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Síndrome de CushingAutor:

Daniel Soares Freire

Endocrinologista pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP;Médico Colaborador do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/03/2009

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕESSíndrome de Cushing é a resultante fenotípica da exposição crônica a concentrações elevadas de glicocorticoides,

endógenos ou exógenos. Neste último caso, temos a Síndrome de Cushing iatrogênica.

As causas endógenas da Síndrome de Cushing são raras, com incidência anual aproximada de 10:1.000.000 pessoas.

Na maioria dos casos, acomete mais mulheres que homens, na razão de 8:1 para doença de Cushing (tumor hipofisário

produtor de ACTH), 4:1 para adenomas adrenais e 2:1 para carcinomas adrenais. A Síndrome de Cushing ACTH-dependente

por secreção ectópica de ACTH acomete mais homens que mulheres.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIAFisiopatologicamente, a Síndrome de Cushing é classificada em: (a) causas ACTH-independentes e (b) causas ACTH-

dependentes (Tabela 1).

Tabela 1: Causas de Síndrome de Cushing Exógena (iatrogênica)

Endógena ACTH-independente (15%)

Tumores adrenais Adenomas Carcinomas

Hiperplasias nodulares Macronodular Micronodular

ACTH-dependente (75%) Doença de Cushing

Secreção ectópica de ACTH Secreção ectópica de CRH

Síndrome de Cushing ACTH-independenteA Síndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreção autônoma e exagerada de cortisol pelas adrenais.

Frente a níveis elevados do cortisol, o corticotrofo hipofisário sofre retroalimentação negativa, de maneira que os níveis de

ACTH são baixos e não se elevam após estímulo com CRH.

Tumores Adrenais As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais, perfazem a maioria dos casos de Síndrome

de Cushing na faixa etária pediátrica. A partir da adolescência, as causas ACTH-dependentes passam a ter maior importância

relativa. Nos adultos, a Síndrome de Cushing ACTH-independente corresponde somente a 10 a 15% dos casos de

hipercortisolismo endógeno.

A Síndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores adrenais e pelas hiperplasias nodulares

(macronodular ou micronodular).

Os tumores adrenais são as causas mais comuns de Síndrome de Cushing ACTH-independente. Os tumores podem

ser benignos (adenomas) ou malignos (adenocarcinomas). O diagnóstico diferencial entre adenomas e carcinomas é feito por

um conjunto de 9 critérios histológicos, os critérios de Weiss. Tumores com menos de 3 critérios são adenomas e não

apresentam risco de disseminação metastática; por outro lado, a presença de mais de 3 critérios de Weiss indica o diagnóstico

de adenocarcinoma adrenal.

http://www.medicinanet.com.br/pesquisas/sindrome_de_cushing.htm





Os adenomas são os tumores do córtex adrenal mais comuns na idade adulta. A prevalência de nódulos adrenais

benignos chega a 5% em estudos de autópsias, e aumenta com a idade; contudo, a maioria absoluta destes nódulos é

representada por pequenos adenomas com menos de 2 cm de diâmetros, sem capacidade de produção hormonal autônoma.

Ao contrário dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam múltiplos hormônios e precursores hormonais

(cortisol, DHEA, DHEAS, androstenediona, testosterona, 11-deoxicortisol, 17-alfa-hidroxiprogesterona e, eventualmente,

estradiol), os adenomas adrenais funcionantes, em geral, secretam um único hormônio, especialmente o cortisol; assim, são

causa de Síndrome de Cushing pura.

Hiperplasias Nodulares As hiperplasias adrenais nodulares são causas raras de síndrome de hipercortisolismo independente de ACTH, e

podem ser macronodulares ou micronodulares. As primeiras se caracterizam pelo aumento glandular maciço e bilateral,

ocasionalmente assincrônico. A fisiopatologia ainda não está completamente elucidada. Todavia, na maioria dos casos, o

mecanismo responsável pela doença é a expressão de receptores anômalos na célula cortical. Após interação com seu ligante

específico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas, serotonina ou ADH), estes receptores condicionam a secreção de cortisol e

hiperplasia celular.

A hiperplasia adrenal micronodular, também conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa, é causada por mutações

ativadoras da subunidade reguladora tipo 1-alfa da proteína-quinase A, e pode se apresentar isoladamente ou em associação

com mixomas atriais ou cutâneos, lesões cutâneas pigmentadas, acromegalia, nódulos tireoidianos ou mamários, cistos

ovarianos ou tumores de testículo, constituindo o complexo de Carney.

Síndrome de Cushing ACTH-dependenteNas causas ACTH-dependentes de Síndrome de Cushing, a hipersecreção crônica de ACTH, mais comumente por um

adenoma hipofisário (doença de Cushing) ou por um tumor neuroendócrino (síndrome de secreção ectópica de ACTH), leva a

hiperplasia e hiperfunção das zonas fasciculata e reticularis das adrenais, responsáveis pela secreção de glicocorticoides e

androgênios adrenais, respectivamente.

O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos. Neste grupo, a doença de

Cushing (adenoma hipofisário secretor de ACTH) representa mais de 80% dos casos. A síndrome de secreção ectópica de

ACTH, manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino oculto ou aparente, corresponde a 15 a 20% dos casos de

Síndrome de Cushing ACTH-dependente.

Como foi mencionado, a Síndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por adenomas hipofisários

secretores de ACTH e por tumores extra-hipofisários secretores de ACTH ou, mais raramente, CRH.

Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing

Os adenomas hipofisários são, na sua maioria, microadenomas (tumores menores que 10 mm); contudo, há casos demacroadenomas com invasão de estruturas vizinhas, cuja ocorrência complica a abordagem terapêutica, uma vez que a

cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada pela extensão da doença. A prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior

em mulheres que em homens, e a maior parte dos casos ocorre na 3ª a 5ª décadas de vida, embora possa ocorrer da faixa

infantil à geriátrica.

Síndrome de Secreção Ectópica de ACTH e CRH É uma manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino. A secreção ectópica de ACTH é a única causa de

Síndrome de Cushing mais comum em homens que em mulheres, com pico de incidência entre a 5ª e a 6ª décadas de vida. A

localização mais comum dos tumores ectópicos é o tórax, sendo os principais representantes os carcinoides brônquicos ou

carcinomas de pequenas células. Outros tumores associados com secreção ectópica de ACTH são os carcinomas

neuroendócrinos de pâncreas, timo, brônquios, intestino e ovários, o carcinoma medular de tireoide e o feocromocitoma.



Raramente, um tumor neuroendócrino pode secretar CRH, levando a hiperplasia dos corticotrofos hipofisários e

aumento da secreção de ACTH, com consequente hipercortisolismo.

ACHADOS CLÍNICOSDificilmente um quadro clínico típico de Síndrome de Cushing, com seus sinais e sintomas peculiares, passa

despercebido pelo médico generalista. Contudo, frequentemente o paciente não apresenta um fenótipo marcante, o que

dificulta a suspeita clínica e impede o diagnóstico e o tratamento adequados.

Assim, frente a um caso de ganho de peso acelerado associado a manifestações da síndrome metabólica (intolerância

a glicose, hipertensão arterial sistêmica), especialmente em pacientes jovens, é conveniente a investigação laboratorial para

Síndrome de Cushing. Os sinais e sintomas típicos do hipercortisolismo, bem como algumas alterações laboratoriais gerais,

estão explicados na Tabela 2.

Tabela 2: Sinais, sintomas e achados laboratoriais na Síndrome de Cushing

Sistema Alteração

Composição corpórea

Obesidade: é a manifestação mais comum e ocorre em 90% dos casos. A distribuição de

gordura típica é a central, concentrando-se em face (em “lua cheia”), tronco e pescoço

(“giba”) e poupando extremidades. Alguns pacientes com secreção ectópica de ACTH apresentam perda de peso e poucos

estigmas de Cushing, devido à rapidez de instalação e à gravidade do hipercortisolismo.

Em crianças, a obesidade invariavelmente acompanha-se de parada do crescimento.

Assim, é mandatório excluir Síndrome de Cushing em uma criança obesa cujo

desenvolvimento estatural se afastou de sua curva habitual.

Pele

Pletora facial: observada na Síndrome de Cushing, qualquer que seja sua causa,

aparecendo em cerca de 70% dos pacientes, decorre do afilamento da epiderme e tecido

conectivo subepidérmico, com visualização da vascularização da derme. Este

adelgaçamento também é responsável pela fragilidade cutânea observada, com

tendência a equimoses após trauma mínimo e pelas estrias, que são largas e

arroxeadas. Hirsutismo: definido pela presença de pelos terminais em áreas dependentes de

androgênios (face, mento, região supralabial, sulco intermamário, região infraumbilical e

face interna das coxas) pode ocorrer tanto em tumores adrenais secretores de cortisol e

androgênios (geralmente carcinomas adrenais) quanto devido a secreção aumentada de

androgênios nas causas ACTH-dependentes, por estímulo da zona reticularis pelo

excesso de ACTH.

Hipertricose: definida pelo excesso de pelos finos em áreas cutâneas não-dependentes

de estrogênios (fronte, dorso), é causada pelo hipercortisolismo per se, podendo ocorrer

em qualquer causa de Síndrome de Cushing.

Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas, ocorre

exclusivamente em causas ACTH-dependentes, sobretudo quando os níveis de ACTH

são muito elevados, como na síndrome de secreção ectópica de ACTH.

Musculoesquelético

Fraqueza muscular: ocorre em aproximadamente 60% dos casos e, em geral, acomete a

musculatura proximal, sobretudo nos membros inferiores; é um sintoma bastante

específico da doença.



Osteopenia: é um achado comum em pacientes com Síndrome de Cushing (até 80%) e

decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo ósseo e do hipogonadismo que a maioria

dos pacientes apresenta (ver a seguir). Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um

achado raro, mas deve ser pesquisada nos pacientes com Síndrome de Cushing que se

apresentam com dor em quadril.

Neuropsiquiátrico

Labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, depressão e dificuldade de atenção e

memória: são comuns e até 85% dos pacientes exibe algum sintoma neuropsiquiátrico. Psicose e mania: são mais raros, mas podem ocorrer em consequência ao

hipercortisolismo. Há relatos de tentativa de suicídio.

Gônadas

Hipogonadismo: muito comum, tanto em homens quanto em mulheres. A redução da

função gonadal acompanha-se de baixos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH),

apontando, portanto, para uma causa central. Decorre do hipercortisolismo e cursa com

infertilidade, amenorreia, osteoporose, redução da libido e disfunção erétil.

Cardiovascular

Hipertensão arterial sistêmica: ocorre em até 75% dos casos, sendo de predomínio

diastólico, e contribui em grande parte para a morbimortalidade da Síndrome de Cushing.A fisiopatologia está na retenção de sódio e água e espoliação de potássio, como

consequência da ação do cortisol no receptor de mineralocorticoide localizado nos

túbulos contorcidos distais.

Renal

Hipocalemia: decorre da perda de potássio pela ação do cortisol no receptor

mineralocorticoide renal. Hipocalemia franca com alcalose metabólica indicam

hipercortisolismo grave, geralmente secundário a secreção ectópica de ACTH. A maioria

dos pacientes com síndrome de secreção ectópica de ACTH apresenta hipocalemia,

enquanto 10% dos casos de doença de Cushing apresentam o distúrbio. Litíase renal: ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciúria induzida pelo

hipercortisolismo.

Metabolismo

Diabete melito: ocorre em 15% dos pacientes com Síndrome de Cushing. A

hiperinsulinemia observada aponta que o mecanismo subjacente é a resistência à ação

da insulina, secundária ao hipercortisolismo. Hiperlipidemia: as alterações do metabolismo lipídico mais comuns são a elevação do

LDL-colesterol, a hipertrigliceridemia e a redução do HDL-colesterol. Este perfil lipídico,

extremamente aterogênico, contribui, junto com a intolerância à glicose e a hipertensão

arterial sistêmica, para o aumento do r isco cardiovascular.

Alguns dados clínicos podem auxiliar no diagnóstico diferencial, como demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3: Diagnóstico diferencial da Síndrome de Cushing

Diagnóstico Características

Doença de Cushing

Sexo feminino; idade entre 20 a 40 anos; hipercortisolismo moderado de evolução

lenta; hiperandrogenismo não muito pronunciado quando presente

Secreção ectópica de ACTH

Sexo masculino; idade entre 40 a 60 anos; hipercortisolismo grave e de instalação

rápida, com miopatia, hipocalemia com alcalose metabólica; tumor produtor de ACTHpode ser óbvio (carcinoma pulmonar de pequenas células, feocromocitoma) ou não



(carcinoide brônquico). Obs.: muitos tumores secretores de ACTH podem se apresentar de forma idêntica à

doença de Cushing

Adenoma adrenal

Sexo feminino; idade após 40 anos; hipercortisolismo puro, com androgênios baixos ou

indetectáveis

Carcinoma adrenal

Principal causa de Síndrome de Cushing em crianças, mas também ocorre em adultos.

Secreção de múltiplos hormônios (cortisol, androgênios, precursores da

esteroidogênese, estradiol), perda de peso, dor abdominal ou em flanco, massa

tumoral palpável.

EXAMES COMPLEMENTARESA avaliação laboratorial é feita em duas etapas: (1) diagnóstico de Síndrome de Cushing, e (2) diagnóstico etiológico

do hipercortisolismo.

Diagnóstico Laboratorial de Síndrome de CushingOs testes utilizados nesta etapa devem ter alta sensibilidade, para evitar resultados falso-negativos (pacientes com

hipercortisolismo que são diagnosticados como normais). É importante lembrar que as diversas causas de Síndrome de

Cushing podem apresentar períodos intercalados de maior ou menor atividade da doença, caracterizando uma ciclicidade.

Logo, antes de descartar a hipótese de Síndrome de Cushing após um resultado negativo, o clínico deve repetir a avaliação em

outra ocasião, pela possibilidade de se tratar de um Cushing cíclico.

Os testes utilizados para diagnóstico de Síndrome de Cushing são mostrados a seguir.

Dosagem de Cortisol Urinário Livre (F U ) de 24 Horas Este exame fornece uma medida integrada da secreção de cortisol durante o dia. A dosagem do cortisol livre é

superior ao cortisol total (livre mais ligado à proteína carreadora), pois não sofre influência de situações que alterem a CBG

(corticosteroid-binding globulin), como o uso de estrogênios e a tireotoxicose. A principal limitação da aplicação deste exame é

a insuficiência renal crônica (clearance de creatinina inferior a 30 mL/min). Para aumentar a sensibilidade do teste, recomenda-

se que seja repetido 3 vezes. Níveis normais nas 3 ocasiões praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95

e 100%).

Estados de pseudoCushing, isto é, situações em que há uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

(depressão grave, alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade) podem cursar com elevação modesta do FU.

Dosagem de Cortisol Sérico (F S ) após Dexametasona em Dose Baixa A dexametasona é um glicocorticoide sintético com meia-vida prolongada, que não é dosado no ensaio bioquímico

específico para cortisol. O teste consiste na administração oral de 1 mg de dexametasona entre 23:00 e 24:00, seguida por

dosagem de cortisol sérico (FS) na manhã seguinte, entre 8:00 e 9:00. Níveis de FS inferiores a 1,8 mcg/dL tornam o

diagnóstico de Síndrome de Cushing improvável (S=98% e E=88%). Resultados acima deste limite implicam testes adicionais.

O teste pode ter seu resultado comprometido por administração de drogas que acelerem o metabolismo hepático da

dexametasona (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, rifampicina), causando resultados falso-negativos, bem como em

situações que cursem com elevação das concentrações de globulina ligadora de corticoide (CBG), como gravidez e uso de

estrogênios. O teste com 1 mg é de fácil aplicação ambulatorial e, juntamente com a dosagem do cortisol urinário de 24 horas,

constituem os principais exames para diagnóstico de Síndrome de Cushing.



Dosagem de Cortisol Sérico (F S ) à Meia-noite Uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é a perda do ritmo

circadiano de secreção do cortisol. Indivíduos normais apresentam diminuição da secreção de cortisol, atingindo o nadir

(inferior a 1,8 mcg/dL) por volta da meia-noite. Este é um limiar com boa sensibilidade, mas com especificidade baixa, uma vez

que muitos pacientes com estados de pseudoCushing podem ter FS à meia-noite acima de 1,8 mcg/dL. Contudo, o achado de

FS à meia-noite acima de 7,5 mcg/dL parece diferenciar com especificidade próxima a 100% os casos de doença de Cushing

dos estados de pseudoCushing.

A principal limitação da dosagem do cortisol sérico à meia-noite é a necessidade de hospitalização por pelo menos 48

horas, e a disponibilidade do laboratório para centrifugar o sangue e congelar o plasma do paciente durante a noite, para que

seja processado no dia seguinte.

Dosagem de Cortisol Salival (F Sal ) à Meia-noite A dosagem do cortisol na saliva correlaciona-se bem com o plasma, independentemente do fluxo salivar. Além disso,

os kits de coleta disponíveis permitem a dosagem em até 1 semana. Valores de cortisol salivar da meia-noite acima de 550

ng/dL identificam os casos de Síndrome de Cushing com sensibilidade e especificidade de até 95%.

A principal limitação da dosagem do cortisol salivar é a indisponibilidade do método na maioria dos centros.

A Tabela 4 mostra os principais testes para diagnóstico de Síndrome de Cushing, os valores esperados para um

indivíduo normal e suas limitações.

Tabela 4: Testes para o diagnóstico da Síndrome de Cushing

Teste Normal Falso-negativo Falso-positivo

FU livre 5 a 55 mcg/24 h*

IRC (clearance de

creatinina < 30 mL/min);Cushing cíclico, Cushing

subclínico

Interferentes (carbamazepina, fenofibrato,

digoxina)* PseudoCushing

FS pós-

dexametasona** 1 mg < 1,8 mcg/dL Cushing cíclico

Drogas que acelerem a metabolização da

dexametasona (barbitúricos, fenitoína,

carbamazepina, rifampicina), aumento da

CBG (gravidez, tireotoxicose),

pseudoCushing

FS à meia-noite < 1,8 mcg/dL** Cushing cíclico

Paciente acordado antes da coleta,

paciente estressado ou internado há

menos de 48 h, pseudoCushing

* para HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho); pode variar em outros métodos. ** FS da meia-noite acima de 7,5

mcg/dL sugere hipercortisolismo.

Diagnóstico Etiológico da Síndrome de CushingOs testes para diagnóstico etiológico são feitos em duas etapas, como mostrado na Figura 1.

Figura 1: Etapas da investigação etiológica da Síndrome de Cushing. Numa primeira etapa, a dosagem de ACTH indica

se o hipercortisolismo decorre de uma autonomia adrenal ou se é secundário a uma elevação crônica daquele



hormônio; numa segunda etapa, o diagnóstico etiológico propriamente dito procede.

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1ª Etapa da Investigação para Diagnóstico Etiológico (Figura 2) Dosagem de ACTH

É o melhor teste para diferenciar a Síndrome de Cushing ACTH-dependente da ACTH-independente. Recomenda-se o

uso somente de ensaios imunorradiométricos que reconheçam dois sítios antigênicos da molécula de ACTH, permitindo

identificar concentrações abaixo 10 pg/mL. São necessárias pelos menos duas dosagens de ACTH.

Na vigência de hipercortisolismo, o achado de ACTH plasmático abaixo de 10 pg/mL aponta para uma causa ACTH-

independente. Por outro lado, se as dosagens de ACTH forem superiores a 20 pg/mL, a causa da Síndrome de Cushing é

ACTH-dependente. Para valores intermediários de ACTH (entre 10 e 20 pg/mL), há duas possibilidades: a secreção de cortisol pode ser

autônoma, mas não elevada o suficiente para suprimir totalmente a secreção de ACTH ou existe, de fato, um tumor que

secreta ACTH, porém em níveis pouco elevados. A diferenciação destas duas situações pode ser feita com a dosagem do

ACTH após estímulo com CRH. No caso do tumor adrenal secretor de cortisol (causa ACTH-independente), a exposição

crônica a níveis supranormais de cortisol provoca bloqueio ou redução da resposta do corticotrofo hipofisário ao CRH; assim,

os níveis de ACTH não se elevam acima de 30 pg/mL no teste de estímulo com CRH; por outro lado, os tumores produtores de

ACTH (adenomas hipofisários e alguns tumores ectópicos) mantêm a capacidade de resposta ao CRH, o que condiciona

elevação do ACTH acima de 30 pg/mL.

Figura 2: Investigação etiológica inicial –

diferenciar Síndrome de Cushing ACTH-independente de ACTH-dependente.

A dosagem de ACTH é o principal exame e permite o diagnóstico na maior parte dos casos. Contudo, naqueles em que

permanece a dúvida (ACTH entre 10 e 20 pg/mL), está indicado o teste do CRH.




2ª Etapa da Investigação para Diagnóstico Etiológico Causas ACTH-independentes

1. Exames de imagem

Após confirmação do hipercortisolismo independente de ACTH, a investigação deve prosseguir com exames de

imagem das adrenais. A tomografia computadorizada (TC) apresenta a mesma capacidade de identificar lesões nodulares

adrenais que a ressonância nuclear magnética (RNM). A ultrassonografia pode deixar de identificar lesões menores,

principalmente em indivíduos obesos.

Os adenomas apresentam-se tipicamente como lesões unilaterais, arredondadas, com limites precisos, com baixa

atenuação à TC e baixo sinal nas sequências obtidas em T2 na RNM, o que denota alto conteúdo lipídico.

Os carcinomas adrenais costumam ser maiores que 4 cm, mas podem ter tamanho pequeno. Classicamente sãoheterogêneos, podem apresentar retenção do contraste iodado na TC e hipersinal em T2 (em comparação com o baço). A

RNM possui uma vantagem em relação à TC na avaliação de um carcinoma adrenal, pois permite o estudo do fluxo na veia

cava inferior (angio-RNM), que porventura pode estar invadida e obstruída por um trombo neoplásico.

As hiperplasias adrenais apresentam-se radiologicamente como um aumento bilateral das adrenais, que pode ou não

ser simétrico. Na hiperplasia macronodular, são óbvios os macronódulos, que em muito se assemelham a adenomas múltiplos.

Causas ACTH-dependentes O diagnóstico etiológico do hipercortisolismo ACTH-dependente consiste em um dos grandes desafios em

Endocrinologia. É conveniente que se façam algumas considerações antes da descrição dos testes utilizados.

Em mais de 80% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-dependente, a causa é hipofisária (doença de Cushing).

Assim, a probabilidade pré-teste para este diagnóstico é de, pelo menos, 80%. A probabilidade pré-teste para doença de

Cushing varia de acordo com a população estudada; pode aumentar para mais de 90% em mulheres jovens, enquanto que, no

sexo masculino, cai para aproximadamente 60%. Logo, o impacto dos testes na decisão terapêutica certamente deve variar

conforme a população; sua utilidade será tanto menor quanto maior for a probabilidade pré-teste de doença de Cushing, como

ocorre na população feminina.

Como mencionado previamente, dados clínicos como sexo, idade, gravidade e rapidez de instalação do

hipercortisolismo podem auxiliar no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome de secreção ectópica de

ACTH. Contudo, muitos tumores carcinoides ocultos podem mimetizar com perfeição a doença de Cushing. Adicionando a este

panorama a alta prevalência de microadenomas hipofisários não-funcionantes (microincidentalomas de hipófise) na população

geral, o diagnóstico pode ser muito difícil.



Os principais testes diagnósticos utilizados para a investigação etiológica da Síndrome de Cushing ACTH-dependente

estão descritos a seguir.

2. Dosagens hormonais e testes dinâmicos

2.1. Dosagem de ACTH

Os níveis de ACTH podem auxiliar a diferenciar a doença de Cushing de um tumor ectópico secretor de ACTH.

Tipicamente, os tumores ectópicos apresentam níveis de ACTH superiores aos dos corticotropinomas. Todavia, existe uma

grande sobreposição dos valores (principalmente entre doença de Cushing e carcinoides ocultos), o que limita muito a utilidade

deste exame como ferramenta diagnóstica.

2.2. Teste de supressão com dose alta de dexametasona

Há duas variantes deste teste, o teste clássico feito com 2 mg de dexametasona por VO a cada 6 horas por 48 h, e o

teste simplificado, com administração por VO de 8 mg de dexametasona entre 23:00 e 00:00, com dosagem de cortisol

plasmático no dia seguinte. Em ambas as situações, o teste baseia-se no pressuposto de que os corticotropinomas, por

derivarem de células hipofisárias produtoras de ACTH, possuem receptores de glicocorticoides e assim são suscetíveis à

retroalimentação negativa por estes esteroides; a administração de dose alta de dexametasona deve, portanto, provocar

redução da secreção de ACTH pelo tumor e, por conseguinte, redução da cortisolemia, o que não ocorreria em tumores extra-

hipofisários, como os responsáveis pela síndrome de secreção ectópica de ACTH. Classicamente, considera-se resposta

sugestiva de doença de Cushing a redução do FSsuperior a 50% dos níveis basais. Entretanto, muitos tumores carcinoides

ocultos podem exibir supressão dos níveis de ACTH em resposta aos glicocorticoides, mimetizando doença de Cushing, o que

limita sua utilização. De fato, estudo recente reavaliando sua eficácia diagnóstica demonstrou acurácia de apenas 71%, aquém

da probabilidade pré-teste para a população feminina, o que impõe sérias dúvidas sobre a real utilidade do teste de supressão

com dose alta de dexametasona na atualidade.

2.3. Teste do CRH (corticotrophin releasing-hormone)

O CRH é o principal hormônio hipotalâmico estimulador da liberação de ACTH pelo corticotrofo normal e tumoral.

Assim, o teste do CRH foi criado com objetivo de identificar a Síndrome de Cushing ACTH-dependente de origem hipofisária

(deveria responder ao teste) da síndrome de secreção ectópica (não deveria responder). Os primeiros estudos com o teste,

realizados na década de 1990 utilizando CRH ovino, demonstraram valores de corte dos incrementos de FS e ACTH indicativos

de doença de Cushing de 20% e 50% do basal, respectivamente. Trabalhos mais recentes, feitos com CRH humano

(atualmente é a forma mais disponível) mostram que aumento do FS acima de 14% do basal e aumento do ACTH acima de

105% são sugestivos de doença de Cushing, com especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%.

2.4. Teste do DDAVP

O DDAVP, ou desmopressina, é um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2, presentes em

corticotropinomas, mas também nos corticotrofos normais. O teste foi idealizado com objetivo de identificar os

corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou FS após estímulo, o que estaria ausente nos tumores ectópicos. A resposta

clássica sugestiva de doença de Cushing é um incremento em relação ao basal de 20% para o FS e 35% para o ACTH, após

administração IV de 10 mcg de DDAVP. Entretanto, aproximadamente 30% das pessoas normais e 20 a 50% dos tumores

ectópicos apresentam resposta do FSno teste do DDAVP, o que compromete expressivamente a acurácia diagnóstica. Estudo

recente se propôs a reavaliar a acurácia diagnóstica do teste, com um número de pacientes superior ao utilizado nos primeiros

estudos da década de 1990, e mostrou baixíssima acurácia diagnóstica (por volta de 50%), o que contraindicaria seu uso como

ferramenta de auxílio diagnóstico.



2.5. Teste do CRH+DDAVP

Na tentativa de aumentar a acurácia dos testes isolados, foi proposto um teste combinado com os dois secretagogos

de ACTH. Utilizando 100 mcg de CRH humano e 10 mcg de DDAVP, Newell-Price et al. mostraram melhora da acurácia

diagnóstica em relação aos testes de CRH e DDAVP isolados (valores de corte dos incrementos de FS e ACTH de 38% e

350%, respectivamente). Porém, estes achados não foram confirmados posteriormente por outros autores, de forma que o

teste combinado CRH+DDAVP não é rotina da maioria dos centros.

2.6. Teste do GHRP-6

O GHRP-6 é um secretagogo hipofisário sintético capaz de estimular a hipófise normal a secretar GH, prolactina e

ACTH. O racional do teste seria a presença de resposta ao GHRP-6 na doença de Cushing e sua ausência nos tumores

ectópicos. Já foram relatados, contudo, casos de pacientes com síndrome de secreção ectópica de ACTH com resposta ao

teste do GHRP-6. Mais estudos são necessários para validar este teste para que possa ser incluído no arsenal diagnóstico da

Síndrome de Cushing ACTH-dependente.

3. Avaliação radiológica

3.1. RNM de hipófise

Como já foi mencionado, a maioria absoluta dos corticotropinomas são microadenomas, muitos com menos de 3 mm

de diâmetro, o que limita muito a sensibilidade do exame de imagem (35 a 60%). Além disso, devido à alta prevalência (até

10% em algumas séries) de microincidentalomas hipofisários, a avaliação da RNM deve ser bastante criteriosa. Em geral,

pacientes com clínica sugestiva de doença de Cushing (sexo, idade, apresentação do hipercortisolismo), com testes

compatíveis e que alberguem tumor hipofisário com mais que 6 mm de diâmetro podem ser encaminhados para tratamento

(cirurgia transesfenoidal) sem testes adicionais. Para os outros casos, investigação adicional com cateterismo dos seios

petrosos inferiores poderia ser a conduta mais segura, no sentido de evitar uma intervenção neurocirúrgica desnecessária.

3.2. TC de tórax e adrenais

O objetivo desta avaliação é investigar os principais locais de tumores ectópicos produtores de ACTH. A avaliação do

parênquima pulmonar é feita com TC de cortes finos, enquanto para o mediastino, o melhor exame é a RNM. A TC ou RNM de

abdome visa identificação de feocromocitomas secretores de ACTH.

3.3. Radiologia intervencionista

3.3.1. Cateterismo dos seios petrosos inferiores para dosagem de ACTH basal e estimulado Este é o exame padrão-ouro no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome de secreção ectópica de

ACTH. Os seios petrosos inferiores direito e esquerdo são cateterizados simultaneamente por meio de punção de veia

periférica e amostras de sangue são colhidas para dosagem de ACTH, antes e após estímulo com CRH (ou outro secretagogo

de ACTH, como DDAVP). Os valores basais e estimulados colhidos nos seios petrosos são comparados entre si e com o valor

da veia periférica. Um gradiente centro-periferia maior que 2:1 no estado basal ou maior que 3:1 após estímulo sugere doença

de Cushing, com especificidade de 100%. O gradiente de lateralização maior que 1,4:1 indica que o tumor provavelmente está

no lado dominante; contudo, variantes anatômicas de drenagem venosa da glândula podem interferir na lateralização,

comprometendo sua acurácia. O cateterismo dos seios petrosos é um excelente exame, mas impõe a necessidade de equipe

treinada em radiologia intervencionista, o que garante qualidade técnica e minimiza complicações (hematomas, trombose de

seio etc). Deve-se lembrar ainda da rara possibilidade de resultado falso-positivo de um tumor ectópico secretor de CRH.



3.4. Medicina nuclear

3.4.1. Cintilografia com 111In-Pentreotide (octreoscan)

Os tumores ectópicos secretores de ACTH costumam expressar receptores de somatostatina em sua superfície. A

cintilografia de corpo inteiro com um análogo da somatostatina marcado com isótopo radioativo objetiva a localização de

acúmulos anômalos do radiotraçador, para posterior avaliação radiológica com RNM ou TC. Estudos mostram baixasensibilidade do octreoscan em identificar tumores ectópicos (30% contra 47% da RNM), e também baixa especificidade

(lesões inflamatórias podem concentrar o radiofármaco). Estes fatos, aliados ao elevado custo do exame, limitam muito a sua

utilização. Contudo, o octreoscan pode auxiliar em casos isolados em que outros exames não permitiram a localização

do tumor.

Figura 3




TRATAMENTONesta seção, serão abordados: (1) tratamento do hipercortisolismo e (2) tratamento direcionado às causas da

Síndrome de Cushing.



Tratamento do HipercortisolismoA hipercortisolemia severa é causa importante de morbimortalidade, pelos seus efeitos metabólicos, hidroeletrolíticos,

imunológicos e cardiovasculares, e em muitas situações o seu controle rápido é o principal determinante do prognóstico em

curto e médio prazos, podendo ser empregado enquanto é feito o diagnóstico topográfico (síndrome de secreção ectópica) ou

para que o paciente atinja melhores condições clínicas para a cirurgia. Além disso, algumas causas de hipercortisolismo

endógeno são de cura difícil ou mesmo impossível (doença de Cushing, carcinomas neuroendócrinos inoperáveis), restando

como única opção terapêutica o controle da secreção de cortisol.

Em última análise, a resolução definitiva do excesso da secreção de cortisol pode ser conseguida por meio de

adrenalectomia bilateral. Atualmente feita por via laparoscópica, apresenta baixa morbidade cirúrgica, mas acarreta as

implicações da insuficiência adrenocortical definitiva, sendo necessária reposição contínua de glicocorticoide e

mineralocorticoide, com ajuste das doses em situações de estresse. Assim, reserva-se o procedimento para situações em que

o hipercortisolismo está fora de controle, ou pela gravidade imediata que impõe ao paciente, ou pela impossibilidade de

controle medicamentoso em longo prazo. Para os casos de doença de Cushing, deve-se lembrar do risco de desenvolvimento

de síndrome de Nelson, que consiste no crescimento rápido e agressivo de corticotropinomas que ocorre após adrenalectomia

(em até 50% dos casos).

As drogas utilizadas para o controle da secreção/ação do cortisol podem atuar por 4 mecanismos: (1) ação

adrenolítica; (2) ação inibidora enzimática; (3) ação inibidora da secreção de ACTH; (4) antagonistas de receptores de

glicocorticoides.

Agente Adrenolítico o,p´DDD ou Mitotano (Lysodren ® )

É um agente adrenolítico específico, introduzido inicialmente na década de 1960. Além da ação citotóxica sobre o

córtex adrenal, possui ação inibitória sobre a esteroidogênese (enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol e 11-beta-

hidroxilase). As doses habituais variam de 0,5 a 12 g, e os efeitos colaterais (náuseas, sonolência, ataxia, fadiga e elevações

importantes do LDL) são mais pronunciados quanto maior a dose.

Por possuir efeito adrenolítico, pode cursar com insuficiência adrenocortical primária, que deve ser evitada comadministração de glicocorticoide e mineralocorticoide.

O principal uso atual do mitotano é no controle do carcinoma adrenal avançado, em associação com quimioterapia.

Infelizmente, remissão ou controle em longo prazo neste estágio da doença não são frequentemente observados.

Inibidores Enzimáticos A esteroidogênese é composta por uma série de reações sequenciais, intermediadas por enzimas passíveis de

inibição por agentes específicos.

Cetoconazol (Nizoral ® ) É um agente imidazólico conhecido por causar hipogonadismo ou hipoadrenalismo quando utilizado no tratamento de

infecções fúngicas. Em doses baixas, bloqueia a 17-alfa-hidroxilase e 17,20-liase, inibindo a produção androgênica. Em doses

maiores, bloqueia também a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol e a 11-beta-hidroxilase, reduzindo a síntese de

cortisol.

A ausência de elevação do ACTH após redução da secreção do cortisol com o cetoconazol sugere possível ação da

droga sobre os mecanismos de retroalimentação cortisol-ACTH. Atualmente, é a droga mais frequentemente empregada para

o controle do hipercortisolismo endógeno, com doses iniciais entre 200 e 400 mg, e doses efetivas entre 600 e 1.200 mg/dia.

Os principais efeitos colaterais são sintomas dispépticos, ginecomastia, rash cutâneo e edema. Elevação transitória de

transaminases é comum no primeiro mês de tratamento; contudo, caso as enzimas se elevem acima de 2 a 3 vezes o limite

superior ou a elevação persista por mais de 8 semanas, a droga deve ser suspensa.



Metirapona (Metopirona ® )

Exerce seu efeito por bloquear principalmente a 11-beta-hidroxilase. A elevação do ACTH que ocorre após o bloqueio

da síntese de cortisol (principalmente nos casos de doença de Cushing) resulta em acúmulo de precursores com ação

androgênica e mineralocorticoide, com consequente hirsutismo, hipertensão e hipocalemia.

A metirapona não é disponível para uso em vários países, como Canadá, Alemanha e Brasil.

Aminoglutetimida (Cytadren ® ) Foi introduzida como um anticonvulsivante, mas depois observou-se que ela tinha capacidade de inibir diversas etapas

da esteroidogênese. É menos potente que o cetoconazol, e em geral é utilizada em conjunto com outras drogas (p.ex.,

metirapona).

Inibidores da Liberação de ACTH Cipro-heptadina (Periatin ® , Periavit ® )

É um antagonista serotoninérgico, utilizado inicialmente na tentativa de controle dos casos de síndrome de Nelson.

Porém, a maioria dos estudos em Síndrome de Cushing ACTH-dependente obteve resultados frustros, e a droga não é maisutilizada para esta finalidade. Sonolência e ganho de peso são os principais efeitos colaterais.

Ácido Valproico (Depakene ® ) É um anticonvulsivante com ação GABAérgica, que foi utilizado inicialmente para síndrome de Nelson, levando a

redução dos níveis de ACTH. Porém, quando empregado no controle da Síndrome de Cushing, os resultados foram

desanimadores.

Bromocriptina (Parlodel ® ) e Cabergolina (Dostinex ® )

É um agonista dopaminérgico utilizado no controle da hiperprolactinemia. Estudos mostram redução da secreção daACTH em 5 a 23% dos casos, porém com doses muito elevadas (até 30 mg/dia), o que é intolerável pelo paciente na maioria

absoluta dos casos. Cabergolina (Dostinex ® ) possui potência e meia-vida muito superior à bromocriptina, e poderia representar

uma alternativa em casos selecionados.

Octreotida (Sandostatin ® ) e Outros Análogos de Somatostatina Podem ser úteis no controle da secreção de ACTH por tumores ectópicos, que frequentemente expressam receptores

de somatostatina. O efeito inibidor sobre a secreção de ACTH também pode ser observado na síndrome de Nelson, mas não

na doença de Cushing.

Antagonistas de Glicocorticoides

Mifepristona (RU486)

É um bloqueador do receptor de glicocorticoide, androgênios e progestagênios, e já foi utilizado para amenizar as

manifestações clínicas do hipercortisolismo. Porém, como provoca elevação dos níveis de ACTH e cortisol, a monitoração das

doses terapêuticas é ruim.

Tabela 5: Drogas usadas no controle do hipercortisolismo

Droga Mecanismo de ação Dose diária Efeitos colaterais

o,p’DDD Adrenolítico; inibição

0,5 a 12 g Náuseas, ataxia, dislipidemia, sonolência,



enzimática insuficiência adrenocortical

Cetoconazol

Inibição enzimática; efeito

central? 600 a 1.200 mg

Dispepsia, rash cutâneo, elevação de

transaminases

Metirapona Inibição enzimática 1.750 a 4.000 mg Hirsutismo, hipertensão, hipocalemia

Aminoglutetimida Inibição enzimática 750 a 1.500 mg

Rash cutâneo, tontura, ataxia, letargia e

hipotireoidismo

Cipro-heptadina Agonista serotoninérgico

Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de

Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson)

Ácido valproico Agonista GABAérgico

Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de

Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson)

Bromocriptina Agonista dopaminérgico 3 a 30 mg

Náuseas, vômitos, hipotensão postural,

cefaleia, congestão nasal

Cabergolina Agonista dopaminérgico 1 a 3 mg/sem.

Náuseas, vômitos, cefaleia (menos intensos

que bromocriptina). Uso prolongado em doses

altas pode cursar com disfunção cardíaca

valvar

Octreotida Agonista somatostatinérgico 600 a 3.000 mcg*

Diarreia, dor abdominal, hiperglicemia,

colelitíase, náuseas

Mifepristona

Bloqueador receptor

glicocorticoide, androgênico e

progestagênico 5 a 20 mg/kg

Dor abdominal, hipocalemia, metrorragia,

náuseas, vômitos, tontura, dispepsia

* Titular a dose de acordo com a resposta.

Tratamento da Causa da Síndrome de CushingO tratamento definitivo e objetivando a correção do problema primário deve sempre ser almejado, embora muitas

vezes não se concretize. Nesta seção, abordaremos: (1) tratamento da Síndrome de Cushing ACTH-independente; (2)

tratamento dos tumores ectópicos secretores de ACTH; (3) tratamento da doença de Cushing.

Tratamento da Síndrome de Cushing ACTH-independente

A princípio, o tratamento de todo tumor adrenal hiperfuncionante é cirúrgico. A adrenalectomia laparoscópica realizadapor cirurgião experiente é a via de escolha na maioria dos serviços para os adenomas adrenais. Já para os carcinomas, a

cirurgia aberta é a via mais apropriada.

Como a glândula adrenal contralateral pode estar atrófica devido à supressão crônica do ACTH, todos os pacientes

devem receber reposição de glicocorticoide desde a indução anestésica. Recomenda-se hidrocortisona por via IV na dose de

50 mg no intraoperatório, seguido de 50 mg a cada 8 horas. Após a liberação da dieta, o paciente deve permanecer com

reposição por via oral até que o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal possa ser reavaliado e a reposição suspensa. A insuficiência

adrenal secundária que ocorre após a adrenalectomia pode persistir até por vários meses; neste período, as recomendações

de incremento de dose de reposição em períodos de estresse (infecção, trauma, cirurgia) devem ser obedecidas com rigor,

como em qualquer outro paciente com hipoadrenalismo.

Para os casos de carcinomas adrenais inoperáveis ou metastáticos, a quimioterapia com mitotano associado comoutros agentes (etoposídeo, cisplatina, doxorrubicina, estreptozotocina) representa a única forma de tratamento, porém com

resultados desanimadores.



Em alguns casos de hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH, pode ser demonstrada in vivo a

presença de um receptor anômalo modulando a secreção de cortisol. Nestas situações, a tentativa do tratamento com um

antagonista ou bloqueador do receptor é uma alternativa de controle em curto prazo, embora o seguimento crônico nunca

tenha sido feito, e, em nenhum dos casos acompanhados. demonstrou-se redução dos nódulos. Como exemplos, podemos

citar o uso de betabloqueadores para os casos de secreção de cortisol mediada pelo receptor beta-adrenérgico e de acetato de

leuprolida (Lupron®) quando a doença é causada por expressão ectópica do receptor de LH/hCG.

Alternativas terapêuticas à adrenalectomia continuam como métodos experimentais, e incluem a alcoolização adrenal

por injeção percutânea guiada por tomografia e a injeção de ácido acético.

Tratamento dos Tumores Ectópicos Secretores de ACTH

O tratamento definitivo só é conseguido com a remoção completa do tumor. Alguns carcinomas neuroendócrinos

podem ser grandes e já se manifestar com metástase ao diagnóstico, o que impossibilita ou limita a eficácia do tratamento

cirúrgico.

Nos casos onde há doença remanescente, o controle do hipercortisolismo (algumas vezes só atingido com

adrenalectomia bilateral) é capaz de melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes, mesmo naqueles com doençafrancamente disseminada.

Como são tumores neuroendócrinos, podem apresentar captação de substâncias, como análogos de somatostatina e

meta-iodo-benzilguanidina (131I -MIBG), que podem ser utilizados como tratamento (administração de octreotida marcado

com 177Lu ou131I-MIBG com em dose alta).

Tratamento da Doença de Cushing O tratamento da doença de Cushing é um desafio neuroendocrinológico por excelência, e compreende as seguintes

intervenções: (1) cirurgia transesfenoidal; (2) radioterapia; (3) radiocirurgia e (4) adrenalectomia.

Quando as intervenções não atingem sucesso ou enquanto se aguarda o seu efeito, o controle clínico deve sertentado com medicações (principalmente com cetoconazol, que é mais eficaz e melhor tolerado). Contudo, quando se esgotam

as possibilidades, a adrenalectomia bilateral deve ser cogitada.

Cirurgia Transesfenoidal ou Transcraniana A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para os microadenomas corticotróficos, sendo indicada

adenomectomia com preservação da hipófise normal adjacente sempre que o tumor for identificável, ou hemi-hipofisectomia do

lado indicado pelo cateterismo dos seios petrosos inferiores. As taxas de cura dependem da experiência do neurocirurgião e

situam-se em torno de 60% para microadenomas confinados à sela. A mortalidade cirúrgica beira 2%, enquanto a morbidade

(meningite, diabete insípido, fístula liquórica, TVP/TEP) pode ultrapassar 14%. A incidência de hipopituitarismo após a cirurgia

fica entre 10 e 20% na maioria das séries, e os setores mais afetados são o somatotrófico e o gonadotrófico.

A avaliação da remissão em pacientes com doença de Cushing após cirugia transesfenoidal é difícil, mas valores de

cortisol sérico baixos (principalmente se menores que 1,8 ug\dL) após 2 semanas do procedimento cirúrgico parecem ser o

melhor preditor de remissão da doença.

A cirurgia transcraniana pode ser indicada para tratamento de tumores com extensão suprasselar importante, muitas

vezes inabordáveis pela via transesfenoidal. A abordagem dos tumores que invadem extensivamente os seios cavernosos

pode ser feita, mas a taxa de complicações neurológicas e neuroendócrinas é alta.

Radioterapia e Radiocirurgia

A radioterapia hipofisária é utilizada como um tratamento de segunda linha, uma vez que sua taxa de sucesso éinferior à cirurgia, e o controle do hipercortisolismo é lento e gradual. O hipopituitarismo, que ocorre em aproximadamente 50%



dos pacientes após alguns anos, e a possibilidade de complicações imediatas e tardias (radionecrose, lesão de vias ópticas,

indução de neoplasias secundárias) devem ser considerados na indicação de radioterapia.

A radiocirurgia estereotáxica já foi utilizada para corticotropinomas, com taxas de resposta variando entre 60 e 80%

nos trabalhos iniciais. Os tumores devem ser menores que 3 cm e devem guardar uma distância mínima de 3 a 5 mm do

quiasma óptico para minimizar o risco de lesão actínica. Contudo, não existem grandes séries de casos com seguimento por

período suficiente para que a segurança e eficácia do método sejam adequadamente avaliadas.

Adrenalectomia A adrenalectomia bilateral é considerada um tratamento de segunda ou terceira linha para a doença de Cushing. É

capaz de normalizar o hipercortisolismo. Contudo, o risco de síndrome de Nelson torna esta opção terapêutica menos atrativa,

especialmente em crianças, grupo mais suscetível ao seu desenvolvimento.

PROGNÓSTICOOs adenomas adrenais secretores de cortisol são curáveis cirurgicamente. Após um período variável de insuficiência

adrenocortical secundária, a secreção de ACTH pela hipófise restabelece-se e a adrenal remanescente recupera sua função

normal, não havendo mais necessidade de suplementação de glicocorticoide ao paciente.

Os carcinomas adrenais têm um prognóstico mais reservado, sendo o estadiamento o principal determinante de

sobrevida. Carcinomas pequenos restritos à glândula adrenal no momento da cirurgia são curáveis, enquanto tumores

grandes, invasivos ou metastáticos geralmente causam o óbito, a despeito de outras formas de tratamento. Embora a remissão

completa como resposta à quimioterapia seja excepcionalmente rara, seu uso nos pacientes com doença avançada justifica-se

pela possibilidade de controle pelo menos temporário da doença, e pela falta de outros métodos terapêuticos.

A síndrome de secreção ectópica de ACTH é curável cirurgicamente, desde que o diagnóstico topográfico seja feito

com precisão, e que o tumor não seja irressecável, o que muitas vezes não é conseguido. Nestes casos, o controle do

hipercortisolismo por meio de medicamentos ou até mesmo adrenalectomia melhora o prognóstico do paciente.

Quando não se atinge remissão da doença de Cushing (que pode ser definida laboratorialmente pelo achado de níveis

suprimidos de cortisol na manhã na primeira semana após a cirurgia), uma reabordagem cirúrgica tem chances muito menores

de obter sucesso. O hipercortisolismo crônico, mesmo que subclínico, parece ser responsável pelo excesso de mortalidade

cardiovascular que os pacientes apresentam durante o seu acompanhamento. Além disso, os pacientes podem apresentar

complicações osteometabólicas e psiquiátricas, o que agrava ainda mais sua morbidade. Assim, a normalização dos níveis de

cortisol deve ser tentada sempre que possível, por meio de radioterapia, medicamentos ou, em último caso, adrenalectomia

bilateral.

TÓPICOS IMPORTANTES As causas mais comuns de Síndrome de Cushing são o uso exógeno de corticoides e doença de Cushing.

O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos de Síndrome de

Cushing endógena; destes a doença de Cushing representa cerca de 80%.

Os adenomas hipofisários produtores de ACTH são, na sua maioria, microadenomas.

As causas ACTH-independentes, em particular os tumores adrenais, são a causa mais importante na população

pediátrica.

O sintoma mais prevalente da doença de Cushing é a obesidade, que ocorre em cerca de 90% dos casos,

principalmente na região abdominal.

A pletora facial ocorre em cerca de 70% dos pacientes.



A fraqueza muscular ocorre em 60% dos pacientes e é um sintoma de maior especificidade.

A hipocalemia costuma ser proeminente e, por vezes, é a única alteração sugestiva de Cushing em pacientes com

secreção ectópica de ACTH.

O diagnóstico da Síndrome de Cushing pode ser realizado com a dosagem do cortisol urinário livre, teste de

supressão com dexametasona com dose de 1 mg e dosagem de cortisol da meia-noite. Para aumentar a sensibilidade da dosagem do cortisol urinário livre, devemos repetir o exame por 3 vezes.

A dosagem de ACTH é o principal exame diferenciador no diagnóstico etiológico da Síndrome de Cushing, com

valores acima de 20 pg/mL indicando etiologia ACTH-dependente e valores menores que 10 pg/mL indicando

causas ACTH-independentes.

O teste do CRH é importante para diferenciar entre causas ACTH-dependentes ou independentes.

O cateterismo do seio petroso é o padrão-ouro para diferenciar entre as causas ACTH-dependentes, mas

usualmente é reservado para pacientes sem alterações hipofisárias ou com tumores hipofisários menores que 6

mm.

O tratamento medicamentoso da Síndrome de Cushing inclui medicações como mitotano, cetoconazol e

octreotida.

O tratamento de escolha para a doença de Cushing causada por microadenoma é a cirurgia transesfenoidal, com

radioterapia, radiocirurgia e até adrenalectomia como opções de segunda linha.

Cirurgia transcraniana pode ser necessária na doença de Cushing, quando o tumor não é abordável por via

transcraniana.

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FONTE: http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushing.htm

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