Universidade de Évora Licenciatura em Biologia e Biologia Humana Ano Lectivo 2011/2012
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Universidade de ÉvoraLicenciatura em Biologia e Biologia HumanaAno Lectivo 2011/2012Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento
Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos
Docente: Paulo de OliveiraDiscentes: Bruna Araújo, 28237
Natália Madeira, 24725 28 de Junho de 2012
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Formação dos vasos sanguíneos
Vasculogénese Angiogénese
Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos durante a fase embrionária
Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes
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Angiogénese
• Responde a estímulos fisiológicos;
• Essencial em processos de reparação e remodelação
(cicatrização de feridas);
• Intervém ativamente na patogénese de certas doenças.
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Mecanismos
• Controlada pelo equilíbrio entre fatores estimuladores
(fatores de crescimento e citocinas) e inibidores;
• Mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão
sob o controlo de certos genes;
• Telangiectasia com doença multi-sistémica da angiogénese
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Telangiectasias
• Malformação vascular (hereditária ou adquirida);
• Lesões/dilatações de vasos pré-existentes, capilares sanguíneos;
• Podem desenvolver-se em qualquer parte do corpo;
• Muitas vezes, não acompanhadas de sintomas;
• Podem causar hemorragias;
• Ocorrem sob a pele ou na superfície de uma mucosa.
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Tipos de telangiectasias
Telangiectasias Hereditárias: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária, Ataxia-Telangiectasia, Telangiectasia
Nevoide Unilateral, Síndrome de Sturge-Weber, Síndrome de Maffucci, Síndrome
de Klippel-Trenaunay, Síndrome de Bloom, Telangiectasia Cutis Marmorata,
Angioma Spider.
Manifestam-se preferencialmente: Face, Lábios, Cavidade Oral,
Nariz, Dedos, Trato gastrointestinal .
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As telangiectasias surgem devido a
mutações.
Como é que estas mutações nos ajudam a
compreender os processos de
desenvolvimento dos vasos sanguíneos?
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THH
ENG (THH1)
ACVRL1/ALK1(THH2)
Via NOTCH
Smad4 (THH e poli. infantil)
Mutação
Mutação Mutação
Telangiectasia hemorrágica hereditária, é uma displasia Vascular afetando a via de sinalização TGF -β
ENG – endoglinaALK1 - activin receptor-like kinase Smad – proteína extracelular que faz a transdução de sinal da TGF-β
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Ataxia-Telangiectasia
Síndrome de Maffucci
Telangiectasia Nevoide Unilateral
SM TNUAT
Gene ATM GenesIDH1IDH2
Gene CMC1
Mutação MutaçãoMutação
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• Codifica a endoglina com a qual os fatores de crescimento formam um complexo responsável pela especialização de novos vasos sanguíneos
ENG• Activin Receptor Like Kinase 1, em conjunto
com o TGF-β interfere na especialização de novos vasos sanguíneosALK1
• Interfere na transmissão de sinais químicos da membrana para o núcleo afectando as proteínas produzidas e consequentemente a via do TGF-β e a angiogénese
SMAD4
Os genes envolvidos
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SinalizaçãoBMP/TGF-β
ENG
ALK1SMAD
4
Mutações num destes genes…
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Endoglina e ALK1 são os Genes mutantes em THH
cromossoma 9q33-34 10,11
Cromossoma12q11-q14
Exões
Intrões
n.º de Mutações
Domínio extracelular Domínio transmembranarDomínio citoplasmático
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Via de Sinalização TGF-β
Genes implicados na
THH
Via sinalização TGF -β Pertencem
Funciona
Complexo Heteromérico Tipo 1 (RI) ou de Tipo 2 (RII)
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BMPRII e ALK1
• Pertencem a famílias RII e RI (complexo heteromérico tipo 1 e 2), respectivamente.
Smad4
• Pertence à família de efectores Smad e endoglina (CD105). É um receptor endotelial acessório de TGF -β.
Endoglina
• É uma proteína transmembranar homodimérica que liga vários membros da superfamília TGF-β e interage com RI e RII, e em particular com os dois tipos diferentes de RI, ALK1 e ALK5, expressos por células endoteliais.
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Equilíbrio entre TGF -β/ALK1 e TGF -β/ALK5 em células endoteliais
ECM - Matriz extracelular
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Interrupção da angiogénese: formação de tubo anormal em células endoteliais de THH
A via TGF -β/ALK1/endoglina induz proliferação, migração e
formação de células endoteliais de tubo (futuros vasos
sanguíneos).
Como endoglina e ALK1 colaboram na via TGF -β/ALK1/endoglina,
levando à formação de vasos, infere-se que níveis de endoglina ou
de ALK1 abaixo de um limite crítico impedem a formação
adequada durante o processo angiogénico.
Uma diminuição de TGF -β/ALK1/endoglina em células endoteliais
de THH, interfere no processo angiogénico.
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Mas a sinalização de ALK1 inibe a angiogénese cooperando com a Via NOTCH
ALK1
Via NOTCH
Angiogénese
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Mutação ALK1 / NOTCH
Agravamento da hipervascularização
Ativação sinal ALK1
BMP9“Hiperbrotação”(formação vasos)
NOTCH
Liga-se
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Tip cell – “células ponta”
Stalk cell – “células caule”
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Tip Cells
Fator crescimento
derivado plaquetas B
UNC 5
DLL 4VEGFR2
VEGFR3
A via NOTCH, um regulador chave do destino de célula, mostrou ser fundamental para mediar o interruptor de Tip Cell/célula caule
VEGF – factor de crescimento vascular endotelialDLL4 – Delta like 4UNC5 – uncoordenated 5
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VEGF
• A estimulação de VEGF em tip cell induz alta expressão de Dll4, um ligante NOTCH transmembranar
DLL4
• Expressão DLL4 em tip cells induz a ativação NOTCH em células caule vizinhas, que regulam a expressão de genes-alvo específicos
• Incluindo genes bHLH da família Hes/Hey e levam para a sobreregulação do receptor chamariz VEGFR1 e subregulação de VEGFR2 e VEGFR3, limitando a resposta destas células para VEGF.
Novos Vasos
• Novos brotos lumenizados, remodelam as redes, apoiando o fluxo de sangue, então tornam se especificados como artérias ou veias e recrutam células para estabilizar as paredes dos vasos.
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Conclusão
Vasos sanguíneos com malformações são vistos em muitas doenças, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária (THH).
Lesões vasculares de THH caracterizam-se por conexões diretas de arteriovenosas sem capilares resistentes. Isso resulta na formação de telangiectasias e de maiores malformações arteriovenosas (SCAV), que podem ser encontradas no pulmão, cérebro e fígado.
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As estruturas vasculares anormais na THH 1 resultam da inativação de mutações em ENG, que codifica uma endoglina de receptor do TGF-β, considerando que as observadas no tipo de THH 2 são causadas por mutações no ACVRL1, que codifica a ALK1 e agrava a doença por utilizar a via NOTCH.
Mutações em SMAD4 são vistas em pacientes com a síndrome combinada de polipose juvenil e THH.
Embora se saiba que essas três mutações interrompem a sinalização de BMP/TGF-β, os mecanismos exatos por que eles causam o fenótipo THH permanecem obscuros.
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FIM
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Bibliografia
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S. Oh, T. Seki, K. Goss et al., (2000), Activin receptor-like kinase 1 modulates transforming growth factor- 1 signaling in the regulation of angiogenesis , Journal Gene, vol. 97, Issue 6
O. Nolan-Stevaux, H. Jun Toni, (2009), Beyond VEGF : The NOTCH and ALK1 Signaling Pathways as Tumor Angiogenesis Targets, journal Angiogenesis, p. 30
B. Larrivée, C. Prahst, E. Gordon et al., (2012), ALK1 Signaling Inhibits Angiogenesis by Cooperating with the Notch Pathway, Journal Developmental Cell, vol.22, Issue 3, pp. 489-500
K. Damjanovich, C. Langa, F. Blanco et al., (2011), 5'UTR mutations of ENG cause hereditary hemorrhagic telangiectasia., Journal Orphanet journal of rare diseases, vol.6, Issue 1, p. 85