

Nas avaliações de analgesia, com a utilização das escalas no período pós-

cirúrgico, quando foi observado na EAVID 33% (LASCELLES, 1995 e 1998) da

pontuação máxima e/ou na ECGM um aumento maior que 50% (REID et al, 2007),

os animais recebiam terapia de resgate com 0,2 mg/kg/IM de morfina2. Após a última

avaliação, para todos os animais foram administrado e prescrito 0,2 mg/kg/IM de

meloxicam15 e por mais 4 dias 0,1 mg/kg por via oral; 25 mg/kg/IM de dipirona16, a

cada 8h quando necessário, 4 mg/kg/IM de tramadol17 e por mais 4 dias, via oral, a

cada 8h.

4.7 Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização

Proprietário recebia um questionário (Anexo 2) que foi respondido com a

avaliação do animal do 1º dia até o 10º dia de pós-operatório, a partir da observação

do comportamento em relação à atenção a ferida cirúrgica. Para tanto, foram

utilizadas as seguintes manifestações de comportamentos: (1) Usa a boca e os

dentes na área da ferida, puxando os pontos; (2) Lambe a área da ferida; (3) Olha

em direção a área da ferida; (4) Usa a pata para coçar a área da ferida; (5) Não

manifesta nenhuma atenção a ferida cirúrgica ou área adjacentes.

Sobre o processo de cicatrização, no 10° dia pode ser observado possíveis

complicações como edema, inflamação, infecção, deiscência e rejeição de pontos,

por meio da escala descritiva simples, da seguinte forma: (0) Ótima cicatrização (1)

Boa cicatrização, mas com formação de crostas e pequena reação inflamatória (2)

Cicatrização regular, com saída de pelo menos um ponto, mas sem deiscência (3)

15Maxicam 2% injetável 50 ml, Ourofino Saúde Animal Ltda, Cravinhos - São Paulo, Brasil e Maxicam 0,5 mg, 10 comprimidos, Ourofino Saúde Animal Ltda, Cravinhos - São Paulo, Brasil. 16

Santidor (dipirona monoidratada) 1g/2Ml, via IM/IV, Santisa Laboratório Farmacêutica S.A., Bauru – São Paulo, Brasil. 17Cloridrato de tramadol 100mg/2mL, União Química Farmacêutica Nacional S/A, Pouso Alegre - Minas Gerais, Brasil e Cloridrato de Tramadol 50mg, 10 Comprimidos, EMS, Brasil.

45

Cicatrização ruim, com saída de vários ou todos os pontos e consequente ocorrência

de deiscência parcial ou total.

4.8 Análise estatística

Utilizou-se para realização de análise estatística o delineamento inteiramente

casualisado. Os resultados foram submetidos a teste de comparação das médias

pelo Teste t-Student. Para as variáveis que não seguiram a distribuição foi utilizado

teste não paramétrico de Mann-whitney e Friedman. Já para comparação da taxa de

sobrevivência (curva de Kaplan-Meier) entre os grupos foi utilizado o teste de

logrank. Em todos os testes o nível de significância foi de 5%.

46

5 RESULTADOS

58,3% das cadelas submetidas à este trabalho tinham raça definida, sendo:

29,2% Pinscher, 12,5% Poodle, 8,3% Pastor alemão, 4,2% Yorkshire e 4,2%

Dachshund. Os demais animais, 41,7% não tinham raça definida.

No período pré-operatório foi possível observar que 33,3% (4 animais) do

grupo LK e 25% (3 animais) do grupo LKM apresentavam-se inquietos, nervosos e

ofegantes durante a avaliação no M0 (antes da MPA), causando assim, elevação

dos parâmetros de frequências respiratória e cardíaca.

Não foram encontradas variações significativas entre os grupos em relação ao

peso, dose de propofol, tempo de cirurgia e tempo de extubação (Tabela 1). No

entanto, foram encontradas complicações anestésicas que requereram tratamento

em 33,3% dos pacientes estudados. As intercorrências encontradas mais

comumente observadas foram hipotensão arterial (25%) e bradicardia (8,3%).

Nos pacientes que apresentaram hipotensão arterial durante a cirurgia foi

administrado dobutamina (5 mcg/kg/min) até restabelecimento da normotensão e no

caso da bradicardia foi administrado atropina (0,02 mg/kg).

Tabela 1- Raças acometidas, peso, dose do propofol, tempo de cirurgia, tempo de extubação e intercorrências anestésicas das cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, submetidas à infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK) e infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM).

LK LKM

Raça

Sem raça definida, Yorkshire, Pastor alemão, Pinscher, Poodle.

Sem raça definida, Dachshund, Pastor alemão, Pinscher, Poodle.

Peso (kg) 10 ± 8,6

12,1 ± 9,6

Dose do Propofol (mg/kg)

4,7 ± 0,9

4,3 ± 1,3

Tempo de

cirurgia (min.)

Tempo de extubação (min.)

53 ± 15,5

10,6 ± 5,9

62,7 ± 19,9

13,5 ± 8,7

Intercorrências anestésicas

1 (bradicardia), 1 (hipotensão) 5 (hipotensão), 1 (bradicardia)

47

TEMPERATURA (T) A temperatura corporal dos animais se comportou de forma semelhante entre

os grupos estudados. No entanto, dentro de cada grupo houve diferença significativa

com declínio dos valores no decorrer dos momentos (Tabela 2 e Figura 4).

Tabela 2– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da temperatura (C°) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 38,7aA

36,6bA

36cA

35,7cA

35dA

35daA

34,9daA

s 0,7 0,7 0,6 0,7 1,3 0,7 0,7

CV (%) 1,8 1,9 1,7 2,0 3,7 2 2

LKM x 38,4aA

36,8bA

36,1cA

36cA

35,6cdA

35deA

34,9eA

s 1,1 0,7 0,9 0,8 0,9 1,1 1,1

CV (%) 2,9 1,9 2,5 2,2 2,5 3,1 3,2

-Médias seguidas da mesma letra minúscula na linha, não diferem entre si (p<0,05). -Médias seguidas da mesma letra maiúscula na coluna, não diferem entre si (p<0,05).

Figura 4- Variação de médias da temperatura (°C) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M632

34

36

38

40

42

Momentos

Te

mp

era

tura

(°C

)

LK

LKM

48

FREQUÊNCIA RESPIRATÓRIA (FR) Ao comparar os grupos foi constatada diferença significativa na média do M0,

a qual apresentou valor maior no grupo LKM. Além disso, dentro do grupo LK e LKM

foram observadas diferenças estatísticas entre o M0 e demais momentos (Tabela 3

e Figura 5).

Tabela 3– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da frequência respiratória (mov./min.) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 40,2bA

11,5aA

10,9aA

11,2aA

11,4aA

11,9aA

11,9aA

s 25,7 0,9 1,9 2,1 2,6 3,9 3,4

CV (%) 64,0 7,9 17,2 19,0 22,6 32,9 28,5

LKM x 76,7bB

10,9aA

11,8aA

10,6aA

10,8aA

11,3aA

11,3aA

s 60,7 1,00 2,8 1,6 1,3 2,6 3,3

CV (%) 79,1 9,1 24,1 14,8 11,7 22,7 29,0


Figura 5- Variação de médias da frequência respiratória (mov./min.) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

49

SATURAÇÃO DA OXI-HEMOGLOBINA (SpO2) Na avaliação da SpO2 foi observada relativa igualdade entre os dois grupos,

não havendo diferença significativa (Tabela 4 e Figura 6).

Tabela 4– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da SpO2 (%) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em seis momentos.

M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x

97,6aA

98,5aA

98,1aA

98,8aA

98,8aA

98,8aA

s 2,6 1,0 3,2 1,5 1,9 2,04

CV (%) 2,7 1,0 3,2 1,5 1,9 2,1

LKM x 97,9aA

98,8aA

98,4aA

98,4aA

98,5aA

98,8aA

s 2,2 1,3 1,6 1,6 1,2 1,2

CV (%) 2,2 1,3 1,6 1,6 1,3 1,2


Figura 6- Variação de médias da saturação da oxi-hemoglobina (%) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em seis momentos.

50

CONCENTRAÇÃO DE DIÓXIDO DE CARBONO NO AR EXPIRADO (ETCO2) O parâmetro ETCO2 não apresentou diferença significativa entre os grupos,

mas dentro do grupo LKM no M0 houve diferença com diminuição do valor

comparando com os outros momentos (Tabela 5 e Figura 7).

Tabela 5– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da ETCO2 (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 32,6aA

35,4aA

33,8aA

34,9aA

35,6aA

35,8aA

36,1aA

s 6,5 6,5 5,3 8,4 6,9 7,0 6,65

CV (%) 19,8 18,3 15,6 24,0 19,3 19,7 18,4

LKM x 26,4bA

35,2aA

31,5aA

33,8aA

34,9aA

32,6aA

33,8aA

s 11,2 8,6 6,8 8,5 7,7 7,5 8,4

CV (%) 42,7 24,5 21,6 25,3 22,1 23,0 24,7


ET

CO

2(m

mH

g)

Figura 7- Variação de médias da concentração de dióxido de carbono no ar expirado (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

51

CONCENTRAÇÃO DE ISOFLUORANO NO FINAL DE EXPIRAÇÃO (Etiso) Não foi observada diferença significativa entre os grupos durante os

momentos avaliados.

Ademais, embora não tenham sido observadas variações significativas entre

os momentos no grupo LK, no grupo LKM foram identificadas variações significativas

nas médias dos momentos iniciais (M2 e M3) da cirurgia em relação aos outros

momentos, com aumento na concentração do anestésico inalatório (Tabela 6 e

Figura 8).

Tabela 6– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da concentração de isofluorano no final da expiração de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em seis momentos.

M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 1,3aA

1,4aA

1,4aA

1,3aA

1,4aA

1,3aA

s 0,17 0,20 0,17 0,15 0,17 0,16

CV (%) 13,3 14,1 12,5 11,7 12,8 12,1

LKM x 1,2aA

1,5bA

1,4bA

1,3aA

1,3aA

1,2aA

s 0,21 0,28 0,17 0,14 0,16 0,17

CV (%) 17,8 19,2 12,0 10,5 12,8 14,3


Figura 8- Variação de médias da concentração de isofluorano no final da expiração de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em seis momentos.

52

FREQUÊNCIA CARDÍACA (FC) A frequência cardíaca entre os grupos não apresentou diferença estatística

significante, comportando-se de forma quase idêntica em todos os momentos.

Entretanto dentro do grupo LK houve diferença estatística no M0 em relação ao M1

(Tabela 7 e Figura 9).

Tabela 7– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da freqüência cardíaca (bat./min.) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 121,7bA

102,2aA

111,0aA

109,1aA

106,3aA

105,6aA

107,9aA

s 20,7 23,5 24,1 28,1 25,2 25,9 21,37

CV (%) 17,0 23,0 21,7 25,8 23,7 24,5 19,8

LKM x 123,3aA

112,3aA

106,7aA

107,8aA

114,3aA

105,8aA

107,6aA

s 25,3 24,7 24,3 24,1 26,1 23,9 22,2

CV (%) 20,5 22,0 22,8 22,3 22,9 22,6 20,6


Figura 9- Variação de médias da frequência cardíaca (bat./min.) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

53

PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (PAS) Não foi observada diferença estatística entre os grupos, no entanto houve

diferença dentro dos dois grupos no M1 em comparação aos outros momentos


Tabela 8– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da pressão arterial sistólica (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 122,0aA

88,9bA

105,3aA

106,8aA

107,6aA

113,8aA

112,5aA

s 38,0 28,0 36,7 34,0 30,6 39,2 34

CV (%) 31,2 31,6 34,8 31,9 28,4 34,4 30,2

LKM x 124,1aA

83,3bA

98,3aA

93,8aA

97,9aA

90,5aA

97,1aA

s 23,6 24,1 26,2 37,3 23,9 27,9 10,6

CV (%) 19,2 28,9 26,6 39,7 24,4 30,9 11,0

-Médias seguidas da mesma letra minúscula na linha, não diferem entre si (p<0,05). -Médias seguidas da mesma letra maiúscula na coluna, não diferem entre si (p<0,05)

Figura 10- Variação de médias da pressão arterial sistólica (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

54

PRESSÃO ARTERIAL MÉDIA (PAM) A PAM não apresentou diferença significativa na média entre os grupos.

Enquanto dentro do grupo LK houve variação entre os momentos, no grupo LKM

somente foi observada mudança no momento M1 em relação aos outros momentos


Tabela 9– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da pressão arterial média (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 94,4aA

62,8abA

66,5abA

77,0abA

81,6abA

88,8acA

85,6acA

s 30,7 21,2 18,8 19,2 19,9 27,8 27,8

CV (%) 32,5 33,8 28,3 24,9 24,3 31,3 32,4

LKM x 91,0aA

63,7bA

76,9aA

71,8aA

69,6aA

71,4aA

71,3aA

s 44,5 16,3 27,3 13,7 8,8 19,7 7,3

CV (%) 48,8 25,5 35,5 19,1 12,6 27,7 10,2

-Médias seguidas da mesma letra minúscula na linha, não diferem entre si (p<0,05). -Médias seguidas da mesma letra maiúscula na coluna, não diferem entre si (p<0,05)

Figura 11- Variação de médias da pressão arterial média (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

55

PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA (PAD) Não houve diferença significativa entre as médias nos grupos. O grupo LK

apresentou diferenças entre os diferentes momentos durante o transcirúrgico. O

grupo LKM apresentou variações significativas entre o M0 e os demais momentos


Tabela 10– Médias (x), desvios padrão (s) e coeficientes de variação (CV) da pressão arterial diastólica (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

LK x 89,0aA

52,8bA

54,2bA

64,0abA

65,4abA

75,4acA

79,6acA

s 17,5 12,9 18,6 18,5 19,8 22,0 18,3

CV (%) 19,7 24,4 34,4 28,9 30,2 29,1 23,6

LKM x 88,2aA

51,3bA

66,4bA

61,6bA

57,6bA

65,8bA

64,0bA

s 17,0 15,1 26,8 12,1 8,7 28,5 14,2

CV (%) 19,27 29,4 40,4 19,6 15,1 43,3 22,2


Figura 12- Variação de médias da pressão arterial diastólica (mmHg) de cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) avaliadas em sete momentos.

56

ESCALA DESCRITIVA SIMPLES Não foi observada diferença significativa entre as medianas dos grupos

avaliados em relação à sedação dos animais após o procedimento cirúrgico,

entretanto entre os momentos do grupo LKM houve variação do T1 em relação ao

T3, T4, T5 e T6 (Tabela 11).

Tabela 11– Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala descritiva simples para avaliação da sedação em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação do pós-operatório.

T1 T2 T3 T4 T5 T6

LK X 0aA

0aA

0aA

0aA

0aA

0aA

IQ 0-1 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0

LKM X 0,5aA

0aA

0bA

0bA

0bA

0bA

IQ 0-1,7 0-1 0-0 0-0 0-0 0-0

-Medianas seguidas da mesma letra minúscula na linha, não diferem entre si (p<0,05). -Medianas seguidas da mesma letra maiúscula na coluna, não diferem entre si (p<0,05).

ESCALA ANALÓGICA VISUAL INTERATIVA E DINÂMICA (EAVID) - SEDAÇÃO A EAVID para a sedação não apresentou diferença estatística significativa

entre os grupos LK e LKM. Dentro do grupo LK houve diferença entre T1-T5 e T1-

T6, assim como no grupo LKM (Tabela 12).

Tabela 12– Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala analógica visual interativa e dinâmica para avaliação de sedação em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-operatório.

T1 T2 T3 T4 T5 T6

LK X 16aA

0aA

1aA

0aA

0bA

0bA

IQ 1,5-24 0-16,5 0-6,2 0-3,7 0-3 0-3

LKM X 10,5aA

1,5aA

0,5aA

0aA

0bA

0bA

IQ 1-31,2 0-17 0-8,2 0-3,7 0-0,7 0-1,7


57

ESCALA ANALÓGICA VISUAL INTERATIVA E DINÂMICA – DOR Em relação a um dos métodos de avaliação de dor, após a cirurgia não foi

observada diferença significativa entre e dentro dos grupos (Tabela 13 e Figura 13).

Tabela 13– Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala analógica visual interativa e dinâmica em cadelas para avaliação da dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação do pós-operatório.

T1 T2 T3 T4 T5 T6

LK X 18aA

35,5aA

33aA

30aA

34,5aA

32,5aA

IQ 7-43,7 23,5-47,2 17-46,2 15,7-49,5 21-55 19,7-52,7

LKM X 22,5aA

24,5aA

29,5aA

28aA

34aA

28aA

IQ 12-30,7 17-34,5 18,5-35,2 14,2-35,7 13,7-37,7 19,2-35,5


Figura 13- Variação de medianas da escala analógica visual interativa e dinâmica para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-operatório.

58

ESCALA DE CLASSIFICAÇÃO NUMÉRICA (NRS) A NRS apresentou variação uniforme não ocorrendo diferença significativa

nos grupos (Tabela 14 e Figura 14).

Tabela 14– Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala de classificação numérica para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-operatório.

T1 T2 T3 T4 T5 T6

LK X 20aA

0aA

1,5aA

1aA

0,5aA

1aA

IQ 2-29,5 0-17,2 0-12,7 0-9 0-10 0-7

LKM X 4aA

0,5aA

0aA

0,5aA

0aA

0aA

IQ 0-46,7 0-18,7 0-5,2 0-1,7 0-3 0-1


Figura 14- Variação de medianas da escala de classificação numérica para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-operatório.

59

ESCALA COMPOSTA DE GLASGOW MODIFICADA (ECGM) A partir da utilização da ECGM para avaliação de dor após o procedimento

cirúrgico, foram observadas diferenças significativas entre os grupos e nos

diferentes momentos dentro dos grupos (Tabela 15 e Figura 15).

Tabela 15– Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala composta de glasgow modificada para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-operatório.

T1 T2 T3 T4 T5 T6

LK X 3,6aA

5,2bA

5,1bA

5,1bA

4,5bA

4,7bA

IQ 3,5-5,4 4,5-6,0 3,6-5,5 3,7-7,0 4,3-5,7 4,3-6,5

LKM X 4,0aA

4,5aB

4,2aB

4,2aB

4,6aA

4,0aB

IQ 2,7-4,8 2,9-5,0 3,6-5,1 3,6-4,8 3,6-5,2 3,5-4,6


Figura 15- Variação de medianas da escala composta de glasgow modificada para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) nos seis momentos de avaliação no pós-operatório.

60

LIMIAR NOCICEPTIVO MECÂNICO PRIMÁRIO

Na comparação entre os momentos dentro do grupo LKM e entre os grupos

foram observadas diferenças significativas nas medianas (Tabela 16 e Figura 16).

Tabela 16– Medianas (X) e intervalos interquartis (IQ) utilizando o analgesímetro digital nos pontos primários para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os seis momentos de avaliação do pós-operatório.

T1 T2 T3 T4 T5 T6

LK X 196,0aA

180,0aA

140,5aA

150,7aA

159,5aA

152,7aA

IQ 113,8-233,7 113,4-234,3 79,7-172,5 56-257,6 84,6-208,2 56,7-179,7

LKM X 167,5aA

171,1aA

156,6aB

155,8bA

168,8aB

173,2aB

IQ 118,8-224,7 111,6-253,7 113,8-262,9 109,7-190,4 105,3-265,3 115,4-232,3


T1 T2 T3 T4 T5 T6120

140

160

180

200

220

Momentos

LK

LKM

Figura 16- Variação de medianas utilizando o analgesímetro digital nos pontos primários para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os seis momentos de avaliação do pós-operatório.

61

LIMIAR NOCICEPTIVO MECÂNICO SECUNDÁRIO Entre os grupos analisados foram constatadas diferenças significativas entre

os grupos LK e LKM nos momentos T3, T4, T5 e T6 (Tabela 17 e Figura 17).

Tabela 17– Medianas (X) e intervalos interquartis (IQ) utilizando o analgesímetro digital nos pontos secundários para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os seis momentos de avaliação do pós-operatório.

T1 T2 T3 T4 T5 T6

LK X 232,3aA

276,0aA

218,7aA

200,2aA

232,6aA

167,0aA

IQ 163,7-384 144-396,5 99,2-355,7 137,3-289,5 137,6-304,3 103,3-331,3

LKM X 269,0aA

244,6aA

259,2aB

299,8aB

288,0aB

243,7aB

IQ 164,3-342,2 217,7-308,5 179,4-340,6 161,4-394,3 242,2-358,1 193,1-329,5

-Medianas seguidas da mesma letra minúscula na linha, não diferem entre si (p<0,05). -Medianas seguidas da mesma letra maiúscula na coluna, não diferem entre si (p<0,05)

T1 T2 T3 T4 T5 T6150

200

250

300

350

Momentos

LK

LKM

Figura 17- Variação de medianas utilizando o analgesímetro digital nos pontos secundários para avaliação de dor em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os seis momentos de avaliação do pós-operatório.

62

Tabela 18- Número de resgates dos animais e porcentagem quando realizada a avaliação em cada hora através da Escala Composta de Glasgow Modificada.

Grupo

Escala

1 hora 2 horas 3 horas 4 horas 5 horas 6 horas

Animais % Animais % Animais % Animais % Animais % Animais %

LK (n=12)

ECGM 4 33,3%

6 50% 7 58,3% 6 50% 4 33,3% 5 41,6%

LKM (n=12)

ECGM 2 16,6% 3 25% 4 33,3% 2 16,6% 3 25% 1 8,3%

Figura 18- Número total de resgates em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante as seis horas de avaliação do pós-operatório.

TAXA DE SOBREVIVÊNCIA Relacionando os resultados com o número de resgates necessários durante

as horas de avaliação após a cirurgia, observou-se diferença na taxa de

sobrevivência entre os grupos. O grupo LKM apresentou maior taxa de

sobrevivência (P<0,05) (Figura 19).

0

5

10

15

20

25

30

35

LK LKM

LK

LKM

*

Núm

ero

de r

esg

ate

s

63

Figura 19- Taxa de sobrevivência em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante as seis horas de avaliação do pós-operatório.

AVALIAÇÃO DA FERIDA CIRÚRGICA E EFEITOS ADVERSOS NO PÓS-OPERATÓRIO

Na avaliação da ferida cirúrgica durante os dez dias de curativo não foi

observada diferença significativa nos momentos analisados e entre os grupos em

relação à cicatrização da ferida, área inflamatória, presença de deiscência, crosta e

saída de pontos ou quaisquer outras alterações pós-cirúrgicas que poderiam ocorrer


Foram encontrados alguns efeitos adversos nos grupos após a cirurgia. No

grupo LK (25%) e no grupo LKM (41,6%) houve salivação excessiva durante as

avaliações. Outro efeito observado foram animais na posição de prece, no grupo LK

(8,3%) no T1 e (8,3%) no T2, e no grupo LKM (8,3%) no T3 sendo administrado

resgate quando observada essa condição (Tabela 20).

Após o procedimento cirúrgico todos os animais apresentaram hematomas e

edemas (Tabela 20), entretanto, houve remissão ao passar do tempo.

64

Tabela 19– Medianas (X), intervalos interquartis (IQ) da escala do processo de cicatrização em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os dez dias após a cirurgia.

1° 2° 3° 4° 5° 6° 7° 8° 9° 10°

LK X 5aA

5aA

4aA

5aA

5aA

5aA

5aA

5aA

5aA

5aA

IQ 5-5 3-5 3-5 3-5 3-5 3-5 4-5 4-5 4-5 4-5

LKM X 5aA 5aA 5aA 5aA 5aA 5aA 5aA 5aA 5aA 5aA

IQ 5-5 5-5 5-5,7 5-5,7 5-6,7 4,2-5,7 5-6,7 5-6,7 5-6,7 4,2-5


Figura 20- Variação de medianas e intervalos interquartis da escala do processo de cicatrização em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) durante os dez dias após a cirurgia. Tabela 20- Efeitos adversos em cadelas submetidas à mastectomia radical unilateral, infusão contínua de lidocaína e cetamina (LK), infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant (LKM) após a cirurgia.

EFEITOS ADVERSOS LK LKM

Salivação excessiva

25% 41,6%

Posição de prece 8,3%

8,3%

Edemas e hematomas 100%

100%

65

6 DISCUSSÃO

Corroborando o resultado obtido no estudo de De Nardi et al. (2002), o qual

indica a maior incidência dos nódulos mamários em cadelas sem raça definida,

constatou-se nesta pesquisa que 41,7% dos animais submetidos à mastectomia

eram sem raça definida.

Por sua vez, considerando apenas os animais com raça definida depreende-

se que a maior incidência de nódulos mamários se deu entre cadelas da raça

Pinscher, que representou 29,2% dos animais, e cadelas da raça Poodle (12,5%).

Contudo, essa constatação destoa dos estudos de Filho et al. (2010) e Viana et al.

(2014), que afirmam ser a raça Poodle a de maior incidência dentre os animais com

raça definida. Com isso, observa-se que na literatura não há consenso sobre a maior

incidência em raças de fêmeas acometidas por neoplasias mamárias.

Neste estudo foi realizada a mastectomia radical unilateral em cadelas com a

retirada de cadeia mamária, tecido subcutâneo e linfático de um dos lados da linha

média. Essa intervenção cirúrgica de grande extensão provoca elevada intensidade

de dor devido ao grau de tensão, à flexibilidade dos músculos envolvidos e à

quantidade do tecido lesado; entretanto a excisão dos nódulos permite uma melhor

qualidade de vida do animal, diagnóstico histológico e modifica a progressão do

processo neoplásico (CASSALI et al., 2014; AGUIRRE et al., 2014; CREDIE et al.,

2013).

Na analgesia multimodal ocorre a administração simultânea de dois ou mais

fármacos analgésicos sendo mais seguro e eficaz do que somente a utilização de

um fármaco no protocolo anestésico. As vantagens da técnica de bolus e infusão

contínua de cetamina e lidocaína já estão consolidadas, e esse é um tipo de

analgesia multimodal muito utilizada nos procedimentos cirúrgicos de mastectomia

para se obter analgesia transcirúrgica, e consequentemente pós-cirúrgica

(ASSUMPÇÃO et al., 2017; BRESSAN et al., 2013; MUIR III et al., 2003). Assim o

que se pretendeu nessa pesquisa foi avançar nos estudos acerca da melhora

analgésica com a utilização de um novo medicamento. O maropitant foi escolhido

por ser um antagonista de receptores NK-1 com capacidade para bloquear a ação

farmacológica da substância P no sistema nervoso central, envolvida no processo da

dor (BORREGO et al., 2014; DE LA PUENTE-REDONDO et al., 2007).

Atualmente, o maropitant tem indicação clínica para tratamento de vômito

66

agudo em cães, e não há estudos que demonstrem seu potencial antinociceptivo em

mastectomia. Daí surge o pioneirismo desse estudo ao utilizar o maropitant como

agente adjuvante de analgesia em infusão contínua.

Flôres et al. (2008) em seu estudo verificaram que o anestésico inalatório

isofluorano ocasionou nos animais hipotensão devido à redução da resistência

vascular periférica, depressão do miocárdio e da pressão arterial. Com isso, em

alguns animais foi utilizado a dobutamina por apresentar efeito inotrópico positivo,

aumentando a força de contração e elevando a pressão arterial. A dobutamina

(VALVERDE et al., 2006; PARK, 2013; PASCOE et al., 2006) estimula os receptores

beta-adrenérgicos, promove aumento do débito cardíaco, pode induzir a redução da

resistência vascular sistêmica e reduzir as pressões de enchimento ventricular

(ROSATI et al., 2007). Assim, devido a esses efeitos foi utilizada nos animais que

tiveram hipotensão.

Além disso, também durante o período transcirúrgico, para reversão do

quadro de bradicardia foi utilizada a atropina, um anticolinérgico que atua nos

receptores muscarínicos (FLÔRES et al., 2008).

A redução da temperatura corporal nos grupos estudados no transcorrer do

tempo quando comparado aos valores basais está relacionada à diminuição do

metabolismo, ao processo de antisepsia da área cirúrgica, à exposição dos tecidos,

à extensão da área cirúrgica, à redistribuição interna do calor por vasodilatação

periférica e à inibição central da termorregulação (CLARK-PRICE, 2015; ROCHA et

al., 2003; BIAZZOTTO et al., 2006).

Ainda quanto aos parâmetros, tanto a frequência respiratória como a

saturação da oxi-hemoglobina não apresentou diferença estatística. Isso se deu,

pois os animais geriátricos e classificados em ASA 2, estavam na ventilação

mecânica controlada, método utilizado por manter um plano estável de anestesia e

por possibilitar a redução das variações hemodinâmicas causadas por

concentrações arteriais de dióxido de carbono (ARAÚJO et al., 2014).

As alterações no ETCO2 observadas no M0 podem ser associadas à condição

de alguns animais estarem nervosos, ofegantes e inquietos. Se há uma interferência

comportamental nos animais, pode haver alteração no valor desse parâmetro, pois o

método da capnografia está diretamente ligado a quantidade de CO2 que alcança os

espaços alveolares, sendo proporcional ao fluxo sanguíneo e ao débito cardíaco

(AMARAL et al., 1992).

67

Observou-se ainda aumento no Etiso, e consequentemente, na concentração

alveolar mínima no grupo LKM. Tais resultados contrapõem-se a outros

experimentos que ao utilizarem a lidocaína na forma de bolus e infusão contínua

obtiveram redução da CAM do anestésico inalatório isofluorano (ACEVEDO-

ARCIQUE et al., 2014). Da mesma forma, estudos com o maropitant demonstraram

a capacidade de redução da CAM do sevofluorano em cães (ALVILLAR et al., 2012;

NIYOM et al., 2013; FUKUI et al., 2017; SWALLOW et al., 2017).

Houve estabilidade na frequência cardíaca entre os momentos nos dois

grupos, só diferindo o grupo LK nos momentos 0 e 1 (ASSUMPÇÃO et al., 2017),

podendo ser explicado por alguns animais se apresentarem nervosos, inquietos e

ofegantes; assim as infusões contínuas não interferiram na estabilidade da

frequência cardíaca, contrapondo-se aos estudos de Deschamps; Couture (2005) e

Marquez et al. (2015).

Foram observadas em vários momentos da cirurgia no grupo LKM a redução

da PAS, PAM e PAD. Como a substância P também está envolvida na regulação do

sistema cardiovascular (DESCHAMPS; COUTURE, 2005), o fármaco maropitant

pode ter induzido uma diminuição da pressão arterial independente de um efeito

antinociceptivo. Em um estudo que comparou o maropitant e a morfina em

medicação pré-anestésica em cadelas submetidas à ovariohisterectomia, o grupo

que recebeu maropitant apresentou redução de FC e PAS durante a estimulação

cirúrgica (MARQUEZ et al., 2015).

Além disso, as taquicininas (substância P, neuroquinina A e neuroquinina B)

também estão envolvidas no controle autonômico da pressão arterial e da frequência

cardíaca. Maiores concentrações plasmáticas de maropitant foram encontradas no

cérebro de gerbils, demonstrando que maropitant atravessa a barreira

hematoencefálica, bloqueando centralmente os receptores NK-1 (HICKMAN et al.,

2008). O uso de maropitant, um antagonista seletivo de receptores NK1, pode ter

causado pressões reduzidas ao bloquear os receptores NK-1, dificultando a ação da

substância P. Assim, acredita-se que o bloqueio de receptores NK-1 pelo maropitant

aumentou o limiar nociceptivo e causou diminuições de PAS, PAM e PAD atuando

no cérebro e no sistema nervoso periférico.

Em estudos quando se utiliza a técnica multimodal de infusão contínua de

lidocaína foi observado alcance da analgesia e diminuição da frequência cardíaca

(VALVERDE et al., 2004; KAWAMATA et al., 2006). Contudo, destaca-se que,

68

dependendo da concentração, a lidocaína induz a constrição ou dilatação de

arteríolas, havendo prevalência do efeito de constrição quando se tem baixa dose.

Constatam-se também efeitos supressivos na dor pós-operatória em locais de ação

periférica (VALVERDE et al., 2004; KAWAMATA et al., 2006). Associada à cetamina,

a lidocaína reduz a CAM da anestesia inalatória a depender da dose, mantendo

estabilidade cardiovascular. Além disso, essa associação também proporciona

analgesia efetiva, porque atuam em diferentes pontos da via nociceptiva (BRESSAN

et al., 2013).

Por outro lado, na infusão contínua de cetamina bem como na combinação de

infusão contínua de cetamina e lidocaína alguns efeitos adversos são observados,

sendo eles a salivação, movimentos laterais de cabeça, hiperatividade,

desorientação/confusão dos animais e taxas cardíacas elevadas devido a cetamina

aumentar a atividade do sistema nervoso simpático (KAKA et al., 2016).

A dor pós-operatória aguda apresenta níveis máximos de 16 horas com

redução nas 24 horas (BASBAUM et al., 2009; GAYNOR; MUIR III, 2009). O período

hábil da cetamina e lidocaína são de 6 horas, já o maropitant de 8 horas. Em vista

disso o tempo de avaliação de 6 horas foi utilizado para evidenciar alterações

agudas induzidas pela ação dos fármacos aplicados no transoperatório, sendo que

esse tempo reduzido de avaliação foi um fator limitante.

Em estudos clínicos é comum observar o efeito incompleto do bloqueio

nociceptivo, no entanto vale ressaltar que no presente estudo foi observada uma

redução significativa da intensidade de dor pós-operatória, pois o grupo que recebeu

o maropitant apresentou menor número de resgates (BOSCAN et al., 2011).

Segundo Gaynor; Muir III, (2009) e Matičić et al. (2010) como a utilização de

diversos métodos de avaliação da dor pós-operatória permite que haja uma

veracidade nos valores analisados, nesse estudo foram utilizados diferentes

parâmetros fisiológicos e escalas com métodos objetivos e subjetivos para

quantificação da dor no pós-operatório de cadelas submetidas a mastectomia radical

unilateral.

Conforme os autores Gaynor e Muir III (2009) animais que apresentam

posição de prece, demonstram sentir dor intensa a excruciante, 8,3% (1 animal do

grupo LK) e 8,3% (1 animal do grupo LKM) da presente pesquisa se enquadram

nessa caracterização e logo receberam resgate.

69

A escala composta de glasgow modificada utilizada com êxito na avaliação de

dor aguda após procedimento cirúrgico em estudo possui parâmetros fisiológicos e

comportamentais especificamente definidos, escala importante para as avaliações

por ser mais completa, resultando em dados mais consistentes e facilita no

manuseio na hora da aplicação em diferentes momentos de avaliação (MATIČIĆ et

al., 2010; REID et al., 2007).

Nas avaliações da taxa de sobrevivência e do número de resgates houve

diferença significante entre grupos, observando-se a eficiência do adjuvante

maropitant na técnica de analgesia multimodal, assim como foi visto no estudo

utiilizando maropitant em cadelas durante a estimulação visceral nociva do ovário e

do ligamento ovariano (BOSCAN et al., 2011). Marquez et al. (2015) levanta a

hipótese que a náusea pós-operatória pode ser um importante sinal clínico de dor,

então como o maropitant é um potente antiemético, este iria atuar na náusea e

consequentemente iria influenciar na diminuição da dor pós-operatória.

Observa-se diferença entre os grupos em relação à sensibilização periférica.

Demonstrou-se que o maropitant interferiu no limiar nociceptivo, assim a

sensibilização periférica é uma junção de alterações neuroquímicas as quais advêm

de lesões teciduais e da inflamação que pode ser vista em tecidos circundantes

ocasionando a hiperalgesia secundária. Nela ocorre a liberação de neuropeptídeos

(substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina) que aumentam a

resposta inflamatória por causa da ocorrência de vasodilatação local, degranulação

de mastócitos e extravasamento do plasma (LAMONT et al., 2000; BASBAUM et al.,

2009; GAYNOR; MUIR III, 2009). Segundo Khasabov e Simone (2013) e Hamity et

al. (2010), como a ativação dos receptores NK-1 produzem hiperalgesia, quando há

o bloqueio do receptor NK-1, a hiperalgesia é atenuada. Dessa forma, pode-se

observar que o maropitant inibiu de forma significativa o mecanismo de

sensibilização periférica.

Segundo Horta et al. (2015) em cadelas submetidas à cirurgia de

mastectomia radical, devido a extensão e procedimento doloroso, é comum

alterações na ferida cirúrgica sendo observadas durante as avaliações do pós-

operatório, edema dos membros posteriores, hematomas, deiscência, enfisema

subcutâneo, sangramento, seroma, hiperestesia, infecção e alodinia. No presente

trabalho puderam ser observados edema e hematoma na ferida cirúrgica. As

cadelas demonstraram sentir maior dor em região inguinal da ferida cirúrgica, o que

70

pode estar relacionado à superior incidência do acometimento das glândulas

mamárias por tumores em nódulos localizados na mama inguinal e abdominal

caudal (CASSALI et al., 2014).

Em relação à salivação excessiva no pós-operatório, esse efeito pode estar

relacionado à infusão de cetamina devido ao aumento da atividade do sistema

nervoso simpático, do metabolismo, do fluxo cerebral e da produção do bloqueio

não-competitivo de receptores NMDA pós-sinápticos. Assim, corroborando com o

que foi observada nas avaliações de alguns dos animais nos dois grupos de estudo,

a administração de cetamina pode causar salivação nos animais (OLIVEIRA et al.,

2004).

71

7 CONCLUSÃO

Pode-se concluir a partir dos resultados:

A infusão contínua de lidocaína, cetamina e maropitant promoveu

redução da pressão arterial devido ao bloqueio de receptores NK-1

pelo fármaco maropitant.

O maropitant associado à cetamina e lidocaína em infusão contínua

durante o transcirúrgico e por mais 1 hora após a cirurgia de

mastectomia radical unilateral de cadelas permitiu um melhor conforto

pós-operatório do paciente e um efetivo controle da dor.

Houve redução da sensibilização com a utilização do maropitant,

observando eficácia na técnica de analgesia multimodal para

realização de mastectomia radical unilateral em cadelas.

72

REFERÊNCIAS ABELSON, K. S.; HÖGLUND, A. U. Intravenously administered lidocaine in therapeutic doses increases the intraspinal release of acetylcholine in rats. Neuroscience Letters, v.317, n.2, p.93-96, 2002. ACEVEDO-ARCIQUE, C. M. et al. Lidocaine, dexmedetomidine and their combination reduce isoflurane minimum alveolar concentration in dogs. PLOS ONE, v.9, p.1-5, 2014. AGUIRRE, C. S. et al. Anestesia convencional e técnica de tumescência em cadelas submetidas à mastectomia. Avaliação da dor pós-operatória. Arquivo Brasileiro Medicina Veterinária Zootecnia, v.66, n.4, p.1073-1079, 2014. ALMEIDA, T. F. et al. Afferent pain pathways: a neuroanatomical review. Brain Research, v.1000, p.40–56, 2004. ALVES, I. P. G. et al. Analgesic comparison of systemic lidocaine, morphine or lidocaine plus morphine infusion in dogs undergoing fracture repair. Acta Cirurgica Brasileira, v.29, n.4, 2014. ALVILLAR, B. M. et al. Effect of epidural and intravenous use of the neurokinin-1 (NK-1) receptor antagonist maropitant on the sevoflurane minimum alveolar concentration (MAC) in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.39, p.201–205, 2012. AMARAL, J. L. G. et al. Monitorização da respiração: oximetria e capnografia. Revista Brasileira de Anestesiologia, v.42, n.1, p.51- 58, 1992. ARAÚJO, M. A. et al. Cardiovascular effects of a continuous rate infusion of lidocaine in calves anesthetized with xylazine, midazolam, ketamine and isoflurane. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.41, p.145–152, 2014. ASSUMPÇÃO, A. E. et al. Avaliação de dois protocolos de analgesia transoperatória em cadelas submetidas à mastectomia unilateral total. Acta Scientiae Veterinariae, v.45, p.1462, 2017. BABOS, M. B. et al. Pathophysiology of pain. Journal Disease-a-month, v.59, n.10, p.330-358, 2013. BALIKI, M. N.; APKARIAN, A. V. Nociception, pain, negative moods and behavior selection. Neuron, v.87, n.3, p.474-491, 2015. BASBAUM, A. I. et al. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell, v.139, p.267-284, 2009. BENCHAOUI, H. A. et al. The pharmacokinetics of maropitant, a novel neurokinin type-1 receptor antagonist, in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, v.30, p.336–344, 2007.

73

BENCHAOUI, H. A. et al. Efficacy of maropitant for preventing vomiting associated with motion sickness in dogs. Veterinary Records, v.161, p.444-447, 2007. BERRINO, L. et al. Antinociceptive effect in mice of intraperitoneal N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in the formalin teste. European Journal of Pain, v.7, n.2, p.131-137, 2003. BERTOLINI, G. R. F. et al. Uso da corrente catódica de alta voltagem sobre a dor em compressão nervosa experimental. Revista Brasileira de Reumatologia, v.52, n.2, p.214-226, 2012. BIAZZOTTO, C. B. et al. Hipotermia no período peri-operatório. Revista Brasileira de Anestesiologia, v.56, n.1, 2006. BORREGO, F. J. et al. Neurokinin-1 receptor expression and antagonism by the NK-1R antagonist maropitant in canine melanoma cell lines and primary tumour tissues. Veterinary and Comparative Oncology, p.1-15, 2014. BORTOLAMI, E. et al. Methadone in combination with acepromazine as premedication prior to neutering in the cat. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.40, p.181–193, 2013. BOSCAN, P. et al. Effect of maropitant, a neurokinin 1 receptor antagonist, on anesthetic requirements during noxious visceral stimulation of the ovary in dogs. American Journal of Veterinary Research, v.72, n.12, p.1576-1579, 2011. BRESSAN, R. A.; PILOWSKY, L. S. Hipótese glutamatérgica da esquizofrenia. Revista Brasileira de Psiquiatria, v.25, n.3, p.177-183, 2003. BRESSAN, T. F. et al. Infusão contínua de lidocaína e/ou de cetamina como adjuntes durante anestesia inalatória em cães: revisão de literatura / Constant rate infusion of lidocaine and/or ketamine as adjuvants during inhalation anesthesia in dogs: literature review. Revista Científica de Medicina Vetetinária, v.11, n.36, p.160-165, 2013. CASSALI, G. D. et al. Consensus for the diagnosis, prognosis and treatment of canine mammary tumors - 2013. Brazilian Journal of Veterinary Pathology, v.7, n.2, p.38-69, 2014. CHEN, S. et al. NK1.1+ cells promote sustained tissue injury and inflammation after trauma withhemorrhagic shock. Journal of Leukocyte Biology, v.102, p.127-133, 2017. CHENG, G. S.; ILFELD, B. M. Review article an evidence-based review of the efficacy of perioperative analgesic techniques for breast cancer-related surgery Pain Medicine, v.0, p.1-22, 2017. CHIZH, B. A. Low dose ketamine: a therapeutic and research tool to explore N-methylD-aspartate (NMDA) receptor-mediated plasticity in pain pathways. Journal Psychopharmacology, v.21, n.3, p.259-271, 2007.

74

CLARK-PRICE S. Inadvertent perianesthetic hypothermia in small animal patients. Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice, v.45, p.983-994, 2015. CONDER, G. A. et al. Efficacy and safety of maropitant, a selective neurokinin 1 receptor antagonist, in two randomized clinical trials for prevention of vomitting due to motion sickness in dogs. Journal Veterinary Pharmacological Therapeutics, v.51, p.528-532, 2008. CREDIE, L. DE F. G. A. et al. Perioperative evaluation of tumescent anaesthesia technique in bitches submitted to unilateral mastectomy. BMC Veterinary Research, v.9, p.178, 2013. DE LA PUENTE-REDONDO, V. et al. The neurokinin-1 antagonist activity of maropitant, an antiemetic drug for dogs, in a gerbil model. Jounal Veterinary Pharmacology Therapeutics, v.30, p.281–287, 2007. DE LA PUENTE-REDONDO, V. A. et al. The anti-emetic efficacy of maropitant (Cerenia) in the treatment of ongoing emesis caused by a wide range of underlying clinical aetiologies in canine patients in Europe. Journal of Small Animal Practice, v.48, p.93-98, 2007. DE NARDI, A. B. et al. Prevalência de neoplasias e modalidades de tratamento em cães atendidos no Hospital Veterinário da Universidade Federal do Paraná. Archives of Veterinary Science, v.7, n.2, p.15-26, 2002. DESCHAMPS, K.; COUTURE, R. The ventral tegmental area as a putative target for tachykinins in cardiovascular regulation. British Journal of Pharmacology, v.145, p.712-727, 2005. ENDERLE, A. K. et al. Clinical evaluation of ketamine and lidocaine intravenous infusions to reduce isoflrane requirements in horses under general anaesthesia. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.35, p.297–305, 2008. EPSTEIN, M. E. Topical review adjunctive, pain-modifying, analgesic drugs. Topics in Companion An Med, v.29, p.30–34, 2014. FILHO, J. C. O. et al. Estudo retrospectivo de 1.647 tumores mamários em cães. Pesquisa Veterinária Brasileira, v.2, n.30, p.177-185, 2010. FLÔRES, F. N. et al. Sulfato de atropina nos parâmetros hemodinâmicos e hemogasométricos de cães anestesiados com clorpromazina, dexmedetomidina e isofluorano. Ciência Rural, v.38, n.4, p.1024-1029, 2008. FUKUI, S. et al. Interaction between maropitant and carprofen on sparing of the minimum alveolar concentration for blunting adrenergic response (MAC-BAR) of sevoflurane in dogs. Journal Veterinary Medical Science, v.79, n.3, p.502–508, 2017.

75

GARCIA, J. B. S. et al. Analgesia Preemptiva. Revista Brasileira de Anestesiologia, v.51, n.5, p.448-463, 2001. GAYNOR, S. J.; MUIR III, W. W. Manual de Controle da Dor em Medicina Veterinária. 2ª ed. São Paulo: MedVet, 2009, 643p. GONZALEZ-SANTANA, A. et al. Altered expression of the tachykinins substance P/neurokinin A/hemokinin-1 and their preferred neurokinin 1/neurokinin 2 receptors in uterine leiomyomata. Europe PMC, v.106, n.6, p.1521-1529, 2016. GUTIERREZ-BLANCO, E. et al. Postoperative analgesic effects of either a constant rate infusion of fentanyl, lidocaine, ketamine, dexmedetomidine, or the combination lidocaine-ketamine-dexmedetomidine after ovariohysterectomy in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.42, p.309–318, 2015. HAMITY, M. V. et al. Effects of neurokinin-1 receptor agonism and antagonism in the rostral ventromedial medulla of rats with acute or persistent inflammatory nociception. Neuroscience, v.165, p.902–913, 2010. HEINRICHER, M. M. Anatomy and physiology of pain. Seminars in neurosurgery, v.15, n.1, p.5-12, 2004. HICKMAN, M. A. et al. Safety, pharmacokinetics and use of the novel NK-1 receptor antagonist maropitant (CereniaTM) for the prevention of emesis and motion sickness in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, v.31, p.220-229, 2008. HORTA, R. S. et al. Surgical stress and postoperative complications related to regional and radical mastectomy in dogs. Acta Veterinaria Scandinavica, DOI 10.1186/s13028-015-0121-3, 2015. IASP – Internacional Association for the Study of PainTaxonomy. 2017. Pain terms, a current list with definitions and notes on usage. p. 209-214. 1994. Disponível em: < https://www.iasp-pain.org/Taxonomy?navItemNumber=576>. Acesso em: 26 dez. 2017. JI, R. R. et al. Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain. Anesthesiology, DOI: 10.3389/fncel.2017.00419. eCollection 2017, 2018. KAKA, U. et al. Electroencephalographic changes associated with antinociceptive actions of lidocaine, ketamine, meloxicam, and morphine administration in minimally anaesthetized dogs. BioMed Research International, v.2015, p.1-10, 2014. KAKA, U. et al. Serum concentration of ketamine and antinociceptive effects of ketamine and ketamine-lidocaine infusions in conscious dogs. BMC Veterinary Research, v.12, n.198, p.1-10, 2016.

76

KAWAMATA, M. et al. Effects of systemic administration of lidocaine and QX-314 on hyperexcitability of spinal dorsal horn neurons after incision in the rat. Pain, v.122, p.68-80, 2006. KHASABOV, S. G.; SIMONE, D. A. Loss of neurons in rostral ventromedial medulla that express neurokinin-1 receptors decreases the development of hyperalgesia. Neuroscience, v.250, p.151–165, 2013. KLAUMANN, P. R. et al. Patofisiologia da dor. Archives of Veterinary Science, v.13, p.1-12, 2008. LAGRAIZE, S. C. et al. Spinal cord mechanisms mediating behavioral hyperalgesia induced by neurokinin-1 tachykinin receptor activation in the rostral ventromedial medulla. Neuroscience, v.171, p.1341–1356, 2010. LAMONT, L. A. Multimodal pain management in veterinary medicine: the physiologic basis of pharmacologic therapies. Veterinary clinics of north america small animal practice, v.38, p.1173–1186, 2008. LAMONT, L. A. et al. Physiology of pain. Veterinary clinics of north america small animal practice, v.30, n.4, p.703-728, 2000. LASCELLES, B. D. et al. Efficacy and kinetics of carprofen, administered preoperatively or postoperatively, for the prevention of pain in dogs undergoing ovariohysterectomy. Veterinary Surgery, v.27, p.568-82, 1998. LASCELLES, B. D. et al. Carprofen as an analgesic for postoperative pain in cats: dose titration and assessment of efficacy in comparison to pethidine hydrochloride. Journal of Small Animal Practice, v.36, p.535-541, 1995. LAURETTI, G. R. Mecanismos envolvidos na analgesia da lidocaína por via venosa. Revista Brasileira de Anestesiologia, v.58, n.3, p.280-286, 2008. LORENZUTTI, A. M. et al. A comparison between maropitant and metoclopramide for the prevention of morphine-induced nausea and vomiting in dogs. Canadian Veterinary Journal, v.58, p.35–38, 2017. LUFT, A.; MENDES, F. F. S (+) cetamina em baixas doses: atualização. Revista Brasileira de Anestesiologia, v.55, n.4, p.460-469, 2005. MALONE, E. et al. Intravenous continuous infusion of lidocaine for treatment of equine ileus. Veterinary Surgery. v.35, p.60-66, 2006. MATIČIĆ, D. et al. Correlation of pain assessment parameters in dogs with cranial cruciate surgery. Veterinarski Arhiv, v.80, p.597-609, 2010. MATSUBARA, L. M. et al. Effect of lidocaine on the minimum alveolar concentration of sevoflurane in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.36, n.5, p.407-413, 2009.

77

MARQUEZ, M. et al. Comparison of NK-1 receptor antagonist (maropitant) to morphine as a pre-anaesthetic agent for canine ovariohysterectomy. PLOS ONE, v.10, p.1-10, 2015. MIKAWA, S. et al. Anti-emetic drug maropitant induces intestinal motility disorder but not anti-inflammatory action in mice. Journal of Veterinary Medical Science, v.77, n.10, p.1195–1199, 2015. MUIR, W. W. NMDA Receptor Antagonists and pain: ketamine. Veterinary Clinics Equine, v.26, p.565–578, 2010. MUIR, W. W. et al. Effects of morphine, lidocaine, ketamine, and morphinelidocaine-ketamine drug combination on minimum alveolar concentration in dogs anesthetized with isoflurane. American Journal of Veterinary Research, v.64, p.1155–1160, 2003. MUÑOZ, M. et al. Immunolocalization of substance P and NK-1 receptor in adipose stem cells. Journal of Cellular Biochemistry, v.9999, p.1–11, 2017. NIYOM, S. et al. Effect of maropitant, a neurokinin-1 receptor antagonist, on the minimum alveolar concentration of sevoflurane during stimulation of the ovarian ligament in cats. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.40, p.425-431, 2013 OLIVEIRA C. M. B. et al. Cetamina e analgesia preemptiva. Revista Brasileira de Anestesiologia, v.54, n.5, p.739-752, 2004. OTERO, P. E. Dor: avaliação e tratamento em pequenos animais. São Caetano do Sul: Interbook, 2005. PARK, S. Prediction of hypotension in spinal anesthesia. Korean Journal of Anesthesiology, v. 65, n.4, p.291-292, 2013. PASCOE, P. J. et al. Effects of increasing infusion rates of dopamine, dobutamine, epinephrine, and phenylephrine in healthy anesthetized cats. American Journal of Veterinary Research, v. 67, n.9, p.1491-1499, 2006. PATACCHINI, R.; MAGGI, C. A. Peripheral tachykinin receptors as targets for new drugs. European Journal of Pharmacology, v.429, n.1-3, p.13 – 21, 2001. PENNEFATHER, J. N. et al. Tachykinins and tachykinin receptors: a growing family. Life Sciences, v.74, p.1445–1463, 2004. PERSSON, J. Ketamine in pain management. CNS Neuroscience & Therapeutics, v.19, n.6, p.396-402, 2013. PETRENKO, A. B. et al. The role of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in pain: a review. Anesthesia & Analgesia, v.92, n.4, p.1108-1016, 2003. POTTER, D. E., CHOUDHURY, M. Ketamine: repurposing and redefining a multifaceted drug. Drug Discovery Today, v.19, n.12, p.1848-1854, 2014.

78

QUARTARA, L.; MAGGI, C. A. The tachykinin NK-1 receptor. Part I: ligands and mechanisms of cellular activation. Neuropeptides, v.31, n.6, p.537-563, 1997. QUARTARA, L.; MAGGI, C. A. The tachykinin NK-1 receptor. Part II: distribution and pathophysiological roles. Neuropeptides, v.32, n.1, p.1-49, 1998. QUEME, L. F. et al. Peripheral Mechanisms of Ischemic Myalgia. Frontiers in Cellular Neuroscience. Doi: 10.3389/fncel.2017.00419. eCollection 2017, 2017. RAMSEY, D. S. et al. Safety and efficacy of injectable and oral maropitant, a selective neurokinin1 receptor antagonist, in a randomized clinical trial for treatment of vomiting in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, v.31, p.538–543, 2008. REID, J. et al. Development of the short-form Glasgow composite measure pain scale (CMPSSF) and derivation of an analgesic intervention score. Animal Welfare, v.16, p.97-104, 2007. ROBERTSON, S. A. et al. Effect of systemic lidocaine on visceral and somatic nociception in conscious horses. Equine Veterinary Journal, v.37, n.2, p.122-127, 2005. ROCHA, L. B. et al. Hipotermia de cirurgia de cães e gatos. Cadernos Técnicos de Veterinária e Zootecnia, n.41, p.73-85, 2003. RODRIGUES, N. M. et al. Estado físico e risco anestésico em cães e gatos: revisão. PUBVET, v.11, n.8, p.781-788, 2017. ROSATI, M. et al. Response of hypotensive dogs to dopamine hydrochloride and dobutamine hydrochloride during deep isoflurane anesthesia. American Journal of Veterinary Researsh, v.68, n.5, p.483-494, 2007. SALIBA, R. et al. Controle da dor em pequenos animais. Semina: Ciências Agrárias, v.32, n.1, p.1981-1988, 2011. SARIA, A. The tachykinin NK-1 receptor in the brain: pharmacology and putative functions. European Journal of Pharmacology, v.375, p.51–60, 1999. SARRAU, S. et al. Effects of postoperative ketamine infusion on pain control and feeding behaviour in bitches undergoing mastectomy. Journal of Small Animal Practice, v.48, p.670–676, 2007. SEDLACEK, H. S. et al. Comparative efficacy of maropitant and selected drugs in preventing emesis induced by centrally or peripherally acting emetogens in dogs. Journal Veterinary Pharmacology Therapeutics, v.31, p.533–537, 2008. SWALLOW, A. et al. The effect of maropitant on intraoperative isoflurane requirements and postoperative nausea and vomiting in dogs: a randomized clinical trial. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.xxx, p.1-9, 2017.

79

TAKEDA, M. et al. Suppression of neurokinin-1 receptor in trigeminal ganglia attenuates central s ensitization following inflammation. Journal of the Peripheral Nervous System, v.17, p.169–181, 2012. TEIXEIRA, R. C. R. et al. Effects of tramadol alone, in combination with meloxicam or dipyrone, on postoperative pain and the analgesic requirement in dogs undergoing unilateral mastectomy with or without ovariohysterectomy. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.40, p.641-649, 2013. TEODORO, F. C. et al. Peripheral substance P and neurokinin-1 receptors have a role in inflammatory and neuropathic orofacial pain models Neuropeptides, v.47, p.199–206, 2013. VALVERDE, A. et al. Effect of lidocaine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.31, n.4, p.264-271, 2004. VALVERDE, A. et al. Effects of dobutamine, norepinephrine, and vasopressin on cardiovascular function in anesthetized neonatal foals with induced hypotension. American Journal of Veterinary Research, v.67, n.10, p.1730-1737, 2006. VASCONCELOS, S. M. M. et al. Cetamina: aspectos gerais e relação com a esquizofrenia. Revista de Psiquiatria Clínica, v.32, n.1, p.10-16, 2005. VIANA, D. DE A. et al. Estudo retrospectivo das neoplasias mamárias caninas em fortaleza e região metropolitana de 2003 a 2011. Ciência Animal, v.24, n.1, p.35-45, 2014 VINK, R. et al. Review: the role of substance P in secondary pathophysiology after traumatic brain injury. Frontiers in Neurology, v.8, p.1-8, 2017. WAGNER, A. E. et al. Use of low dose of ketamine administration by constant rate infusion as an adjunt for postoperative analgesia in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 221, n.1, p.72-75, 2002. WILSON, J. et al. Effects of intravenous lidocaine, ketamine, and the combination on the minimum alveolar concentration of sevoflurane in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v.35, n.4, p.289-296, 2008. WINSLOW, J. J. et al. Rehabilitation of a Young Athlete With Extension-Based Low Back Pain Addressing Motor Control Impairments and Central Sensitization. Journal of Athletic Training, doi: 10.4085/1062-6050-238-16. [Epub ahead of print], 2018. WU, C. L. et al. Analgesic effects of intravenous lidocaine and morphine on postamputation pain: a randomized double-blind, active placebo-controlled, crossover trial. Anesthesiology, v.96, n.4, p.841-848, 2002. YALCIN, E.; KESER, G. O. Comparative eficacy of metoclopramide, ondansetron and maropitant in preventing parvoviral enterits-induced emesis in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology Therapeutics, p.1-5, 2017.

80

ANEXOS Anexo 1

TERMO DE CONSENTIMENTO Eu,__________________________________________________________________________________________________________________________________________, autorizo a participação da minha cadela, nome ________________________________, no projeto de pesquisa intitulado: “Comparação entre protocolos anestésicos utilizando infusão contínua de cetamina e lidocaína associado ou não ao maropitant como agentes adjuvantes da analgesia em mastectomias de cadelas”. Estou ciente que o animal será submetido à cirurgia de mastectomia radical unilateral e receberá, conforme sorteio aleatório prévio, um dos seguintes tratamentos analgésicos: protocolo padrão de analgesia ou protocolo padrão de analgesia com infusão contínua de maropitant, cetamina e lidocaína associados ou não durante o procedimento cirúrgico e no período pós-operatório. Autorizo a administração de morfina se necessário e colheita de sangue pela veia jugular e realização de exames laboratoriais. Fui informado(a) de maneira clara e detalhada dos objetivos da pesquisa, dos procedimentos que serão realizados e dos riscos inerentes e esclareci as minhas dúvidas. Sei que posso, em qualquer momento, solicitar novas informações ao Professor Mário Sérgio Lima de Lavor pelo telefone (73) 3680-5525. Nome do Proprietário: ____________________________________________________________________________________________________________________________________________RG:_________________________________Telefone:__________________________Endereço:______________________________________________________________________________________________________________________.

_________________________________________ Assinatura do proprietário

81

Anexo 2 Nome do animal: _____________________________ Dia: 1 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 2 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 3 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 4 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 5 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida.

82

(5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 6 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 7 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 8 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 9 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes. Nome do animal: _____________________________ Dia: 10 Data: _______________ Grupo__________ Avaliação da ferida cirúrgica e cicatrização – pós-operatório (1) Usa a boca e os dentes na área da ferida, puxando os pontos. (2) Lambe área da ferida. (3) Olha em direção à área da ferida. (4) Usa a pata para coçar área da ferida. (5) Não manifesta atenção alguma atenção à ferida cirúrgica ou áreas adjacentes.

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ PRISCILA … · S676 Soares, Priscila Carvalho Lima Rocha....

Documents

Transcript of UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ PRISCILA … · S676 Soares, Priscila Carvalho Lima Rocha....