Síndrome de Cushing

Leonardo Vieira Neto

Hospital Federal da Lagoa

Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro

Sinais e sintomas decorrentes da secreção aumentada, persistente e inapropriada de cortisol.

Perda dos mecanismos de feedback do eixo HHA

Perda da secreção circadiana de cortisol

Elevada morbi-mortalidade

Conceito

Conceito

ACTH

Hipófise

Hipotálamo

Adrenal

CRH

Cortisol

+

+

-

ADH -

Etiologia

} Exógena (iatrogênica) – mais comum } Endógena ACTH- dependente (70%)

ACTH- independente (30%)

•  Pseudo-Cushing

Etiologia

ACTH - dependente

}  Adenoma hipofisário secretor de ACTH (Doença de Cushing): 85 - 90%

}  Secreção ectópica de ACTH: 10 - 15% }  Secreção ectópica de CRH - raro

Etiologia

Secreção Ectópica de ACTH

}  Carcinoides: brônquio; timo e pâncreas }  Feocromocitoma }  Carcinoma medular de tireoide }  Carcinoma pulmonar de pequenas células

Etiologia

ACTH – independente

} Adenoma adrenal } Carcinoma adrenal }  Hiperplasia macronodular adrenal }  Hiperplasia adrenal nodular primária pigmentada

Etiologia

Etiologia

JCEM, May 2008, 93 (5):1526-1540.

Quadro clínico

JCEM, May 2008, 93 (5):1526-1540.

Quadro clínico

Fascies Cushingóide •  Face em “lua cheia”

•  Hirsutismo

•  Aumento da gordura supraclavicular

Quadro clínico

Giba

Quadro clínico

Estrias violáceas

Obesidade Central

Quadro clínico

Estrias violáceas

Quadro clínico

Quadro clínico

Quadro clínico

Quadro clínico

Quadro clínico

Quadro clínico

}  Hipertensão arterial }  Osteopenia – osteoporose – fraturas patológicas }  Fraqueza muscular proximal }  Sangramento fácil }  Alterações psiquiátricas }  Infecções fúngicas }  Hiperpigmentação }  Hiperandrogenismo

Exames complementares

}  Glicemia: Intolerância à glicose / DM }  Hipocalemia, hipernatremia }  Anemia de doença crônica }  Leucocitose com eosinopenia

Diagnóstico

JCEM, May 2008, 93 (5):1526-1540.

} Diagnóstico da síndrome de Cushing ⇒ confirmação do hipercortisolismo

} Diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing

⇒ etiologia do hipercortisolismo

Diagnóstico

Diagnóstico da Síndrome de Cushing Confirmação do Hipercortisolismo

}  Teste de supressão noturna com 1mg de dexametasona }  Teste de supressão com baixa dose de dexametasona (2mg) -

Liddle 1

}  Cortisol Livre Urinário (CLU) na urina de 24hs

}  Ritmo nictemérico (cortisol salivar à meia-noite)

Diagnóstico

Teste de supressão noturna com dexametasona

}  Dexametasona 1mg VO às 23hs (crianças: 15 mcg/kg) }  Dosagem do cortisol plasmático na manhã seguinte às 8hs }  Cortisol plasmático < 1,8 mcg/dL - excluída SC }  Cortisol Salivar < 1ng/mL (pós-supressão)

Sensibilidade ~100% Especificidade = 87%

Falsos positivo: Obesidade; alcoolismo; doenças psiquiátricas; stress; CBG↑ (E2 e mitotano); resistência aos glicocorticóides; não ingestão ou absorção ↓ da DMS; uso de drogas que ↑ a depuração da DMS por induzir a CYP 3A4 (rifampicina; pioglitazona; fenitoína, carbamazepina; fenobarbital). Falsos negativo: hepatopatia crônica e drogas que reduzem o metabolismo da DMS por inibição da CYP3A4 (Itraconazol, Ritonavir, Fluoxetina, diltiazem)

Diagnóstico

Teste de Liddle 1

}  Adultos: 0,5mg de DMS 6/6h por 48h (8 doses) }  Crianças: 20mcg/kg/dia DMS 6/6h por 48h (8 doses) }  Cortisol plasmático < 1,8 mcg/dL

Sensibilidade ~100% Especificidade = 97% Melhor teste para a distinção entre obesidade e síndrome de Cushing

Diagnóstico

Cortisol Livre Urinário (CLU)

}  Urina de 24hs – 3 a 4 coletas }  Até 100 mcg/24h (adultos) – HPLC }  Crianças < 75 mcg/m2/24h

Sensibilidade 100% e especificidade 98% •  10-15%: pelo menos um (1/4) CLU normal

•  Função renal e volume urinário / solicitar sempre creatinina

•  Causas de falso positivo

- Depressão(40%); sd ovário policístico (50%); alcoolismo; obesidade (5%)

- Entretanto, valores > 3-4x o LSN praticamente ocorrem apenas na síndrome de Cushing

à Pseudo-hipercortisolúria: Carbamazepina, fenofibrato (HPLC), digoxina.

Diagnóstico

Cortisol salivar

}  Saliva – 2 amostras, pelo menos }  Falta de padronização }  Valor de referência do laboratório

Sensibilidade 100% e especificidade 95% •  Coletar entre 23-24 hs

•  Não escovar os dentes antes

•  Não fumar no dia da coleta

Diagnóstico

Diagnóstico

Teste do CRH com baixa dose de dexametasona

•  “Gold standard” no diagnóstico diferencial entre síndrome de Cushing e pseudo-Cushing

•  Consiste na administração de 0,5mg de DMS 6/6h por 48h acrescido da administração de 100mcg de CRH. O cortisol é dosado 15 min após a administração do CRH

•  Cortisol plasmático > 1,4 mcg/dL à Síndrome de Cushing

Sensibilidade de 98 - 100% e Especificidade de 96 – 100%

Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing

Etiologia do Hipercortisolismo

}  ACTH plasmático }  Teste de supressão com alta dose de dexametasona (8mg)

- Liddle 2 (clássico e modificado) }  Teste do CRH / DDAVP }  Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores }  Exames de imagem

Diagnóstico

ACTH plasmático }  Cuidados na coleta; fazer 2 dosagens }  Método: IRMA (10 a 60 pg/mL)

ACTH

↓ (< 5pg/mL) ↑ ou normal

(>10 pg/mL)

Diagnóstico

Adrenal ACTH dependente

Diagnóstico Ressonância Magnética de sela túrcica

Exame convencional X SPGR (spoiled gradient-recalled acquisition)

Exame convencional

SPGR

Diagnóstico

RM - Estudo dinâmico

Teste de supressão com alta dose de dexametasona (8mg) Liddle 2

}  Dexametasona 2mg VO de 6/6h por 48h / 8mg vo às 23hs (crianças: 120 mcg/kg)

}  Dosagem do cortisol plasmático basal e 6h após a última dose ou CLU no 2o dia

}  Supressão > 50% - Doença de Cushing (DC)

Sensibilidade 80% e especificidade 70-80%

Doença de Cushing: 20% apresentam supressão < 50% (principalmente macroadenoma) Secreção ACTH ectópica: 20 - 30% suprime > 50% (Carcinóide brônquico=55%)

Diagnóstico

Supressão > 90% é altamente sugestiva de DC

Teste do CRH (ou DDAVP)

Tempos: -15’ Basal 15’ 30’ 45’ 60’ 90’

10 mcg IV

Cortisol e ACTH Doença de Cushing Cortisol ↑ 20% ACTH ↑ 35%

Secreção de ACTH ectópica Cortisol e ACTH não ↑

Diagnóstico

•  Consiste na coleta de ACTH e cortisol antes e após a injeção de CRH

•  Baseia-se no fato de que a grande maioria dos corticotropinomas tem receptores para CRH. Entretanto alguns desses tumores perdem esses receptores, não respondendo ao teste. Além disso, tumores carcinóides podem apresentar receptores para CRH

•  Sensibilidade 91% e Especificidade de 95%

Diagnóstico

Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores

Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores

Tempos: Basal, 1’ 3’ 5’ 10’

DDAVP 10 mcg IV

Diagnóstico

Indicações à RM de sela normal à RM mostrando imagem não-conclusiva de adenoma

Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores

Gradiente ACTH Central/Periférico

Doença de Cushing >2 (basal) >3 (DDAVP)

Secreção Ectópica < 1,8

Lateralização: >1,4 Acurácia: 60-70%

Falso positivos: secreção ectópica CRH; hipercortisolismo cíclico Falso negativos: variação anatômica/cateterização errada

Diagnóstico

Sensibilidade: ~100%

Diagnóstico

Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores

}  Teste padrão-ouro para diferenciar doença de Cushing (DC) e síndrome de ACTH ectópico (SAE)

}  Riscos: trombose venosa, TEP, paralisia de nervos cranianos, AIT, AVC, hemorragia pontina, infarto do tronco cerebral, HSA

}  Estudos prévios com IPSS relatam que sua S e E são próximas de 100% mas experiência adicional revelou resultados falsos negativos em 1-10% dos casos (drenagem venosa anômala, problemas técnicos na cateterização, seios petrosos hipoplásticos, falta de experiência)

Diagnóstico

Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores

}  Outros hormônios como TSH, GH e subunidade alfa podem ser suprimidos pela hipercortisolemia, principalmente em casos de SAE.

}  Estudos prévios: ü  Findling et. Al ( 2004): descreveu 3 pacientes que tinham DC

cirurgicamente comprovada, mas que obtiveram IPSS com razão ACTH seio petroso/ periférico < 3 pós CRH. Após pesquisa de foco ectópico negativa, foi demonstrado que era possível diagnosticar DC corretamente utilizando uma análise retrospectiva das amostras sanguíneas armazenadas adicionando o cálculo da PRL. A razão PRL seio petroso/ PRL periférica > 1,8 foi um bom marcador de posicionamento correto do cateter enquanto razão < 1,3 indicou cateterismo mal-sucedido. Após normalização da razão ACTH seio petroso/ ACTH periférico pela razão PRL seio petroso/ periférica, valores > 0,8 indicaram DC enquanto valores < 0,6 indicaram SAE.

Diagnóstico

Usando o cálculo tradicional com ACTH ( razão dominante pós CRH de ACTH do seio petroso/periférico > 3): 67 pacientes tinham DC e 16 pacientes não apresentavam tal doença A razão do ACTH seio petroso/ periférico normalizado pela PRL seio petroso/ seio periférico foi calculada: Quando foi usada a normalização pela PRL nos 16 pacientes previamente negativos para DC, 6 pacientes foram para o grupo com DC ( razão > 0,8), o que foi confirmado posteriormente por histologia.

Diagnóstico

Imagem

Sindrome de Cushing ACTH ectópica

•  Realizar TC de tórax e RM de abdome e pelve

•  Alguns tumores ectópicos (geralmente carcinóides brônquicos) apresentam dimensões muito reduzidas e não são detectados através destes métodos. Neste caso:

A) Cintilografia com octreotide marcado (Octreoscan), já que 80% destes tumores tem receptores para somatostatina

B) PET-SCAN

Diagnóstico

Imagem Sindrome de Cushing ACTH ectópica

Diagnóstico Cortisol pós 1mg DMS Cortisol livre urinário

Exclui Hipercortisolismo

Cortisol salivar (00:00) Cortisol pós 2mg DMS

ACTH ACTH Dependente

ACTH Independente

TC/ RM adrenal

RM sela túrcica

Cateterismo de seio petroso

Ausência de tumor

Certeza da presença de tumor

Adenoma Hipofisário

Secreção de ACTH Ectópica

Gradiente ACTH Central/Periférico↑

Adenoma / Carcinoma adrenal

Elevado

Elevado

Elevado

Gradiente ACTH Central/Periférico ↓

Baixo

Baixo

Baixo

Tratamento

}  Cirurgia transesfenoidal - tratamento de escolha

}  Radioterapia - 2a linha }  Adrenalectomia bilateral – doença de Cushing

grave, não curada com a cirurgia transesfenoidal

}  Drogas - Cetoconazol (pré-op; pós RxT); Cabergolina (CAB); Pasireotide

Doença de Cushing

Tratamento

Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal •  Tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal •  Taxa de cura varia entre 60-90% }  à Critérios de cura: ü  Insuficiência adrenal no pós-operatório ü  Níveis de cortisol pls < 5mcg/dL ü  CLU < 40mcg/24h ü  Supressão normal do cortisol no Liddle 1 ü  ACTH < 10pg/mL à Índice de recidiva: 9-25% em 5-10 anos (17% em 10

anos)

}  Em que momento avaliar? }  PO imediato (até 48h) }  1a semana }  1o mês }  3o mês – queda tardia dos níveis de cortisol

⇒ Necessidade de acompanhamento a longo prazo!

Tratamento

Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal

Tratamento

Tratamento

Tratamento

Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal

Em casos de recidiva/não cura

•  Reoperar, com chance de cura 50 – 70%

•  Radioterapia – chance de cura similar, porém mais demorada

•  Adrenalectomia bilateral nos casos de doença grave e refratária

Tratamento

•  RxT convencional: 57% cura

•  RxT estereotáxica: maiores índices de cura, chegando a 75%

•  Inconveniente: resposta ao tratamento é demorada, podendo ser necessários 5-10 anos para efeito completo

à Complicações: ü  Hipopituitarismo é comum e a incidência aumenta com o tempo de tratamento

ü Lesão do nervo/quiasma ópticos, convulsões, radionecrose cerebral à Eventos raros atualmente

Doença de Cushing – Radioterapia

•  Em  geral,  terapia  defini0va,  cirurgia  ou  radioterapia,  deve  ser  considerada  para  todos  os  pacientes,  uma  vez  que  terapia  medicamentosa  raramente  está  indicada  a  longo  prazo.  

•  Indicações  –  Uso  no  preparo  pré-­‐operatório  de  pacientes  para  corrigir  complicações  graves  da  doença  rapidamente.  

–   Obter  controle  do  hipercor0solismo  em  pacientes  que  aguardam  resposta  à  radioterapia  

Tratamento

Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso

Tratamento

Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso

}  Drogas  inibidoras  da  esteroidogênese  adrenal  }  Cetoconazol    }  Mitotano  

 }  Drogas  que  atuam  diretamente  no  tumor,  reduzindo  a  secreção  do  ACTH    }  CAB  }  Pasireo0de  

Tratamento

Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da esteroidogênese adrenal

Cetoconazol: inibe esteroidogênese adrenal por inibição da 17,20-liase (principal), 11β-hidroxilase, 17α-hidroxilase e 18-hidroxilase

•  Dose: 200-1200mg/dia (600-800mg/dia) – a dose é ajustada até o CLU atingir o LSN (evitar insuficiência adrenal)

•  Efeitos colaterais: distúrbios GI (mais comuns), hepatotoxicidade (principal), ginecomastia, edema e erupção cutânea

Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso

Inibidores da esteroidogênese adrenal

Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso

Inibidores da esteroidogênese adrenal

Castinetti et al. Eur J Endocrinol. 2008

Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso

Inibidores da secreção de ACTH - Cabergolina

De Bruin. Rev Endocr Metab Disord. 2009

Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso

Inibidores da secreção de ACTH - Pasireotide

12/82 pacientes: 600 mcg 2x/dia e 21/80 pacientes: 900 mcg 2x/dia atingiram CLU abaixo do LIN – a normalização do CLU ocorreu mais frequentemente naqueles com CLU pré-tratamento < 5x LSN. 61 pacientes apresentaram redução de 50% do CLU Hiperglicemia ocorreu em 118/162 pacientes

Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso

Inibidores da Esteroidogênese adrenal Mitotano: inibe esteroidogênese adrenal por inibição da 11β-hidroxilação e da clivagem da cadeia lateral do colesterol, bem como por destruição das células do córtex adrenal.

• Dose: geralmente até 4g/dia

•  Efeitos colaterais: distúrbios GI (até 72%) e neurológicos (tonturas, alteração de memória e ataxia), ginecomastia, leucopenia, ↑LDL. Risco de insuficiência adrenal e hipoaldosteronismo

• Acompanhamento: CLU ou cortisol salivar

Tratamento Síndrome de Cushing – Adenoma supra-renal

Cirurgia

à Adenomas •  Retirada da adrenal acometida leva a cura em 100% dos casos; geralmente via laparoscópica

Tratamento Síndrome de Cushing – Carcinoma supra-renal

Tratamento combinado

à Carcinomas à Cirurgia: extirpar a maior quantidade de tecido tumoral

possível

ü  Radioterapia: quando o tumor não pode ser totalmente retirado ou quando, à histologia, encontra-se tecido tumoral na margem da ressecção oi, ainda, se houver linfonodos envolvidos

ü  Medicamentoso: a droga de escolha é o mitotano pelo seu efeito adrenolítico

Tratamento Síndrome de Cushing – ACTH ectópico

}  Secreção ectópica de ACTH }  Ressecção do tumor }  Quimioterapia }  Drogas (cetoconazol)

Caso clínico 1

Um clínico encaminha uma paciente para ouvir seu parecer sobre o caso. Paciente feminina, 48 anos, apresentando hipertensão arterial desde os 31 anos e diabetes há 06 anos, fraqueza muscular proximal, face pletórica e giba de búfalo. Exames laboratoriais: Glic 150 mg/dL; Cortisol sérico 3,5 mcg/L; cortisol salivar da meia-noite 32 ng/dL (70-145); cortisol pós-1mg dexa 0,6; ACTH 3 e 5,5 pg/dL. Foram solicitadas TC de abdome e RM de sela túrcica.

Caso clínico 2

Paciente feminina de 23 anos, obesa procura o endocrinologista para emagrecer. À anamnese dirigida refere fratura de calcâneo após trauma mínimo há cerca de 2 meses e hipertensão arterial há 2 anos em tratamento com diurético e inibidor da ECA. Iniciou ACO há 3 meses devido a amenorréia. Exames laboratoriais trazidos de outro médico: cortisol 31 (15 – 25 µU/dL), glicose 118 (70 – 100 mg/dL), insulina 34 (5-25 µU/mL), TSH 1,5 (0,4 – 4,0 µU/mL), T4L 1,3 (0,8 – 1,9 ng/dL), cálcio 8,8 (8,5 – 10,1 mg/dL) PTH 49 (7,8 – 72,5 pg/mL). Radiografia de calcâneo com osteopenia importante. Interpretação dos exames e conduta?

“Clinicians who have never missed the diagnosis of Cushing’s

syndrome or have never been fooled by attempting to establish its cause

should refer their patients with suspected hypercortisolism to

someone who has”

James Findling