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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

MANUELINA MARIANA CAPELLARI MACRUZ BRITO

Genótipos da Apolipoproteína E em pacientes brasileiros com doença de Parkinson e sua

correlação com desempenho cognitivo avaliado pelo MoCA

Ribeirão Preto

2016

MANUELINA MARIANA CAPELLARI MACRUZ BRITO


correlação com desempenho cognitivo avaliado pelo MoCA

Dissertação apresentada a Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto para a obtenção de título de Mestre em Neurologia e Neurociências

Área de concentração: Doenças Crônico-degenerativas e Imuno-mediadas do Sistema Nervoso Central

Orientador: Prof. Dr. Vitor Tumas

Ribeirão Preto

2016

Autorizo a divulgação e reprodução total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio

convencional ou eletrônico, para fins de estudo ou pesquisa, desde que citada a fonte.

Ficha catalográfica

Brito, Manuelina Mariana Capellari Macruz


correlação com desempenho cognitivo avaliado pelo MoCA. - Ribeirão Preto, 2016.

62p.: il.; 30cm

Dissertação de Mestrado apresentada a Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP.

Área de concentração: Doenças Crônico-degenerativas e Imuno-mediadas do Sistema

Nervoso Central.

Orientador: Tumas, Vitor.

1. Doença de Parkinson. 2. Genética. 3. LRRK2. 4. Neurodegeneração

CDD XXXXX

Nome: BRITO, Manuelina Mariana Capellari Macruz

Título: Genótipos da Apolipoproteína E em pacientes brasileiros com doença de Parkinson e

sua correlação com desempenho cognitivo avaliado pelo MoCA.

Dissertação apresentada a Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto para a obtenção de título de Mestre em Neurologia e Neurociências.

Orientador: Prof. Dr. Vitor Tumas

Aprovado em:

Banca Examinadora

Prof. Dr. _____________________ Instituição: ________________________

Julgamento: _____________________ Assinatura: ________________________





Dedicatória

Dedico este trabalho a todos que acreditaram em mim, muitas vezes, mais do que eu

mesma.

Agradecimentos

Aos meus pais, exemplos de garra e superação.

Aos meus irmãos, que me deram suporte incondicional.

À minha amiga Raquel Silveira, que tanto me tolerou e comigo sobreviveu a esta jornada.

Ao meu orientador Prof. Dr. Vitor Tumas por sua paciência e instrução.

A todos os colegas neurologistas que participaram da coleta dos dados, sem os quais tal

trabalho não seria possível.

A todos os funcionários do Departamento de Neurologia do Hospital das Clínicas da FMRP.

Aos Drs. Ignácio da Mata e Cyrus Zabetian, pela colaboração na análise das amostras.

Aos pacientes, fonte inesgotável de aprendizado e força.

Resumo

BRITO, M. M.C.M. Genótipos da Apolipoproteína E em pacientes brasileiros com doença de

Parkinson e sua correlação com desempenho cognitivo avaliado pelo MoCA. 2016. 62f.

Tese (mestrado profissional) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São

Paulo, 2016.

Introdução: A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa cujo quadro

clínico é essencialmente motor, no entanto as manifestações não motoras frequentemente

estão presentes e muitas vezes são negligenciadas. Dentre as manifestações não motoras o

declínio cognitivo tem ganhado destaque sendo causa de maior morbidade e mortalidade. A

prevalência da demência na doença de Parkinson (DDP) varia de acordo com a população

estudada e no momento do diagnóstico até 20% dos pacientes já apresentam algum grau de

declínio cognitivo e com a evolução da doença até 80% dos pacientes apresentaram um

quadro demencial associado a DP. Como A DP apresenta características clinico e patológicas

sobrepostas à Doença de Alzheimer (DA) e a Apolipoproteína (ApoE) é o principal preditor de

risco para desenvolvimento de demência na DA aventou-se a hipótese de que o alelo Ɛ4 da

ApoE pudesse ter relação com o risco de o paciente com DP desenvolver quadro demencial.

Objetivo: analisar a relação entre o polimorfismo do gene ApoE com o desempenho

cognitivo, avaliado pela MoCA, de pacientes com doença de Parkinson e descrever

prevalência de cada alelo do gene em uma amostra de pacientes com DP da população

brasileira. Método: estudo transversal onde foram analisados 186 pacientes em seguimento

nos ambulatórios especializados em Distúrbios do Movimento do Hospital das Clínicas de

Ribeirão Preto - HCFMRP e do Hospital São Paulo da Universidade Federal de São Paulo -

UNIFESP, no período entre os anos de 2007 e 2014. Foi realizada a genotipagem dos alelos

da ApoE e a avaliação cognitiva foi realiza através do MoCA. Para análise da amostra os

pacientes foram classificados em portadores ou não do alelo Ɛ4. Os grupos foram

comparados utilizando o teste do Qui-quadrado para a variável sexo e o teste não-

paramétrico de Mann-Whitney para idade, tempo de doença e anos de estudo. Resultados:

A análise dos escores da MoCA nos grupos com e sem o alelo Ɛ4 não revelou diferença

estatisticamente significativa entre os grupos (p=0,20). A frequência genotípica foi

semelhante à descrita nos demais estudos sobre o assunto. Conclusão: a presença do alelo

Ɛ4 não está associada, em nossa amostra, a um pior desempenho cognitivo, quando este é

avaliado pela escala cognitiva global MoCA.

Palavras-chave: Apolipoproteína E, Cognição e Doença de Parkinson, Demência na Doença

de Parkinson, MoCA.

Abstract

BRITO, M. M.C.M. Genótipos da Apolipoproteína E em pacientes brasileiros com doença de

Parkinson e sua correlação com desempenho cognitivo avaliado pelo MoCA. 2016. 62f.

Tese (mestrado profissional) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São

Paulo, 2016.

Introduction: The Parkinson’s disease (DP) is a neurodegenerative disorder where clinical

findings are primarily motor however non-motor manifestations are often present and are

frequently neglected. Among the non-motor events cognitive decline has gained prominence

because it is cause of increased morbidity and mortality. The prevalence of Parkinson's

disease dementia (PDD) varies depending on the population studied but at the time of

diagnosis about 20% of patients already have some degree of cognitive decline and the

progression of the disease up to 80% of patients demonstrated PDD. As DP has overlapping

clinical and pathological features with Alzheimer's disease (DA) and apolipoprotein (ApoE) is

the main predictor of risk for developing dementia in AD the hypothesis has suggested that

the allele Ɛ4 of ApoE could be related to the risk of the patient with PD develop dementia.

Objective: analyze the relationship between ApoE gene polymorphism with the cognitive

performance of patients with Parkinson's disease and describe prevalence of each allele of

the gene in a sample of with PD in a Brazilian population. Method: cross-sectional study

which analyzed 186 patients in follow-up in specialized of Hospital das Clínicas de Ribeirão

Preto - HCFMRP and Hospital São Paulo of Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP,

between the years 2007 and 2014. Was made the genotyping for assessing the ApoE allele

and cognitive assessment was carried out through the MoCA. For sample analysis, patients

were classified as carriers or not allele Ɛ4. The groups were compared using the chi-square

test for gender and non-parametric Mann-Whitney test for age, disease duration and years

of study. Results: The analysis of MoCA scores in the groups with and without the Ɛ4 allele

revealed no statistically significant difference between groups (p = 0.20). The genotypic

frequency was similar to that described in other studies

Keywords: Apolipoprotein E, Parkinson’s Disease and cognition, Parkinson’s Disease and

dementia, MoCA.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Características demográficas e clínicas dos 186 pacientes com doença de

Parkinson avaliados.................................................................................... 23

Tabela 2 - Frequência genotípica e distribuição alélica da Apolipoproteína E em

uma amostra de 186 pacientes com doença de Parkinson e 111

controles.................................................................................................... 24

Tabela 3 - Análise de correlação entre as variáveis analisadas com o coeficiente de

correlação de Spearman na amostra de 186 pacientes com DP.................. 24

Tabela 4 - Dados demográficos e clínicos dos 2 grupos de pacientes com DP, com e

sem o alelo Ɛ4 da proteina ApoE................................................................ 25

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 - Gráfico box-plot mostrando os valores nos escores na MoCA em

pacientes com DP sem e com o alelo Ɛ4 da ApoE.......................................

26

LISTA DE SIGLAS

ApoE: Apolipoproteína E

CCL: Comprometimento Cognitivo Leve

CONEP: Comissão Nacional de Ética em Pesquisa

DA: Doença de Alzheimer

DCL Demência de Corpúsculos de Lewy

DP: Doença de Parkinson

DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

HSPGs: Proteoglicanos de sulfato de heparano

LARGE-PD: Latin American Research Consortium on The Genetics of Parkinson’s

Disease

MDS: Movement Disorders Society

MoCA: Montreal Cognitive Assessment

DDP: Demência na doença de Parkinson

UPDRS: United Parkinson Disease Rating Scale

Sumário

1. Introdução ......................................................................................................................... 12

2. Revisão sobre a participação da Apolipoproteína E na perda cognitiva na Doença de

Parkinson .................................................................................................................................. 16

3. Racional para o estudo ...................................................................................................... 18

4. Objetivos do estudo .......................................................................................................... 19

5. Método .............................................................................................................................. 20

5.1. Participantes .......................................................................................................................... 20

5.2. Avaliação clínica .................................................................................................................... 21

5.3. Análise molecular .................................................................................................................. 21

5.4. Análise estatística .................................................................................................................. 22

6. Resultados ......................................................................................................................... 23

7. Discussão ........................................................................................................................... 27

8. Conclusão .......................................................................................................................... 29

8.1. Principal ................................................................................................................................. 29

8.2. Conclusões secundárias ........................................................................................................ 29

REFERÊNCIAS ............................................................................................................................ 30

ANEXOS ..................................................................................................................................... 37

12

1. Introdução

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa cujo quadro clínico é

essencialmente motor sendo bradicinesia, rigidez, tremor e instabilidade postural os sinais

cardiais para seu diagnóstico1. No entanto, as manifestações não motoras frequentemente

estão presentes sendo muitas vezes negligenciadas e dentre estas o declínio cognitivo vem

ganhando destaque nos últimos anos.

A prevalência da demência na doença de Parkinson (DDP) varia de acordo com a população

estudada. No momento do diagnóstico cerca 20% dos pacientes já apresentam algum grau

de declínio cognitivo e com a evolução da doença até 80% dos pacientes apresentarão um

quadro demencial associado à DP2. Tais manifestações resultam em maior morbidade e

mortalidade com diminuição das atividades realizadas no dia a dia, maior dependência, piora

de qualidade de vida para pacientes e cuidadores e culmina em um maior número de

institucionalizações3; 4; 5.

Até 2007, no DSM-IV, a DDP estava inclusa em “demência por outras condições médicas”.

Não existia padronização no diagnóstico o que pode, em parte, explicar a grande divergência

entre os trabalhos publicados. Nesse ano a Movement Disorders Society (MDS) realizou uma

força tarefa para a elaboração de critérios para o diagnóstico de demência na doença de

Parkinson6 visando praticidade e maior uniformidade nos estudos.

Vários foram os fatores de risco estudados para o desenvolvimento de DDP e os resultados

ainda são conflitantes. Os fatores de risco mais reconhecidos até o momento são maior

gravidade do parkinsonismo e comprometimento cognitivo prévio3. Idade de início de

sintomas não parece ser um fator de risco, quando ajustado o tempo de doença.

A Doença de Alzheimer (DA) e a DP apresentam características clínicas e fisiopatológicas em

comum7; 8. Sintomas extrapiramidais são mais frequentes em pacientes com DA quando

comparados com uma população da mesma idade9 e os pacientes com DP apresentam um

risco maior de desenvolver demência, ao longo dos anos, do que a população geral8. Por

estas semelhanças muitos defendem que a DDP tem como principal fator a patologia de

Alzheimer. Por outro lado, publicações mais recentes sugerem que a DDP se assemelhe mais

13

à demência de corpúsculos de Lewy (DCL). Clinicamente, a distinção entre DDP e DCL é feita

pelo tempo que separa o início dos sintomas motores do quadro demencial10. Quando esse

intervalo é de até 1 ano estamos diante de DCL e quando o tempo é maior que 1 ano

estamos diante de DDP. O padrão de comprometimento cognitivo é a alteração de funções

executivas e atencionais. Patologicamente não existe diferença nos achados entre tais

doenças.

Em 1993 análises genéticas identificaram o alelo Ɛ4 da apolipoproteína E (ApoE) como o

maior fator de risco para DA11 e imediatamente após identificaram o alelo Ɛ2 como sendo

protetora contra a doença12 com confirmações em estudos posteriores13. Em termos gerais a

presença de um alelo Ɛ4 desloca a curva de risco para que a doença aconteça até 5 anos

antes, e duas cópias desloca a curva em 10 anos, enquanto possuir uma cópia do alelo Ɛ2

desloca a curva de início da doença para 5 anos depois. Desde então a ApoE vem sendo

investigada em várias doenças neurodegenerativas.

A apolipoproteína E humana é uma proteína de 299 aminoácidos cuja principal função é

realizar o transporte de lipídios entre várias células e tecidos14. Descoberta no início dos

anos 70, é uma das várias apolipoproteínas associadas a lipoproteína de muito baixa

densidade (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária, remanescentes de

quilomícrons, e certas subclasses de lipoproteínas de alta densidade (HDLs). A ApoE

desempenha um papel fundamental no clearence dessas lipoproteínas do plasma, servindo

como o veículo para a ligação a receptores específicos da superfície celular, incluindo os

membros da família de receptores de LDL e proteoglicanos de sulfato de heparano15. É uma

proteína polimórfica e tem sua produção controlada pelo gene APOE, que se localiza no

cromossomo 19q13. Possui 2 domínios estruturais: o domínio termina N que contém a

região ligante ao receptor e o domínio terminal C que contem a região ligante ao lipídio16.

Três diferentes alelos são reconhecidos, Ɛ2, Ɛ3 e Ɛ4 e as combinações entre si podem

resultar em polimorfismo homozigoto (Ɛ2Ɛ2, Ɛ3Ɛ3, Ɛ4Ɛ4) ou heterozigoto (Ɛ2Ɛ3, Ɛ2Ɛ4, Ɛ3Ɛ4).

Assim são codificadas três grandes isoformas de Apolipoproteína E: ApoE2, ApoE3 e ApoE4.

O alelo mais comum na população é o Ɛ3 e a distribuição de frequência na população

caucasiana pouco varia sendo descrita como 8, 77 e 15% para Ɛ2, Ɛ3 e Ɛ4,

respectivamente17. A distinção entre as isoformas se dá pelos aminoácidos presentes nas

posições 112 e/ou 158: o alelo Ɛ2 contém o aminoácido cisteína nestas duas posições da

14

proteína, o Ɛ3 possui cisteína na posição 112 e arginina na posição 158 e o alelo Ɛ4 possui

arginina nas duas posições18. Tais alterações causam efeito na estrutura e função da

proteína em nível molecular e celular, e também estão associados ao desenvolvimento de

condições neuropatológicas19.

O principal local de produção da ApoE são os hepatócitos seguidos de perto pelo cérebro17.

No sistema nervoso central os astrócitos são reconhecidos como responsáveis pela

produção, embora a micróglia e os neurônios também sintetizem a proteína. No sistema

nervoso central, a ApoE se liga a lipídios gerados após a degeneração neuronal e os

redistribui para células que requerem lipídios para proliferação, reparo de membrana ou

remielinização de novos axônios20. No sistema nervoso periférico os macrófagos são

responsáveis pela produção proteica21.

A ApoE desencadeia a fibrinogênese in vivo e in vitro do peptídio β-amilóide, acelerando o

desenvolvimento de DA, e a apoE3 liga-se à proteína tau, reduzindo a sua taxa inicial de

fosforilação e o consequente desenvolvimento de aglomerados22.

Várias hipóteses foram aventadas sobre a existência de alguma relação entre o gene da

ApoE e a DP: relação entre o genótipo e a idade de início dos sintomas da DP, o risco para

desenvolver a doença, a chance de apresentar complicações motoras e alucinações e o risco

para desenvolver demência, no entanto, até o momento os estudos se mostram

inconclusivos e contraditórios.

O substrato neuropatológico da DDP é heterogêneo e pouco conhecido. Como o quadro

demencial acomete pessoas em idade mais avançada é habitual que tais indivíduos

apresentem comorbidades, que favorecem patologia tipo-Alzheimer23, associadas a doença

de Parkinson e assim fica difícil definir o papel de cada patologia no quadro demencial. Desta

maneira ainda não está bem definido o papel que os agregados proteicos relacionados a

patologia de Alzheimer (β-amiloide e tau) e as inclusões contendo α-sinucleína (corpúsculos

de Lewy) desempenham na DDP.

Quando comparado o risco de uma pessoa idosa evoluir com quadro demencial tendo

diagnóstico de doença de Parkinson com uma que não tem tal doença vemos que o

substrato patológico não pode ser todo explicado por patologia de Alzheimer24.

15

Irwin et al25, mostrou, através de resultados de um coorte realizado com 140 pacientes

seguidos longitudinalmente até a autópsia, que os fatores que mais se correlacionavam com

o desenvolvimento da DDP são a gravidade da presença de corpúsculos de Lewy corticais e o

genótipo ApoE4. Em uma análise somente do grupo de pacientes com o diagnóstico de

demência verificou-se que a patologia do tipo-Alzheimer pode influenciar o status cognitivo

e o curso da progressão da doença.

Chung et. al26 analisou pacientes com DP pareados para idade, desempenho motor no

UPDRS, duração da doença, doses equivalentes de medicação dopaminérgica e desempenho

cognitivo. Concluiu que pacientes que possuem o alelo Ɛ4 da ApoE apresentam maior atrofia

cortical em giro para-hipocampal quando comparados com os pacientes sem tal alelo.

Supõe-se assim que pacientes com o alelo Ɛ4 da ApoE poderiam apresentar maior patologia

do tipo-Alzheimer nessa região o que resultaria em maior atrofia.

Assim como a patologia tipo-Alzheimer a patologia tipo-Lewy sofre ação da proteína ApoE

resultando em aumento da agregação de α-sinucleína27 e na alteração da relação entre

níveis de α-sinucleína intracelular e ApoE e β- amiloide extracelular28.

A DDP pode ser diferenciada da demência de Alzheimer clinicamente, e graças a novas

técnicas de coloração e de exames de imagem, também radiológica e neuro-

patologicamente.

Novas evidências suportam a hipótese de que a patologia tipo-Alzheimer e tipo-Lewy são

entidades que atuam de maneira conjunta e síncrona29.

16

2. Revisão sobre a participação da Apolipoproteína E na perda cognitiva na

Doença de Parkinson

Foi realizada uma busca no site PubMed com as palavras chave “parkinson” e

“apolipoprotein E”. O resultado foi de 301 artigos. Foram lidos 280 resumos, pois 21 títulos

não possuíam resumo, e selecionados os artigos que tivessem avaliado a relação entre os

alelos da apolipoproteína E com desempenho cognitivo e/ou risco de demência em

pacientes com doença de Parkinson. Um total 37 artigos foram selecionados. Desses, dois

artigos eram meta-análises e 2 artigos de revisão.

Para os 21 títulos que não possuíam resumo os artigos originais foram procurados em outras

fontes. Destes 15 artigos foram encontrados e lidos na íntegra onde 4 preencheram critérios

para inclusão, sendo 1 revisão.

Assim, um total de 37 artigos foram selecionados para a revisão e lidos na íntegra. Após a

leitura completa dos artigos outros 3 trabalhos foram excluídos pois os dados ao longo do

texto eram confusos e conflitantes.

Dentre os 34 artigos, 11 (32,4%) não citaram de que forma foi realizado o diagnóstico dos

pacientes como dementes ou não. O MEEM foi utilizado como única ferramenta para

avaliação em 8 (24,5%) trabalhos e de forma associada em outros 2. Uma avaliação

neuropsicológica completa, que variou em sua composição ao longo dos trabalhos, foi

realizada em 7 (20,6%) publicações. A escala de Mattis foi utilizada em 1 trabalho e a escala

de deterioração clínica global em 1. Duas publicações utilizaram como forma de definição de

quadro demencial o achado anatomopatológico de maneira isolada.

Em 152; 25; 30; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42 publicações a conclusão foi que a presença do

alelo Ɛ4 é um fator de risco para desenvolvimento de demência em pacientes com DP e em

1726; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 49; 50; 51; 52; 53; 54; 55; 56; 57; 58 publicações a conclusão foi que a presença do

alelo Ɛ4 não seria um fator de risco. Um dos artigos59 concluiu que o alelo Ɛ4 seria fator de

risco em casos de doença de Parkinson familiar mas não em casos esporádicos.

17

Duas meta-análises foram realizadas sobre o assunto. Uma delas60 concluiu que a presença

do alelo Ɛ4 é um fator de risco para desenvolvimento de demência em pacientes com DP já a

outra61 concluiu não existir essa relação. Os trabalhos avaliados nessas meta-análises

continham amostras pequena e o método utilizado para caracterização do indivíduo como

demente ou não era pouco preciso.

Após o ano de 2006, última meta-análise publicada, os trabalhos relacionados ao assunto

começaram a ter um maior número de indivíduos e os critérios para definição de demência

utilizados se tornaram mais claros.

Dois trabalhos merecem atenção. Em 2012 Federoff et. al43 publicou o maior estudo sobre

ApoE e DP. Foram avaliados um total de 2412 pacientes e 1053 controles, todos captados do

NINDS Neurogenetics, banco de dados sediado pelo Coriell Institute for Medical research em

Nova York ,USA. Tal trabalho não mostrou nenhuma relação entre o alelo Ɛ4 e cognição em

pacientes com DP. Nesse trabalho a cognição foi avaliada somente por meio do MEEM ou

relato do médico assistente que acompanhava o paciente.

Outro grande trabalho foi publicado em 2014. Mata et al48 mostrou resultados de um estudo

multicêntrico onde 1079 indivíduos foram avaliados cognitivamente por uma extensa bateria

de avaliação neuropsicológica e concluiu que o alelo Ɛ4 é um importante preditor de piora

de função cognitiva em pacientes com DP.

Assim concluímos que a relação entre o alelo Ɛ4 da apolipoproteína E e a cognição na

Doença de Parkinson ainda não está bem definida, no entanto, estudos onde temos a

definição de cognição avaliada por baterias neuropsicológicas amplas, com critérios

diagnósticos mais restritos, parecem mostrar que tal alelo pode ter influência negativa sobre

a cognição na doença de Parkinson.

18

3. Racional para o estudo

No Brasil não existe nenhum trabalho que avalie a distribuição e alelos da ApoE em

pacientes com DP e Dada a robusta associação entre o alelo Ɛ4 da Apolipoprotína E e o risco

desse portador evoluir demência na doença de Alzheimer, avaliar a relação dos alelos da

ApoE na DDP.

19

4. Objetivos do estudo

O objetivo do presente estudo é analisar a relação entre o polimorfismo do gene ApoE com

o desempenho cognitivo dos pacientes com doença de Parkinson.

Como objetivo secundário descrever a prevalência de cada alelo do gene APOE em uma

amostra da população.

20

5. Método

5.1. Participantes

Esse estudo foi realizado utilizando os dados clínicos e o material genético obtidos de

participantes do estudo colaborativo e multicêntrico internacional, denominado Latin

American Research Consortium on the Genetics of Parkinson’s Disease (LARGE-PD). Esse

estudo tem como objetivo principal identificar a presença das mutações genéticas

associadas à DP em amostras da população latino-americana acometidas pela doença. Para

esse estudo foram recrutados e incluídos pacientes com diagnóstico de doença de Parkinson

atendidos nos ambulatórios de distúrbios do movimento do Hospital das Clínicas de Ribeirão

Preto e do Hospital São Paulo da Universidade Federal de São Paulo, no período entre os

anos de 2007 e 2014, que aceitarem participar do estudo.

Embora não houvesse um critério de inclusão específico, a atitude dos recrutadores foi

sempre a de privilegiar a inclusão de casos de DP com história familiar positiva. Trata-se,

portanto, de uma amostra de conveniência, inicialmente para análise transversal de

aspectos genéticos e clínicos associados à DP.

Os critérios para inclusão nesse estudo foram ter o diagnóstico clínico de doença de

Parkinson, segundo os critérios do banco de cérebro de Londres 1, e ter mais de 18 anos.

O estudo foi aprovado pelos comitês de ética das duas instituições brasileiras participantes e

pelo CONEP. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido

para participação do trabalho, bem como para a coleta e guarda do material genético, com

preenchimento de termo específico.

Foram também colhidas amostras de sangue de indivíduos hígidos que consentiram

participar e que serviram como controle para o estudo. Esses foram recrutados entre os

acompanhantes dos pacientes atendidos no ambulatório e não tinham nenhuma doença

neurológica ou história familiar de DP. O estudo LARGE-PD pretendia incluir o mesmo

número de controles e de pacientes.

21

5.2. Avaliação clínica

O protocolo de avaliação clínica do estudo LARGE-PD incluiu a coleta de dados demográficos

e clínicos, antecedentes pessoais e familiares, um questionário sobre exposição ambiental a

vários elementos (ANEXOS). Os dados específicos da doença foram obtidos através da

aplicação da MDS-UPDRS62, que é a nova versão proposta pela Movement Disorders Society

da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson. A avaliação cognitiva global foi

feita com a aplicação da versão brasileira da MoCA (Montreal Cognitive Assessment63).

Todos pacientes foram avaliados por neurologistas com treinamento especializado em

distúrbios do movimento. Esses profissionais foram previamente treinados e estavam

familiarizados com a aplicação do protocolo e das escalas utilizadas.

Como a aplicação do MoCA foi realizada por diferentes avaliadores ao longo dos anos de

coleta de dados, todas as folhas de teste foram revisadas, e quando necessário, pontuadas

novamente por um avaliador único, que é o primeiro autor desse estudo (M.M.C.M.B.).

Todos os pacientes tiveram o diagnóstico de DP checados pelo preenchimento dos critérios

diagnósticos do Banco de Cérebro de Londres1. A duração da doença foi calculada pela

diferença entre a idade que o paciente e/ou familiares referiram início, de pelo menos um,

dos sintomas cardinais e a idade do paciente na data da aplicação do protocolo.

Os indivíduos hígidos que tiveram material genético colhido fizeram parte do estudo LARGE-

PD como amostra de população, porém não realizaram avaliação cognitiva e assim não

temos esse dado para o nosso estudo.

5.3. Análise molecular

Foi realizada a coleta de sangue periférico de todos os participantes a partir da qual foi

realizada a extração do DNA dos pacientes e controles no laboratório de Neurociências do

Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto da USP. Essas amostras de DNA foram então enviadas ao laboratório Geriatric

Research Education and Clinical Center (S-182, VA Puget Sound Health Care System, 1660

South Columbian Way, Seattle, WA 98108. Fone: (206) 277-6642 fax (206) 764-2569; e-mail:

22

[email protected]) para serem analisadas sob a responsabilidade do Dr. Ignácio

Fernandez Mata e Dr. Cyrus Zabetian, coordenadores do estudo LARGE-PD.

Para esse projeto, foi realizada a genotipagem do gene ApoE rs429358 e rs7412 que define

os alelos Ɛ2, Ɛ3 e Ɛ4. A genotipagem foi realizada com ensaios comercialmente disponíveis

na BioMark HD System (Fluidigm Corporation).

5.4. Análise estatística

Os dados demográficos e clínicos principais da amostra foram apresentados de maneira

descritiva. O teste de normalidade dos dados foi feito utilizando-se do teste de Kolmogorov-

Smirnov. A determinação das correlações entre as variáveis ordinais e os escores na MoCA

foram feitos utilizando o coeficiente de correlação de Spearman. A comparação entre os

escores na MoCA segundo o gênero foi feita através da aplicação do teste t.

Os indivíduos da amostra foram divididos em dois grupos, um grupo onde os indivíduos

possuiam pelo menos um alelo Ɛ4 e o outro grupo de indivíduos não. Para análise da

possível existência de diferenças entre os grupos em relação à distribuição dos sexos, os

anos de escolaridade, a duração da doença, a idade e o escore cognitivo na MoCA, foi

utilizado o teste não-paramétrico de Mann-Whitney.

mailto:[email protected]

23

6. Resultados

Foram avaliados e incluídos inicialmente 282 pacientes com DP no estudo LARGE-PD. Desse

total foi realizada a genotipagem da ApoE em 234 pacientes, cujo DNA foi enviado para

análise no laboratório em Seattle. Desse total, foram excluídos da análise final dos dados 48

pacientes por razão de protocolos perdidos ou incompletos. Ao final, foram incluídos para

análise os dados de um total de 186 pacientes.

As características demográficas e clínicas da amostra dos 186 pacientes com DP incluídos na

análise desse estudo estão listadas na Tabela 1.

Tabela 1 - Características demográficas e clínicas dos 186 pacientes com doença de Parkinson avaliados

Número de participantes 186

N (%)

Sexo masculino 110 (60%)

Anos de estudo 0 --ǀ3 anos 41(22%)

4ǀ-- 8 anos 66 (35,5%)

8ǀ--11 anos 45(24,2%)

≥12 anos 34 (18,3%)

MÉDIA(DP)

Duração da doença (anos) 9,37 (5,94)

Idade na coleta do material (anos) 59,83 (11,97)

Idade de início de sintomas (anos) 50,46 (12,98)

Escore total da MDS-UPDRS 62,5 (27,42)

Escore motor da MDS-UPDRS 32,5 (16,5)

Escala de Hoehn & Yahr 2,27 (0,67)

Houve um maior número de participantes do sexo masculino na amostra, com a média de

idade de início de sintomas ficando por volta dos 50 anos.

A frequência genotípica e distribuição alélica dos genótipos da ApoE observados nos

pacientes dessa amostra e nos controles estão apresentados na Tabela 2.

24

Dentre os pacientes o genótipo mais comum foi o Ɛ3.3 (72%) e o alelo mais prevalente é o Ɛ3

(84,7%). O alelo Ɛ4 estava presente em apenas 36 pacientes (19% do total de pacientes). A

amostra de controles não mostrou diferenças em relação a distribuição de alelos quando

comparada a amostra de pacientes.

A análise da distribuição dos dados segundo o teste de Kolmogorov-Smirnov não mostrou

uma distribuição normal da maioria das variáveis, assim, as análises posteriores foram

realizadas utilizando-se de testes não-paramétricos.

Foi realizada uma análise de correlação entre os principais dados clínicos ordinais

reconhecidamente associados à performance na MoCA aplicando-se o coeficiente de

correlação de Spearman: anos de estudo, duração da doença e idade.

Os resultados das correlações estão apresentados na tabela 3.

Tabela 3 - Análise de correlação entre as variáveis analisadas com o coeficiente de correlação de Spearman na amostra de 186 pacientes com DP

Anos de estudo

Tempo de doença

Idade Escore no MoCA

Anos de estudo 1

- 0,18 0,01*

- 0,33 0,0001*

0,58 0,0001*

Tempo de doença 1

0,10 0,16

- 0,26 0,0001*

Idade 1

- 0,31 0,0001*

Escore no MoCA 1

*p<0,05

Tabela 2 - Frequência genotípica e distribuição alélica da Apolipoproteína E em uma amostra de 186 pacientes com doença de Parkinson e 111 controles

Pacientes com DP Controles

Genótipo Ɛ N % N %

2.2 1 < 1 0 0

2.3 15 8 6 5,4

2.4 1 < 1 2 1,8

3.3 134 72 86 77,5

3.4 32 17,2 17 15,3

4.4 3 1,6 0 0

Alelos Ɛ

2 18 4,8 8 3,6

3 315 84,7 195 87,8

4 39 10,5 19 8,6

25

Essa análise mostrou que há uma correlação estatisticamente significativa entre os escores

na MoCA com os anos de estudo (cc=0,58, p=0,0001), com o tempo de duração da doença

(cc=-0,26, p=0,0001) e a idade do paciente (cc=-0,31, p=0,0001).

Para avaliar a existência de uma possível interferência do sexo na performance cognitiva e

nos escores da MoCA, foi aplicado o teste t, que não mostrou a existência de diferença

significativa nos escores da MoCA segundo o sexo dos pacientes (p=0,53).

Os pacientes foram divididos em 2 grupos: um grupo onde os indivíduos possuíam o alelo Ɛ4

e outro grupo onde os indivíduos não possuíam tal alelo. A análise descritiva dos grupos está

apresentada na Tabela 4.

Tabela 4 - Dados demográficos e clínicos dos 2 grupos de pacientes com DP, com e sem o alelo Ɛ4 da proteina ApoE

sem alelo Ɛ4 com alelo Ɛ4 p

n 150 36

Sexo M/F 87/63 23/13 0,52

mediana (min-max) mediana (min-max)

Idade 60 (29-90) 57 (39-79) 0,20

Anos de estudo 6,0 (0-23) 5,0 (1-17) 0,52

Tempo de doença (anos) 8,0 (1-35) 7,5 (1-31) 0,49

Escore no MoCA 21 (7-29) 22 (8-30) 0,20

Os grupos foram comparados utilizando o teste do Qui-quadrado para a variável nominal

(sexo) e o teste não-paramétrico de Mann-Whitney para as variáveis ordinais.

Não foi observada nenhuma diferença significativa entre os grupos com e sem o alelo Ɛ4 em

relação aos fatores que poderiam interferir com os escores da MoCA, que seriam: idade,

anos de estudo e tempo de duração da doença.

A análise dos escores da MoCA nos grupos com e sem o alelo Ɛ4 não revelou diferença

estatisticamente significativa entre os grupos (p=0,20).

No gráfico 1 está representado, na forma de box-plot, os escores da MoCA nos 2 grupos. O

gráfico até sugere que os escores na MoCA foram melhores no grupo que possui o alelo Ɛ4

em relação ao que não possui, embora não haja significância estatística significativa tal

achado.

26

Gráfico 1 - Gráfico box-plot mostrando os valores nos escores na MoCA em pacientes com DP sem e com o alelo Ɛ4 da ApoE. O teste não-paramétrico de Mann-Whitney não revelou diferença significativa entre os grupos (p=0,20).

27

7. Discussão

Esse estudo analisou uma amostra de 186 pacientes com diagnóstico de DP que faz parte de

um projeto mais amplo, multicêntrico internacional, e que tem o objetivo de analisar

aspectos genéticos associados à DP. Essa amostra de pacientes brasileiros apresenta um

predomínio relativo de pacientes do sexo masculino, como seria esperado para a

distribuição pelo gênero segundo os dados epidemiológicos existentes. Na literatura em

geral, descreve-se para a DP uma relação aproximada de casos do sexo masculino/feminino

de 3:264.

A média de idade de início de sintomas da DP nessa amostra foi de 50 anos, o que é um

pouco abaixo daquela esperada normalmente. Isso seria explicado pelo fato que o

recrutamento dos pacientes foi de certa forma dirigido para priorizar a inclusão de pacientes

com história familiar de DP, o que certamente influenciou nessa variável, já que de maneira

geral os pacientes com formas hereditárias da doença tendem a apresentar uma idade de

início mais precoce para os sintomas. Outra explicação seria de que os hospitais onde os

pacientes foram recrutados são locais de atendimento terciário, de referência, onde se

espera encontrar mais casos de início precoce ou juvenil.

A maioria dos pacientes foi classificada como na fase intermediária da doença, estariam no

estádio 2 ou 3 segundo a escala de Hoehn e Yahr65.

A frequência genotípica e a distribuição alélica da Apolipoproteína E em nossa amostra

foram semelhantes à descrita para a população brasileira idosa sem diagnóstico de DP66; 67 e

à descrita em publicações sobre o assunto em outras populações do mundo47; 49; 68; 69; 70; 71. A

única diferença observada é que em nossa amostra a proporção do genótipo homozigoto

Ɛ3Ɛ3 foi pouco maior que a descrita nas demais amostras porém a relação dos demais

genótipos não se altera. O número de pacientes na amostra é pequeno e assim o grupo que

representava os indivíduos com o alelo Ɛ4 foi muito pequeno, um total de apenas 36

pacientes. Esse fato é certamente um dos limitantes para a análise que realizamos.

O principal achado do nosso estudo foi a observação de que o fato do paciente possuir pelo

menos um alelo Ɛ4 não está associado ao risco de apresentar um pior desempenho

cognitivo, quanto este é avaliado pela escala cognitiva global MoCA.

28

A avaliação do desempenho cognitivo foi realizado somente por meio de uma escala, a

MoCA e isso é uma das falhas do nosso projeto.

O MoCA foi criado como instrumento para rastreio de comprometimento cognitivo leve

(CCL) e em 2012 teve sua validação para uso no Brasil63. A versão brasileira da escala MoCA

(MoCA-BR) se mostrou eficiente para diferenciar sujeitos sem comprometimento cognitivo

daqueles com CCL e com demência63. Com a utilização desta escala a avaliação dos pacientes

com menos de 4 anos de escolaridade poderia ser comprometida pois as características

psicométricas da MoCA-BR não se manteriam quando aplicadas a tais pacientes63.

Emmanuelle Sobreira et al72 mostrou que para pacientes com DP a MoCA-BR é capaz de

diferenciar pacientes com DP e demência dos pacientes com cognição normal, mas não é

capaz de discriminar dentre pacientes com DP quais teriam CCL dos pacientes sem

comprometimento cognitivo.

Como uma boa parte dos pacientes da nossa amostra tinha escolaridade inferior a 4 anos

(22%), e teve a cognição avaliada por um teste não adequado para sua escolaridade, isso

poderia ter sido uma outra limitação do nosso estudo. Esse problema pode ser amenizado

na interpretação final dos nossos resultados. Os grupos com e sem o alelo Ɛ4 não

apresentaram diferenças significativas quanto à escolaridade, nem quanto a outras variáveis

que poderiam interferir na análise e mesmo assim mantiveram médias de escore na MoCA

semelhantes.

Como apresentamos acima, fizemos uma análise na nossa amostra das principais variáveis

consideradas como capazes de interferir na performance cognitiva avaliada pela MoCA:

sexo, anos de educação, duração da doença e idade na coleta de dados. Verificamos que o

desempenho na MoCA apresenta importante correlação com a escolaridade, idade e

duração da doença, mas não com o sexo.

No Brasil apenas dois estudos67 73 foram realizados para avaliar a relação entre a presença

do alelo Ɛ4 e o risco de declínio cognitivo em geral, mas nenhum estudo analisou essa

relação em pacientes brasileiros com DP.Nosso estudo foi o primeiro a pesquisar tal relação.

Embora não tenha sido observada nenhuma interferência na performance cognitiva dos

pacientes segundo a presença ou não de um alelo Ɛ4, curiosamente o gráfico box-plot, que

mostra a performance dos 2 grupos, chega a sugerir que os pacientes portadores do alelo Ɛ4

tenderiam a apresentar melhores escores no MoCA-BR mas sem relevância estatística.

29

8. Conclusão

8.1. Principal

Na nossa amostra de pacientes com DP não observamos nenhuma relação entre a presença

do alelo Ɛ4 no genótipo da apolipoproteina E e um pior desempenho cognitivo medido pela

escala global MoCA.

8.2. Conclusões secundárias

A distribuição da frequência genotípica da apolipoproteina E e a sua distribuição alélica na

nossa amostra de pacientes com DP é bastante semelhante a observada em populações de

pacientes com DP em outros países como também a amostras da população brasileira

saudável.

O desempenho de pacientes brasileiros no MoCA sofre interferência significativa da

escolaridade, idade e tempo de doença, mas não do sexo.

30

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MEMORIA, C. M. et al. Brief screening for mild cognitive impairment: validation of the Brazilian version of the Montreal cognitive assessment. International journal of geriatric psychiatry, v. 28, n. 1, p. 34-40, Jan 2013. ISSN 1099-1166 (Electronic)


FAHN, S.; JANKOVIC, J.; HALLETT, M. Principles and practice of movement disorders. 2nd. Edinburgh ; New York: Elsevier/Saunders, 2011. vii, 548 p. ISBN 9781437723694.

65

GOETZ, C. G. et al. Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, v. 19, n. 9, p. 1020-8, Sep 2004. ISSN 0885-3185 (Print)


MENDES-LANA, A. et al. Apolipoprotein E polymorphism in Brazilian dyslipidemic individuals: Ouro Preto study. Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas / Sociedade Brasileira de Biofisica ... [et al.], v. 40, n. 1, p. 49-56, Jan 2007. ISSN 0100-879X (Print)


QUINTINO-SANTOS, S. R. et al. Homozygosity for the APOE E4 allele is solely associated with lower cognitive performance in Brazilian community-dwelling older adults: the Bambui Study. Revista brasileira de psiquiatria, v. 34, n. 4, p. 440-5, Dec 2012. ISSN 1809-452X (Electronic)


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36

72

SOBREIRA, E. et al. Screening of cognitive impairment in patients with Parkinson's disease: diagnostic validity of the Brazilian versions of the Montreal Cognitive Assessment and the Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised. Arquivos de neuro-psiquiatria, v. 73, n. 11, p. 929-33, Nov 2015. ISSN 1678-4227 (Electronic)


GARCIA, A. N. et al. APOE-epsilon4 polymorphism and cognitive deficit among the elderly population of Fernando de Noronha. Arquivos de neuro-psiquiatria, v. 66, n. 2B, p. 298-302, Jun 2008. ISSN 0004-282X (Print)

0004-282X (Linking). Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18641859 >.



37

ANEXOS

ANEXO A – Aprovação do comitê de ética

38

ANEXO B –Protocolo LARGE-PD

NOME

REG: TIPO HCRP HCRP-Clínica Civil CSE Cuiabá UNIFESP

SEXO: masculino feminino DATA NASC:

Diagnóstico: D PARKINSON

Data da coleta do DNA

CÓDIGO LARGE-PD: (adicione os 4 últimos dígitos do registro) RPP

REVISÃO DO PROTOCOLO: CHECAR O PREENCHIMENTO CORRETO

VERIFICADO VERIFICADO POR:

Assinatura do TCLE

PARTE 1 PACIENTES - critérios de diagnóstico

PARTE 2a PACIENTES - antecedentes

PARTE 2b CONTROLES - antecedentes

PARTE 3 PACIENTES E CONTROLES dados pessoais e exposição ambiental

PARTE 4 – PACIENTES UPDRS

Extração de sangue

39

PARTE 1. Critérios de diagnóstico segundo o Banco de Cérebros de Londres

I. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. O paciente tem bradicinesia? sim não não se sabe

2. O paciente tem pelo menos 1 dos seguintes:

2a. O paciente tem rigidez? sim não não se sabe

2b. O paciente tem tremor de repouso de 4-6Hz? sim não não se sabe

2c. O paciente tem instabilidade postural? sim não não se sabe

II. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO.

3. O paciente tem algum dos critérios de exclusão? sim não não se sabe

antecedentes de AVCs repetidos, progressão em degraus dos sintomas parkinsonianos, antecedentes de TCEs repetidos, antecedentes de encefalites, crises oculógiras, tratamento com neurolépticos no inicio dos sintomas, remissão duradoura dos sintomas, sintomas unilaterais após 3 anos de evolução, parálisia supranuclear do olhar vertical para baixo, sinais cerebelares, sinais de disautonomia precoces e acentuados, demência precoce com transtornos amnésticos, da linguagem e praxia, sinal de Babinski, presença de Tumor cerebral ou Hidrocefalia comunicante na tomografia computadorizada, falta de resposta a doses adequadas de levodopa, exposição ao MPTP

III. CRITÉRIOS QUE REFORÇAM O DIAGNÓSTICO:

4. início unilateral? sim não não se sabe

5. tremor de repouso presente? sim não não se sabe

6. quadro progressivo? sim não não se sabe

7. assimetria persistente > lado início? sim não não se sabe

8. tem resposta excelente á levodopa (70-100%)? sim não não se sabe

9. tem coréia importante induzida pela levodopa? sim não não se sabe

10. mantém reposta à levodopa por 5 ou mais anos? sim não não se sabe

11. Curso clínico ≥10 anos? sim não não se sabe

IV. OUTROS DADOS

12. estágio de Hoehn & Yahr: 0 1 1,5 2 2,5 3 4 5

13. História de hipercinesias (discinesias)? sim não não se sabe

14. História distonia? yes no unknown sim não não se sabe

15. Demência? sim não não se sabe

16. Outras doenças neurodegenerativas sim não não se sabe

especificar:

17. Outras doenças do paciente (especificar)

18. TIPO DE PARKINSONISMO

tremulante rigido-acinético instabilidade postural-alt da marcha indeterminado

40

Parte 2A PACIENTES - Antecedentes demográficos, clínicos e familiares

1. Sintomas iniciais:

bradicinesia rigidez tremor instabilidade postural outro:

2. Localização do sintoma inicial?

cabeça, rosto, pescoço MSD MID MSE MIE, outro:

Idade ano

3. início dos sintomas motores anos

4. primeiro diagnóstico por um médico anos

5. Atualmente em uso de agonista?

NÃO

SIM, desde o ano ( ) até o ano ( )

6. Se não está atualmente em uso de agonista, usou antes?

NÃO


7. Atualmente em uso de levodopa?

NÃO


8. Se não está atualmente em uso atual de levodopa, usou antes?

NÃO


14. ANCESTRAIS DO PACIENTE (marque todos):

Africano Ameríndio Asiático Europeu Judeu Árabe outro:

15. DETALHES DOS ANCESTRAIS FAMILIARES (especificar a origem dos ancestrais, ex: Portugal, etc.)

Maternos:

Paternos:

16. Etnia: - -hispânico

ANTECEDENTES FAMILIARES DE DOENÇA DE PARKINSON

17. Mais alguém da família tem DP?

SIM NÃO POSSIVELMENTE NÃO SABE

41

ESPECIFICAR O NÚMERO DE SUJEITOS AFETADOS OU NÃO PELA DOENÇA DE PARKINSON NA FAMÍLIA

AFETADO= diagnóstico feito por médico POSSIVELMENTE AFETADO= sintomas sugestivos de DP, mas não diagnosticado por médico SEM A DOENÇA

Especificar o número: TOTAL AFETADO POSSIVELMENTE

AFETADO SEM

DOENÇA NÃO SABE

Pai 1

Mãe 1

Irmãs

Irmãos

Filhas

Filhos

Sobrinhas/Sobrinhos

avó materna 1

avô materno 1

tias maternas

tios maternos

primos do lado materno

avó paterno 1

avô paterno 1

tias paternas

tios paternos

primos do lado paterno

18. Número total de parentes acometidos, pela doença de Parkinson:

19. outras doenças freqüentes na família:

demência tremor essencial HAS Diabetes Cardiopatia AVC Epilepsia Outra

Especificar:

42

HEREDOGRAMA

CARACTERIZAÇÃO DO PACIENTE NO PEDIGREE

0=caso índice

1=irmão do índice

2=filho(a) do índice

3=neto(a) do índice

4=mãe do índice

5=pai do índice

6=avô(ó) do índice

7=tio do índice

8=primo(a) do índice

9=esposo(a)

10=outro

REG DO CASO ÍNDICE:

TIPO:HCRP HCRP-Clínica Civil HCRP-externo CSE UNIFESP

43

Por favor, preencha os campos abaixo:

NOME:

DATA DO PREENCHIMENTO: / / 201 .

ENDEREÇO:

BAIRRO: CIDADE:

ESTADO: CEP:

TELEFONES:

ANOTE ABAIXO QUAL É O SEU ESTADO CIVIL:

casado(a) solteiro(a) viúvo(a) separado(a)

outro, especifique:

ATÉ QUE SÉRIE DA ESCOLA VOCÊ ESTUDOU?

não estudou (menos de 1 ano na escola)

primário incompleto

primário completo

I grau(ginásio) incompleto

I grau(ginásio)completo

II grau (colegial) incompleto

II grau (colegial) completo

superior (faculdade) incompleto

superior (faculdade) completo

pós-graduação

NO TOTAL, QUANTOS ANOS VOCÊ ESTUDOU NA ESCOLA: Estudei anos

VOCÉ É FILHO ADOTIVO: SIM NÃO

QUAL É A SUA ATIVIDADE PROFISSIONAL ATUAL?

profissional autônomo

empregado sem carteira assinada

empregado com carteira assinada

do lar

desempregado

aposentado por tempo de serviço ou idade

aposentado por invalidez

afastado por doença

outro. Especifique:

PAROU DE TRABALHAR POR CAUSA DA DOENÇA DE PARKINSON? sim não

44

Por favor, responda às perguntas abaixo. Se você tiver alguma dúvida em algum item, deixe para completar a resposta durante a consulta com o médico que fará a sua avaliação.

DATA DO PREENCHIMENTO: / / 201 .

PERGUNTAS SOBRE FUMO

1. Você fumou pelo menos 100 cigarros (5 maços) durante a toda a sua vida?

Sim Não (Se a resposta for NÃO, vá direto à pergunta número 5)

2. Durante o tempo que fumou, quantos cigarros você fumou em média por dia e por quanto tempo? Marque todas as alternativas que precisar

menos de ½ maço por dia durante anos.

½ maço, ou mais que ½ maço mas menos que 1 maço por dia durante anos.

1 maço, ou mais que 1 maço mas menos que 2 maços por dia durante anos.

2 maços ou mais por dia durante anos.

3. Com que idade começou a fumar? Comecei a fumar com anos.

4. Você ainda fuma?

Sim Não. Se não, com que idade parou de fumar? Com anos.

PERGUNTAS SOBRE O USO DE MEDICAMENTOS ANTI-INFLAMATÓRIOS

Anti-inflamatórios são medicamentos usados normalmente para tratar dor de qualquer tipo como ibrupofeno, diclofenaco, naproxeno, meloxicam, indometacina, piroxicam, rofecoxib, etc. ATENÇÃO: AS PERGUNTAS ABAIXO SÃO SOBRE O USO DESSES MEDICAMENTOS, MAS NÃO ESTAMOS PERGUNTANDO SOBRE MEDICAMENTOS COMO ASPIRINA ( AAS), PARACETAMOL (TYLENOL) OU DIPIRONA (NOVALGINA)

5. Com que frequência e por quanto tempo você toma (ou tomou) medicamentos do tipo ANTI-INFLAMATÓRIOS por sua própria conta e por quanto tempo?

Nunca.

menos de 1 vez por semana durante anos.

entre 1 e 4 vezes por semana durante anos.


mais de 10 vezes por semana durante anos.

6. Com que frequência e por quanto tempo você toma (ou tomou) medicamentos do tipo ANTI-INFLAMATÓRIOS com receita médica e por quanto tempo?

Nunca.





7. Com que frequência você toma, ou tomou, ASPIRINA (AAS), e por quanto tempo?

Nunca.





PERGUNTAS SOBRE INGESTÃO DE CAFEÍNA

45

8. Quanto CAFÉ você bebe, ou bebeu, e durante quanto tempo? Marque todas as alternativas que precisar

Nunca.

menos de 2 xícaras por semana durante anos.

entre 2 e 6 xícaras por semana durante anos.

entre 1 e 2 xícaras por dia durante anos.


mais de 6 xícaras por dia durante anos.

9. Com que idade você começou a beber café? Aos anos

10. Você ainda bebe café?

Sim Não Se não, com que idade parou de beber? Com anos.

11. Quanto CHÁ do tipo “CHÁ MATE”, “CHÁ PRETO” ou “CHÁ VERDE”, você bebe, ou bebeu, e durante quanto tempo? Marque todas as alternativas que precisar

Nunca.

menos de 2 xícaras por semana durante anos.

entre 2 e 6 xícaras por semana durante anos.



mais de 6 xícaras por dia durante anos.

12. Com que idade começou a beber CHÄ do tipo “CHÁ MATE”, “CHÁ PRETO” ou “CHÁ VERDE”? Aos anos.

13. Você ainda bebe CHÄ do tipo “CHÁ MATE”, “CHÁ PRETO” ou “CHÁ VERDE”?

Sim Não. Se não, com que idade parou de beber? Com anos.

14. Quanto REFRIGERANTE você bebe, ou bebeu, e durante quanto tempo? Marque todas as alternativas que precisar

Nunca.

menos de 2 latas (4 copos) por semana durante anos.

entre 2 e 6 latas (4 e 12 copos) por semana durante anos.

entre 1 e 2 latas (2 e 4 copos) por dia durante anos.

entre 3 e 5 latas (6 e 10 copos) por dia durante anos.

mais de 6 latas (12 copos) por dia durante anos.

15. Com que idade começou a beber REFRIGERANTE? Aos anos.

16. Você ainda bebe REFRIGERANTE?

Sim Não Se não, com que idade parou de beber? Com anos.

PERGUNTAS SOBRE SUA RESIDÊNCIA

17. Durante o período da sua vida que vai DO SEU NASCIMENTO ATÉ OS 17 ANOS DE IDADE, onde você residiu a maior parte do tempo?

em uma cidade grande com + de 250 mil habitantes

na periferia de uma cidade grande com + de 250 mil habitantes

em uma cidade media, com 100mil a 250 mil habitantes

em uma cidade pequena, com 25 mil a 99 mil habitantes

em uma cidade muito pequena, com 2 mil a 24 mil habitantes

em uma fazenda na zona rural

46

na zona rural, mas não em uma fazenda

18. Sua casa era próxima de plantações (a plantação era a menos de 400 metros?)

Sim Não Não sabe

Se sim, qual era o tipo de plantação? Plantação de .

19. Qual era a origem da água que vocês usavam para beber nessa residência?

água encanada da rede municipal

água engarrafada ou mineral

água de nascente

água de um poço da comunidade

água de um poço particular

água da chuva

água de rio/lago/represa/açude

outra origem, especifique: .

não sabe dizer

21. Durante o período da sua vida que vai DOS 18 AOS 25 ANOS DE IDADE, onde você residiu a maior parte do tempo?









Sim Não Não sabe





água de nascente



água da chuva



não sabe dizer










Sim Não Não sabe





água de nascente



água da chuva



não sabe dizer

47










Sim Não Não sabe





água de nascente



água da chuva



não sabe dizer

48

29. Durante o período da sua vida que vai DOS 61 ANOS DE IDADE ATÉ HOJE, onde você residiu a maior parte do tempo?









Sim Não Não sabe





água de nascente



água da chuva



não sabe dizer

PERGUNTAS SOBRE O USO DO ÁLCOOL

32. Durante a vida você bebeu álcool (cerveja, vinho, cachaça, licor) regularmente? Quer dizer, você tomou alguma bebida alcoólica toda semana por pelo menos 6 meses?

Sim Não Não sabe. (Em caso negativo vá direto à pergunta 38)

33. Com que idade começou a beber álcool regularmente?

Aos anos, ou não sabe

34. Atualmente você bebe álcool regularmente?

Sim Não Não sabe.

35. Com que idade você parou de beber álcool regularmente?

Aos anos, ou não sabe, ou continua a beber álcool regularmente

36. Durante quantos anos você bebeu álcool regularmente?

Durante anos, ou não sabe

37. Para termos uma idéia geral de quanto você bebia ou bebe, durante o tempo em que você bebeu álcool regularmente, quantas doses de bebida alcoólica você tomava ou toma em média por semana?

Em media doses, copos, garrafas, latas (marque uma) DE cerveja, cachaça ou

destilado, vinho, licor (marque uma), OU NÃO SABE

49

PERGUNTAS SOBRE TRAUMATISMO DE CRANIO

38. Alguma vez você sofreu um trauma, choque ou pancada na cabeça que provocou um desmaio ou amnésia, isto é, um esquecimento dos fatos ocorridos? (Isso pode ter acontecido em decorrência de atividades esportivas, quedas, brigas, acidentes de automóvel ou por qualquer outro motivo. Essa pergunta é sobre traumatismos na cabeça que ocorreram em qualquer idade, desde a infância até agora)

Sim Possivelmente Não não sabe

39. Quantos traumatismos na cabeça desse tipo você sofreu na sua vida toda?

1 2 3 4 mais de 4

40. Em que idade ocorreram esses traumatismos?

1º traumatismo aos anos de idade, no ano de .





Comentários sobre os traumas:

PERGUNTAS SOBRE O SEU TRABALHO

41. Qual foi a profissão ou trabalho que você exerceu por mais tempo na sua vida? Foi .

42. Durante quantos anos você exerceu esse trabalho ou profissão? Durante anos.

42.1 Você já trabalhou na lavoura?

Sim Não Não sabe.

42.2 Se seim, durante quantos anos você trabalhou na lavoura?

Durante anos, ou não sabe.

43. Você já trabalhou com metais pesados como Arsênico, Cádmio, Cromo, Cobre, Chumbo, Mercúrio, Manganês, Níquel ou Zinco?


Em caso positivo, com que metal? Com .

44. Durante quantos anos você trabalhou com metais pesados?


50

PERGUNTAS SOBRE USO DE PESTICIDAS NO TRABALHO

45. Durante sua vida você teve algum emprego em que você misturava ou aplicava algum tipo de pesticida ou "veneno", como herbicidas (mata-mato ou mata ervas daninhas), fungicidas (mata-fungos, mata-mofo), inseticidas (mata-insetos), raticidas (mata-rato), ou fumigação (aplicação de fumaças com venenos para matar fungos, mofos ou insetos)?


46. Durante quantos anos você trabalhou aplicando ou misturando "venenos"?


47. Durante esses anos todos, mais ou menos quantos dias por ano você mexeu com "venenos"?

1 a 5 dias ao ano

6 a 10 dias ao ano

11 a 30 dias ao ano

mais de 30 dias ao ano

não sabe

PERGUNTAS SOBRE USO DE PESTICIDAS FORA DO TRABALHO

48. Durante a sua vida você usou alguma vez produtos para matar insetos ou outras pragas, plantas, mato, mofo, etc., dentro ou ao redor da sua casa, ou no jardim, ou para tratar seu animal de estimação?


49. Durante quantos anos você usou esses "venenos" fora do trabalho?


50. Durante esses anos todos, mais ou menos quantos dias por ano você mexeu com "venenos" fora do trabalho?

1 a 5 dias ao ano

6 a 10 dias ao ano

11 a 30 dias ao ano

mais de 30 dias ao ano

não sabe

51

PERGUNTAS SOBRE ATIVIDADE FISICA

São consideradas atividades físicas aquelas atividades que você faz e que você percebe que aumentam o seu batimento cardíaco ou a sua respiração. Você deve considerar qualquer atividade física que você faz por qualquer motivo,, quer seja no seu trabalho ou no seu lazer Atividades físicas leves: são aquelas em que seu batimento cardíaco ou respiração aumentam um pouco, mas você ainda pode falar ou cantar sem dificuldade durante a atividade (por exemplo: caminhar, limpar a casa, etc.) Atividades físicas moderadas: são aquelas em que seu batimento cardíaco ou respiração aumentam bastante, mas você ainda pode falar com alguma dificuldade durante a atividade (por exemplo: caminhar rápido, nadar devagar, aula de ginástica, dançar, etc.) Atividades físicas intensas: são aquelas em que seu batimento cardíaco ou respiração aumentam demais, é difícil falar durante a atividade (por exemplo: correr, jogar futebol, jogar tênis, nadar rápido, etc.)

51. Durante o período da sua vida que vai DOS 10 AOS 25 ANOS DE IDADE, como eram as suas atividades físicas?

Eu raramente fazia atividades físicas de qualquer intensidade

Eu fazia um pouco de atividade física leve ou moderada

Eu fazia atividades físicas leves toda semana

Eu fazia atividades físicas moderadas toda semana

Eu fazia atividades físicas intensas toda semana

52. Durante o período da sua vida que vai DOS 26 AOS 40 ANOS DE IDADE, como eram as suas atividades físicas?






53. Durante o período da sua vida que vai DOS 41 ATÉ O INÍCIO DA DOENÇA DE PARKINSON OU ATÉ HÁ 5 ANOS ATRÁS, como eram as suas atividades físicas?






54. ATUALMENTE, como são as suas atividades físicas?

Eu raramente faço atividades físicas de qualquer intensidade

Eu faço um pouco de atividade física leve ou moderada

Eu faço atividades físicas leves toda semana

Eu faço atividades físicas moderadas toda semana

Eu faço atividades físicas intensas toda semana

52

Anexo C – MDS UPDRS62

MDS-UPDRS 3.3a Rigidez - cervical

DATA DO EXAME: 3.3b Rigidez - MSD

1A Fonte de informação:

Paciente Cuidador ambos

3.3c Rigidez - MSE

3.3d Rigidez - MID

PARTE 1 3.3e Rigidez - MIE

1.1 Comprometimento cognitivo 3.4a Batida dos dedos - MSD

1.2 Alucinações ou Psicose 3.4b Batida dos dedos - MSE

1.3 Humor Deprimido 3.5a Movimentos manuais - MSD

1.4 Ansiedade 3.5b Movimentos manuais - MSE

1.5 Apatia 3.6a Pronação/supinação - MSD

1.6 Sintomas da SDR 3.6b Pronação/supinação – MSE

Quem preencheu o questionário? Paciente

Cuidador ambos

3.7a Batida dos dedos - MSD

3.7b Batida dos dedos - MSE

1.7 Problemas de sono 3.8a Agilidade das pernas - MID

1.8 Sonolência Diurna 3.8b Agilidade das pernas – MIE

1.9 Dor e outras sensações 3.9 Levantando da cadeira

1.10 Problemas urinários 3.10 Marcha

1.11 Constipação 3.11 Congelamento da marcha

1.12 Tontura ao levantar 3.12 Estabilidade postural

1.13 Fadiga 3.13 Postura

PARTE 2 3.14 Espontaneidade global de mo

2.1 Fala 3.15a Tremor postural - MSD

2.2 Saliva e babação 3.15b Tremor postural – MSE

2.3 Mastigação e deglutição 3.16a Tremor cinético - MSD

2.4 Alimentação 3.16a Tremor cinético - MSE

2.5 Vestir 3.17a Tremor repouso amp - MSD

2.6 Higiene 3.17b Tremor repouso amp - MSE

2.7 Escrita 3.17c Tremor repouso amp - MID

2.8 Praticar hobbies e outras atividade

3.17d Tremor repouso amp - MIE

2.9 Virar na cama 3.17e Tremor repouso amp – lábios/mand

2.10 Tremor 3.18 Constância do tremor

2.11 Levantar da cama Há discinesias? não sim

2.12 Marcha e Equilíbrio As discinesias interferem com o exame?

não sim

2.13 Congelamento (Freezing) Estádio de Hoehn & Yahr

3a Está usando medicação? não sim PARTE 4

3b Estado clínico ON OFF 4.1 Tempo com discinesias

3c Está usando levodopa? não sim 4.2 Impacto funcional das discin

3c1 Se sim, minutos da última tomada:

4.3 Tempo em OFF

PARTE 3 4.4 Impacto funcional flutuações

3.1 Fala 4.5 Complexidade flutuações

3.2 Expressão facial 4.6 Distonia dolorosa em OFF

53

ANEXO D – Termo de Consentimento Vonluntários Normais

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Estudo genético na Doença de Parkinson – Participação no Estudo Multicêntrico

Latino-Americano em Genética na Doença de Parkinson.

Voluntários normais

Os estudos genéticos na Doença de Parkinson têm contribuído muito para uma maior

compreensão sobre a forma como esta doença se instala e os mecanismos envolvidos com a

sua progressão. No futuro, espera-se que estes conhecimentos auxiliem na criação de

medicações mais eficazes para o tratamento desta doença. Para este tipo de estudo é

necessário dispor de DNA de indivíduos que não seja portadores da doença, para comparação

com DNA dos pacientes.

Você está sendo convidado a participar como voluntário de um estudo científico

denominado: “Estudo Multicêntrico sobre genética da Doença de Parkinson em pacientes

Latino-Americanos”. Para participar deste estudo, você não poderá ter o diagnóstico de

doença de Parkinson ou qualquer outra doença neurológica.

Este estudo se realizará da seguinte forma:

- Você fará uma consulta médica com um neurologista que verificará se você poderá

participar do estudo como voluntário (a). O nosso projeto de pesquisa não envolve

qualquer tipo de tratamento ou acompanhamento médico. Caso você venha a necessitar de

acompanhamento médico deverá realizá-lo junto ao seu médico assistente.

- Você terá que fazer uma coleta de sangue. Durante a coleta de sangue de uma veia do

antebraço, você poderá sentir algum desconforto pela picada da agulha e poderá

apresentar uma mancha roxa por alguns dias, no local onde o sangue for coletado, mas

isso nem sempre acontece. Se isso vier a ocorrer, os pesquisadores deste estudo estarão à

sua disposição para esclarecimentos e orientações. O sangue colhido será utilizado para

estudar as características genéticas dos voluntários normais.

- O procedimento e análise das amostras se realizarão em colaboração com outra

instituição (internacional) com grande experiência na investigação das causas genéticas

desta enfermidade, o laboratório do Dr. Cyrus Zabetian em Seattle, WA.

- O seu material genético (DNA) ficará estocado no Laboratório de Neurologia

Experimental e Aplicada da Faculdad e medicina de Ribeirão Preto da USP e amostras

serão enviadas para o laboratório do Dr. Cyrus Zabetian em Seattle, WA.

- As amostras de sangue não terão nenhum dado que possa identificá-lo, já que serão

codificadas por letras e números previamente ao seu envio ao laboratório. Estas amostras

de sangue serão utilizadas unicamente para os objetivos do estudo e nunca poderão ser

motivo de transação comercial. Sempre será garantido seu anonimato durante todo o

estudo.

- Os resultados dos testes realizados com o seu sangue serão mantidos sob estrita

confidencialidade de acordo com o estabelecido pelos critérios da boa prática clínica e a

Declaração de Helsinki. Os resultados poderão ser publicados em revistas científicas

garantindo em todo momento o anonimato. A sua identidade não será revelada, apenas os

pesquisadores responsáveis pelo estudo terão acesso aos seus dados.

54

- Você tem o direito de querer ou não ser informado sobre o resultado do seu exame. Caso

deseje conhecer o resultado do seu exame, deverá nos informar no ato da coleta de

sangue. O resultado do exame será entregue ao seu médico assistente, o qual ficará

responsável por comunicar-lhe o resultado.

- Você terá o direito de ser mantido atualizado sobre os resultados parciais das pesquisas

ou de resultados que sejam do conhecimento dos pesquisadores.

- O estudo será totalmente gratuito, você não terá que pagar nada por ele e nem receberá

compensação financeira pelo mesmo.

- Garantia de acesso: em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais

responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal

investigador é o Dr. Vitor Tumas, que pode ser encontrado no Hospital das Clínicas de

Ribeirão Preto, Disciplina de Neurologia, Setor de Distúrbios do Movimento. Telefone(s)

3602 2436, 3602 2391. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da

pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Av.

Bandeirantes, 3.900 - Campus Universitário - Monte Alegre - 14.048-900 E-mail:

[email protected]

- É garantida a liberdade da retirada de consentimento a qualquer momento e você poderá

deixar de participar do estudo. Caso você não queira ou desista de participar desse estudo,

isto não o prejudicará em nada com relação ao seu acompanhamento médico de rotina,

caso venha a necessitar do mesmo.

- Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos procedimentos, o participante tem

direito a tratamento médico no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto, bem como às indenizações legalmente estabelecidas.

DECLARAÇÃO

Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que

foram lidas para mim, descrevendo o “Estudo Multicêntrico sobre genética da Doença de

Parkinson em pacientes Latino-Americanos”. Eu discuti com a Dr. Vitor Tumas e/ou Dr.

___________________________________ sobre a minha decisão em participar deste estudo.

Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem

realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos

permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho

garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em

participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou

durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa

ter adquirido, ou no meu atendimento neste serviço.

Assinatura:

Nome completo do Paciente:

Endereço

Cidade: Estado:

CEP: Telefones:

Data:


55

Assinatura:

Nome da testemunha do paciente:

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido

deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo. (Somente para o

responsável do projeto)

Assinatura do responsável pelo estudo

Data:

56

ANEXO E – Termo de Consentimento Pacientes

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Estudo genético na Doença de Parkinson – Participação no Estudo Multicêntrico

Latino-Americano em Genética na Doença de Parkinson.

Pacientes

Os estudos genéticos na Doença de Parkinson têm contribuído muito para uma maior

compreensão sobre a forma como esta doença se instala e os mecanismos envolvidos com a

sua progressão. No futuro, espera-se que estes conhecimentos auxiliem na criação de

medicações mais eficazes para o tratamento desta doença.

Você está sendo convidado a participar de um estudo científico denominado: “Estudo

Multicêntrico sobre genética da Doença de Parkinson em pacientes Latino-Americanos”.

Este estudo pretende verificar se você ou sua família têm alguma alteração genética que possa

ser responsável pelo aparecimento da doença de Parkinson. Sua participação neste estudo é

voluntária, em qualquer momento você poderá retirar seu consentimento sem ter que dar

qualquer explicação, e sem que isto repercuta em seus cuidados médicos.

Este estudo se realizará da seguinte forma:

- Em uma consulta de rotina no Ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital das

Clínicas, em que você é acompanhado, serão coletados alguns dados sobre você, sua

doença e sua família, que ficaram armazenados em forma de código para proteger sua

identidade e da sua família. Importante ressaltar que o seu acompanhamento médico

continuará sendo feito pelo seu médico assistente, o nosso projeto não envolve qualquer

tipo de tratamento ou acompanhamento médico. Quaisquer dúvidas a respeito de seu

diagnóstico deverão ser esclarecidas junto ao seu médico assistente.

- Você terá que fazer uma coleta de sangue. Durante a coleta de sangue de uma veia do

antebraço, você poderá sentir algum desconforto pela picada da agulha e poderá

apresentar uma mancha roxa por alguns dias, no local onde o sangue for coletado, mas

isso nem sempre acontece. Se isso vier a ocorrer, os pesquisadores deste estudo estarão à

sua disposição para esclarecimentos e orientações.

- O sangue colhido será utilizado para o estudo genético da sua doença.

- O seu material genético (DNA) ficará estocado no Laboratório de Neurologia

Experimental e Aplicada da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP. A análise

das amostras se realizará em colaboração com outra instituição (internacional) com grande

experiência na investigação das causas genéticas desta enfermidade, o laboratório do Dr.

Cyrus Zabetian em Seattle, WA, sempre garantindo o anonimato do paciente durante todo

o processo. As amostras de sangue não terão nenhum dado que possa identificar o

paciente, já que estarão codificadas por letras e números previamente ao envio ao

laboratório. Estas amostras de sangue serão utilizadas unicamente para os objetivos do

estudo e nunca poderão ser motivo de transação comercial.

- Os resultados serão mantidos sob estrita confidencialidade de acordo com o estabelecido

pelos critérios da boa prática clínica e a Declaração de Helsinki. Os resultados poderão

ser publicados em revistas científicas garantindo em todo momento o anonimato.

- Você tem o direito de querer ou não ser informado sobre o resultado do seu exame. Caso

deseje conhecer o resultado do seu exame, deverá nos informar no ato da coleta de

57

sangue. O resultado do exame será entregue ao seu médico assistente, o qual ficará

responsável por comunicar-lhe o resultado e prestar todos os esclarecimentos sobre o

exame, através de aconselhamento genético. O aconselhamento genético será realizado

por um dos médicos pesquisadores, que lhe irá informar sobre a evolução de sua doença e

a possibilidade de transmissão genética no caso de ser detectada a alteração genética

estudada. Você não precisará pagar nada por isso. Você deverá manter seu endereço e

telefone constantemente atualizados junto ao seu médico assistente, para que possa ser

contatado pelo mesmo e informado sobre estes resultados ou resultados futuros que

possam ser de seu interesse.

- A sua identidade não será revelada, apenas os pesquisadores responsáveis pelo estudo

terão acesso aos seus dados.

- Se um parente seu fizer parte do estudo, ele também terá que ler e assinar o termo de

consentimento.

- Você terá o direito de ser mantido atualizado sobre os resultados parciais das pesquisas

ou de resultados que sejam do conhecimento dos pesquisadores.

- O estudo será totalmente gratuito, você não terá que pagar nada por ele e nem receberá

compensação financeira pelo mesmo.

- Garantia de acesso: em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais

responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal

investigador é o Dr. Vitor Tumas, que pode ser encontrado no Hospital das Clínicas de

Ribeirão Preto, Disciplina de Neurologia, Setor de Distúrbios do Movimento. Telefone(s)

3602 2436, 3602 2391. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da

pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Av.

Bandeirantes, 3.900 - Campus Universitário - Monte Alegre - 14.048-900 E-mail:

[email protected]

- É garantida a liberdade da retirada de consentimento a qualquer momento e deixar de

participar do estudo. Caso você não queira ou desista de participar desse estudo, isto não

o prejudicará em nada com relação ao seu acompanhamento médico de rotina, caso venha

a necessitar do mesmo.

- Em caso de dano pessoal diretamente causado pelos procedimentos, o participante tem

direito a tratamento médico na Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto, bem como às indenizações legalmente estabelecidas.

DECLARAÇÃO

Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que

foram lidas para mim, descrevendo o “Estudo Multicêntrico sobre genética da Doença de

Parkinson em pacientes Latino-Americanos”. Eu discuti com a Dr. Vitor Tumas e/ou Dr.

___________________________________ sobre a minha decisão em participar deste estudo.

Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem

realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos

permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho

garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em

participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou

durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa

ter adquirido, ou no meu atendimento neste serviço.

Assinatura:


58

Nome completo do Paciente:

Endereço

Cidade: Estado:

CEP: Telefones:

Data:

Assinatura:

Nome da testemunha do paciente:

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido

deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo. (Somente para o

responsável do projeto)

Assinatura do responsável pelo estudo

Data:

59

ANEXO F – Termo de Guarda de Material

TERMO DE CONSENTIMENTO DE GUARDA DE MATERIAL

O preenchimento e assinatura desse termo de consentimento têm como objetivo obtermos sua

autorização para uma amostra de sangue coletada do(a) Sr(a)

________________________________________________________________________ .

O objetivo desse armazenamento é ter a disposição amostras de DNA de pacientes e

indivíduos normais para que possam servir no futuro para realização de novos exames ou pesquisas

médicas. Este banco de amostras será chamado de “Banco de Amostras de DNA de Pacientes

Portadoras de Doenças Extrapiramidais – BANEXP”.

O material doado será guardado no Laboratório de Neurologia Experimental e Aplicada da

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP sob inteira responsabilidade dos Professores Wilson

Marques Jr. E Vitor Tumas. Ele será identificado por um número, de forma a garantir o total sigilo

sobre sua identidade e seus dados clínicos, que não poderão ser revelados sem a sua autorização. O

Sr(a) também poderá a qualquer momento solicitar a destruição do material armazenado nesse banco

de amostras sem sofrer qualquer represália, discriminação ou prejuízo por causa disso.

Para que seu material seja utilizado em qualquer pesquisa, sempre será novamente solicitada a

sua autorização. Todas as pesquisas também deverão ser previamente autorizadas por um Comitê de

Ética em Pesquisa e o(a) Sr(a) será comunicado(a) e poderá concordar ou não com o uso do material

neste estudo.

O(A) Sr(a) sempre será informado(a) sobre os resultados obtidos pelos estudos realizados com

seu material e poderá eventualmente se beneficiar das descobertas que esses estudos propiciarem.

Na data da coleta, o Sr(a) será avaliado pelo clínico responsável e várias informações clínicas

serão armazenadas junto com sua amostra de sangue.

Eu autorizo que as amostras de meu sangue sejam guardadas para uso futuro após o meu

consentimento.

Assinatura

Data:

Nome do paciente:

Eu conversei sobre a guarda de material em banco de amostra com o paciente utilizando uma

linguagem adequada e apropriada. Acretido que informei o suficiente para a tomada de decisão de

maneira livre e esclarecida

Assinatura do médico Data:

Nome, endereço e telefone dos responsáveis pelo banco de amostras:

Prof. Dr. Wilson Marques Jr. e Prof. Dr. Vitor Tumas

Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica.

Hospital das Clíonicas de Ribeirão Preto – USP

Ribeirão Preto – SP – Brasil

14040-900

Telefones: (16)36022391 – (16)36022616.

60

Anexo G – Folha de teste do MoCA -BR (Montreal Cognitive Assessment versão

Brasileira)63

61

ANEXO H – Escala Hoehn e Yahr modificada65

Estágio Achado clínico

0 Nenhum sinal da doença 1.0 Doença unilateral 1.5 Envolvimento unilateral e axial 2.0 Doença bilateral sem déficit de equilíbrio 2.5 Doença bilateral leve, com recuperação no “teste do empurrão” 3.0 Doença bilateral leve a moderada; alguma instabilidade postural; capacidade para viver

independente. 4.0 Incapacidade grave, ainda capaz de caminhar ou permanecer de pé sem ajuda. 5.0 Confinado à cama ou cadeira de rodas a não ser que receba ajuda

62

ANEXO I – Folha de avaliação de diagnóstico para provável DDP recomendado

por “Movement Disorder Task Force”

Sim Não

1. Doença de Parkinson □ □

2. Doença de Parkinson iniciada antes da demência □ □

3. MEEM < 26 □ □

4. déficit cognitivo severo o suficiente para causar impacto na vida

diária

□ □

5. comprometimento cognitivo ( para marcar sim 2 dos 4 testes

abaixo devem estar alterados)

□ □

Marque os alterados:

□ meses em ordem reversa ou 7 do MEEM

□ fluência léxica ou desenho do relógio

□ pentágonos do MEEM

□ recordação de palavras do MEEM

6. Ausência de depressão maior □ □

7. Ausência de delirium □ □

8. Ausência de outras alterações que possam confundir o

diagnóstico

□ □

Para o diagnóstico é necessário que todos os itens sejam marcados sim

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