Tratamento da Síndrome de Cushing

Giselle F. Taboada Professora Adjunta de Endocrinologia

giselle.taboada@terra.com.br

Síndrome de Cushing Definição

• Conjunto de sinais e sintomas que refletem a exposição prolongada e inapropriada a altos níveis de glicocorticoides nos tecidos

JCEM 2008; 93:1526-40.

Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51:1199-1206.

Síndrome de Cushing Etiologia

JClin Endocrinol Metab 2008; 93:1526-40.

J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2807-31.

1. Objetivos do tratamento da Sd de Cushing

• Objetivos do tratamento: – Tratar a causa primária

– Alcançar remissão

– Eliminar sinais, sintomas e comorbidades

– Melhorar a qualidade de vida

• Mediana de sobrevida de pacientes não tratados de 4,6 anos

• Mortalidade 1,7 - 4,8 vezes a da população geral -> melhora com o tratamento adequado – Eucortisolismo resulta em melhora clínica e bioquímica

Obesidade, HAS, RI, homeostase da glicose, dislipidemia, DMO, distúrbios psiquiátricos

e QOL

– Em crianças, tratamento resulta em melhora do crescimento e composição corporal -> pacientes alcançam alvo-genético mas podem precisar de GH

Am J Med. 1952 Nov;13(5):597-614

JCEM 2001; 86:117-23. JCEM 2013; 98:2277-84.

– Em situações de risco de vida, diagnóstico clínico com mínimos dados laboratoriais é suficiente para justificar tratamento imediato

– Se o diagnóstico clínico é incerto a melhor abordagem é realizar testes adicionais

1. Objetivos do tratamento da Sd de Cushing

2. Tratamento adjuvante

– Hipercortisolismo altera os fatores de coagulação até 1 ano após a cura cirúrgica e resulta em risco aumentado de trombose especialmente nas 1as quatro semanas após a cirurgia

2. Tratamento adjuvante

Clin Endocrinol 2013; 78:481-8. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87:3662-6. Incidência cumulativa de TEP PO

2. Tratamento adjuvante

3. Opções de tratamento de primeira linha

– Adrenalectomia unilateral é curativa em ~100% dos pacientes e a tx de complicações é baixa em mãos experientes

– Nos pacientes com incidentaloma adrenal e SC subclínica o papel da adrenalectomia (vs tratamento clínico das comorbidades) não é bem estabelecido – parece haver benefício nos pacientes com alterações metabólicas

– Pacientes com carcinoma adrenal têm prognóstico reservado -> tentar ressecção completa

• É recomendada a cirurgia aberta para ressecção em bloco e estadiamento + tratamento do hipercortisolismo com QT e RxT ou mitotano

3. Opções de tratamento de primeira linha

JCEM 2010; 95:2736-45.

– Na ausência de doença metastática manifesta a ressecção tumoral resulta em 76% de cura

3. Opções de tratamento de primeira linha

Surgery 1992; 112:994-1000.

3. Opções de tratamento de primeira linha

Do manejo PO cirurgia transesfenoidal...

3. Opções de tratamento de primeira linha

• Hiperplasia macronodular em geral acomete ambas adrenais mas pode se manifestar inicialmente como nódulo unilateral • Caracteriza-se por nódulos não pigmentados > 5 mm e ACTH indetectável. • Patogênese ainda não esclarecida – expressão inapropriada de receptores ectópicos para vários horm (GIP, ADH, ...) • Mais recentemente descrita mutação no gene ARMC5 (armadillo-repeat containing 5) em acometidos e familiares – gene supressor tumoral de função desconhecida

N Engl J Med 2013; 369:2147-9.

• PPNAD – Hiperplasia bilateral micronodular / doença adrenal nodular pigmentada primária

• Caracteriza-se pela presença de múltiplos nódulos pigmentados < 3 mm

• Fazer screening regular para outras manifestações do Complexo de Carney – Lesões cutâneas pigmentadas (sardas), nevos azuis, tumor testicular de céls de Sertoli, tumor de

tireoide, somatotropinoma, Ca de mama, mixoma atrial, osteocondromixoma e schwanomas

• Adrenalectomia bilateral é o tratamento de escolha

3. Opções de tratamento de primeira linha

4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica

• Não existe consenso quanto ao critério de remissão após ressecção de corticotropinoma

• Em geral é definida como Cortisol sérico < 5 µg/dL ou CLU < 10-20 µg/d nos primeiros 7 dias de PO

• Tx de remissão em séries de adultos 73-76% em micros e ~43% em macros

• Aspectos técnicos, experiência do cirurgião, tamanho do tumor e invasão dural parecem ser os maiores determinantes

4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica

Eur J Endocrinol 2013; 168:639-48.

• Pacientes com SC leve ou cíclica ou aqueles com tratamento clínico pré-operatório e normalização dos níveis de cortisol podem não apresentar supressão dos corticotrofos no PO

• Cortisol sérico e CLU podem ser normais -> avaliar ritmo do cortisol com nível sérico ou salivar noturno

• Após adrenalectomia bilateral são esperados níveis indetectáveis de cortisol sérico e ACTH 200 – 500 g/mL

4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica

• Recorrência em 23% dos adultos com micro e 33% daqueles com macroadenomas após remissão inicial

• Tx de recorrência de 15-66% em 5-10 anos após cirurgia inicialmente bem sucedida

• Pacientes com DC com recuperação do eixo HHA devem ser avaliados para recorrência e depois anualmente ou antes caso apresentem sintomas

• Recuperação precoce (< 6 meses) pode indicar risco aumentado de recorrência

• Os achados laboratoriais mais precoces parecem ser elevação do cortisol noturno (sérico ou salivar)

4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica

• Outros testes (CRH, DDAVP,...) para avaliar o risco de recorrência não têm boa acurácia diagnóstica

• Raramente pode haver crescimento de tecido adrenal remanescente no leito cirúrgico ou gônadas pelo estímulo do ACTH elevado

• Recorrência após ressecção de tumor ectópico secretor de ACTH em geral indica a presença de metástases

4. Remissão e recorrência após ressecção cirúrgica

5. Reposição de glicocorticoide e retirada

• Recuperação do eixo HHA ocorre 6-12 meses após ressecção de tumores produtores de ACTH e cerca de 18 meses após adrenalectomia unilateral

• Alguns pacientes podem ter sintomas de retirada de glicocorticoide a despeito de reposição fisiológica – anorexia, náuseas, perda de peso, cansaço, artralgias... Recuperação pode levar até mais de 1 ano!

• Esta síndrome pode persistir mesmo após recuperação do eixo HHA e a fisiopatologia não é bem estabelecida

• Os pacientes melhoram com aumento temporário da dose de glicocorticoide

• Pode haver benefício do uso de inibidores de recaptação de serotonina

• Fornecer instruções por escrito sobre “dose de estresse” e identificação do paciente em caso de urgências

• Alguns grupos utilizam doses suprafisiológicas de glicocorticoides no PO imediato entretanto não há estudos para avaliar se isso minimiza a síndrome de retirada – outros grupos utilizam doses fisiológicas para evitar o hipercortisolismo continuado

• Existem vários esquemas de retirada mas nenhum foi sistematicamente estudado

5. Reposição de glicocorticoide e retirada

CARTEIRA DE IDENTIFICAÇÃO

NOME: ___________________________________

Tenho deficiência da produção de corticóides. Se eu estiver desmaiado(a) ou tiver sofrido um acidente, queimadura grave, estiver com febre alta ou apresentar vômitos com tonteira, leve-me até um hospital para poder receber glicocorticóide injetável.

Telefone de contato: _______________________

Telefone da minha família: ___________________

• Pode ser avaliado o cortisol matinal antes da tomada do dia a cada 3 meses seguido de teste de estímulo quando cortisol basal > 8 µg/dL

• Considera-se recuperação do eixo com cortisol basal ou estimulado > 18 µg/dL

5. Reposição de glicocorticoide e retirada

• Pode ocorrer disfunção dos eixos tireo e gonadotróficos no pré-op de qualquer etiologia de hipercortisolismo

• Em geral resolve em 6 meses mas alguns pacientes podem necessitar reposição hormonal prolongada

• DGH é frequente no hipercortisolismo e persiste em mais de 50% das crianças nos primeiros 12 meses após cura

• Alguns centros advogam teste de estímulo do GH após 3 meses e tratamento com GH e agonista GnRH para alcançar maior altura final

• Em adultos aguardar 12 meses após resolução do hipercortisolismo para avaliar o eixo somatotrófico

5. Reposição de glicocorticoide e retirada

6. Opções terapêuticas de 2ª linha

• A escolha do tratamento de 2ª linha deve levar em consideração objetivos do tratamento, preferência do paciente, tamanho e localização do tumor residual, urgência do tratamento, uso de outras medicações (interações), história do paciente, custo da medicação, idade, gênero e disponibilidade de outros tratamentos

• Após adrenalectomia bilateral por DC, 21% dos adultos desenvolvem Sd de Nelson e progressão tumoral sem as demais características da Sd em 50%

• Sd de Nelson é menos provável em pacientes sem lesão visível no momento da adrenalectomia. Papel da RxT na prevenção ainda controverso.

6. Opções terapêuticas de 2ª linha

6. Opções terapêuticas de 2ª linha

Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51:1355-61.

6. Opções terapêuticas de 2ª linha

• RxT convencional resulta em remissão em até 83% dos pac em 6-60 meses

• Em crianças a resposta parece ser mais rápida – 78% de indivíduos em remissão após 9-18 meses

• Radiocirurgia parece ter menor risco e promover resposta mais rápida mas isto ainda não foi bem estabelecido

• Alguns especialistas recomendam radiocirurgia apenas se houver lesão visível na RM x outros recomendam irradiação da sela e adjacências sem comprometimento do quiasma

6. Opções terapêuticas de 2ª linha

Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17:356-64. N Engl J Med 1997; 336:172-7.

6. Opções terapêuticas de 2ª linha

Atentar para interações medicamentosas: estímulo ou inibição do CYP3A4 e prolongamento do QT Disponíveis no Brasil

Observação

• Cetoconazol e metirapona são aprovados pela EMeA para tratamento da SC

• Mitotano é aprovado pelo FDA para tratamento de Carcinoma adrenal

• Pasireotide é aprovado pelo FDA e EMeA para tratamento de DC

• Mifepristone é aprovado pelo FDA para tratamento da SC

Cetoconazol Mitotano Etomidato

Cetoconazol Metirapona Etomidato

Cetoconazol

• Derivado imidazólico antifúngico – inibe esteroidogênese adrenal e gonadal / enzimas: clivagem de cadeia lateral; 17,20 liase e 11hidroxilase

• Em doses de 400-1200 mg/dia normalizou CLU de 25-93% dos pacientes, independente de dose ou duração de tratamento

• Redução de mais de 50% do CLU em 75% dos pacientes (n=200) com melhora clínica de DM, HAS e hipocalemia

• Na EAS a eficácia é menor – 44% de eucortisolismo

• Hepatite fulminante em 1:15000; idiosincrática

• Elevações assintomáticas das transaminases em 10-15% dos casos após início do tratamento ou titulação de dose

• Elevações de até 3x das transaminases são toleradas

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Cetoconazol

• Inibe a 11 hidroxilase

• Meia-vida de 2h -> 3-4 tomadas por dia

• Metabolismo por fenitoina e fenobarbital; por estrógenos

• Controla hipercortisolismo em 50-75% dos pacientes

• Não é liberada para uso na gestação mas há relatos de uso sem intercorrências materno-fetais

• Ef colat gastrintestinais – administrar com as refeições ou leite para minimizar

• Tratamento crônico pode resultar em acúmulo de precursores androgênicos e mineralocorticoides – piora de hirsutismo, acne, hipocalemia, edema e HAS – monitorar!

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Metirapona

• Inibe CYP11A1 (enzima de clivagem da cadeia lateral) + atividade citotóxica direta no córtex adrenal

• Induz CYP3A4 – atenção para interações medicamentosas

• Meia vida longa por estoque em tec adiposo – é teratogênico e gestação deve ser evitada anos após interrupção da medicação

• Titular dose semanalmente – normalização do CLU pode levar 6 meses

• Nos pacientes com DC a dose é menor do que nos pacientes com carcinoma adrenal – menos efeito adrenolítico na Z glomerulosa nestas doses

• Na DC usado quando tratamento cirúrgico não é possível ou após RxT -> 72-82% de remissão do hipercortisolismo

• Determina aumento da CBG -> aumento do cortisol plasmático

• Monitorar tratamento com CLU ou salivar

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Mitotano

• Antagonista do receptor glicocorticoide

• Melhora da HAS e/ou DM em 40 e 60% dos pacientes em um estudo (n=34)

• Determina elevação do ACTH nos pacientes com DC

• Em um estudo 3 macroadenomas apresentaram aumento de tamanho e 1 regrediu

• Ajuste de dose por parâmetros clínicos (glicemia, redução de peso,...)

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Mifepristone

• Única medicação disponível para pacientes críticos com hipercortisolismo

• Derivado imidazólico usado em indução anestésica

• Inibição da enzima de clivagem de cadeia lateral e 11hidroxilase

• Doses subhipnóticas rapidamente reduzem a esteroidogênese em 12-24h

• Infusão contínua IV – necessitam monitorização em UTI

• Não determina sedação nessas doses

• Monitorar níveis de cortisol a cada 4-6 h – titular para manter entre 10-20 mcg/dL

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Etomidato

SC Indução anestésica

Ataque (mg) 3 - 5 7 – 28

Manutenção (mg/h) 2,1 – 7 30 – 60

• Agonista dopaminérgico com grande afinidade pelo DR2

• 30-40% dos pacientes responderam e mantiveram níveis normais de CLU após 2-3 anos de tratamento

• Em 29% dos respondedores iniciais o efeito não foi mantido

• Doses 3,5 – 7 mg/sem

• Melhora da PA e glicemia

• Redução ou estabilização da massa tumoral em pequeno número de pacientes

Em DC combinações estudadas:

• 12 pacientes após CTE – monoterapia -> normalização do CLU em 3 pacientes

• Adição de cetoconazol resultou em normalização em 6 dos 9 não respondedores

• Adição ao pasireotide resultou em normalização do CLU em 4 pacientes não controlados com monoterapia

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Cabergolina

N Engl J Med 2010; 362:1846-8. Pituitary 2010; 13:123-9.

• Análogo da somatostatina com grande afinidade pelo SST1 e SST5

• Corticotropinomas têm elevada expressão de SST5

• Estudo fase 3 em 162 pacientes com dose de 600-900 mcg/dia

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Pasireotide

N Engl J Med 2012;366:914-24.

• Em 6 meses, 20% tiveram normalização do CLU

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Pasireotide

• Com a dose de 900 mcg/dia, redução de 44% do volume tumoral em 75 pacientes

• 73% dos pacientes evoluíram com hiperglicemia

• Risco de alargamento do QT

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Pasireotide

• Tumores geralmente expressam SST2 e DR2

• Relatos de casos de eficácia de octreotide em controlar secreção de ACTH e cortisol em curto-médio prazo com pouca ou nenhuma ação sobre a massa tumoral

• Relatos ocasionais de eficácia da cabergolina em monoterapia ou associada com análogo de SST2

• Relatos de uso de inibidores de tirosina-quinase (vandetinib e sorafenib) em Ca medular metastático secretor de ACTH

6. Opções terapêuticas de 2ª linha Terapias direcionadas para EAS

Thyroid 2014; 24:1062-6. N Engl J Med 2013; 369:584-6.

J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3055-9.

7. Seguimento a longo prazo

• Após remissão da SC alguns pacientes podem apresentar recorrência ou desenvolver doenças inflamatórias ou auto-imunes

• Melhora dos parâmetros da sd metabólica até 1 ano após remissão

• Sobrepeso e HAS podem persistir em até 25% dos pacientes, especialmente com hipercortisolismo de longa duração

• Melhora do metabolismo glicídico e lipídico entretanto persiste prevalência aumentada de DM e dislipidemia quando comparados com controles pareados para IMC

• Risco aumentado persistente para IAM

• Mesmo após cura, há aumento da prevalência de ansiedade, depressão e outras psicopatologias

Osteoporose

• Efeito direto do cortisol no osso

• Efeito indireto: hipogonadismo 2ário, hiperparatireoidismo 2ário, defic de GH e miopatia

• Prevalência de fraturas desconhecida

• Melhora da DMO após cura da SC que pode levar 4-5 anos

7. Seguimento a longo prazo

7. Seguimento a longo prazo

8. Populações e considerações especiais

• O tratamento imediato do hipercortisolismo é mandatório nestas situações, mesmo que o diagnóstico não esteja completo

• São recomendados tratamento específico de cada condição (tromboprofilaxia e profilaxia para Pneumocystis jiroveci) especialmente em pacientes acamados ou com dificuldade de locomoção e CLU > 5x

• Adrenalectomia bilateral pode ser necessária em situação de risco de vida, apesar de existirem poucos dados sobre este procedimento

• Se tratamento clínico não for suficiente para restaurar o eucortisolismo a cirurgia deve ser considerada mesmo em pacientes de alto risco cirúrgico

• Inibidores da esteroidogênese (cetoconazol, metirapona, mitotano...) podem ser usados mas em geral são necessárias combinações de medicações

8. Populações e considerações especiais