Tramadol

Reviso da Literatura

MedveP - Revista Cientfica de Medicina Veterinria - Pequenos Animaise Animais de Estimao 2003, Curitiba; 1(4):295-301

Tramadol

Tramadol

Renata Navarro Cassu1Stelio Pacca Loureiro Luna2

Cassu RN, Luna SPL. Tramadol. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Anim Estim 2003, Curitiba, out/dez; 1(4):295-301.

O uso dos analgsicos opiides nos perodos pr e intra-operatrios tem mostrado resultadossatisfatrios, tanto no que se refere a beneficiar o procedimento anestsico, possibilitando areduo dos agentes anestsicos intravenosos e inalatrios, como tambm a proporcionaranalgesia ps-operatria, melhorando a qualidade da recuperao do paciente. O tramadol um analgsico opiide, estruturalmente semelhante codena, com menores efeitos colateraisem relao a outros analgsicos agonistas puros, capaz de promover analgesia satisfatria, comeficincia similar obtida com a morfina, alm de permitir a reduo da concentrao alveolarmnima (CAM) dos anestsicos inalatrios. Este trabalho tem por objetivo fazer uma reviso doanalgsico tramadol, abordando as caractersticas e indicaes de uso clnico desse frmaco.

PALAVRAS-CHAVE: Tramadol; Analgesia veterinria; Entorpecentes/uso teraputico.

1 Professora Doutora do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria/Faculdade de CinciasAgrrias, Curso de Medicina Veterinria UNOESTE; Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II, Limoeiro- CEP 19067-175, Presidente Prudente, SP; e-mail: [email protected]

2 Professor Doutor do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria FMVZ UNESP;e-mail: [email protected]

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INTRODUOOs analgsicos opiides so rotineiramente

utilizados na prtica anestsica, com a finalidadede reduzir a dose dos agentes anestsicosintravenosos e inalatrios, alm de proporcionaranalgesia ps-operatria1. A administrao deopiides nos perodos pr e trans-operatriopossibilita a reduo da concentrao alveolarmnima (CAM) dos agentes anestsicosinalatrios, os quais produzem depressoprogressiva do sistema nervoso central,induzindo depresso dose-dependente dosistema cardiovascular e respiratrio2,3,4. Areduo da CAM dos anestsicos volteis variaentre 20 e 60%, no homem e nos animais, emdependncia da dose utilizada e via deadministrao do analgsico opiide5,6,permitindo menor depresso cardiovascular ealterando as respostas metablicas e endcrinasdesencadeadas pelo estmulo nociceptivo7,8. Aimportncia das respostas metablicas eendcrinas conseqentes de um procedimentocirrgico e anestsico est sendo amplamentequestionada na prtica anestsica moderna,sendo proposta a necessidade de preveno ouinibio dessas respostas, a fim de reduzir amorbidade e a mortalidade ps-operatria9.

O efeito analgsico dos opiides mediadoparcialmente pela via descendente inibitrianoradrenrgica e serotoninrgica da medulaespinhal10. Acredita-se que a ativao dosreceptores espinhais alfa-2-adrenrgicos pelosneurotransmissores liberados por meio dosneurnios noradrenrgicos seja responsvel pelamodulao da transmisso nociceptiva aferente,resultando nas propriedades antinociceptivasdos opiides11,12.

Muitos estudos tm demonstrado resultadossatisfatrios com o uso de opiides durante osperodos pr e trans-operatrios, tanto no homemcomo em animais, podendo-se destacar o uso damorfina1,13, buprenorfina14, butorfanol10, entreoutros, e, mais recentemente, o tramadol13.

O tramadol (4, fenilpiperidina) umanalgsico de ao central, estruturalmenterelacionado morfina e codena15. Trata-sede um agente opiide agonista puro, comseletividade para o receptor mu (), ligando-sefracamente aos receptores kappa () e delta ().A afinidade do tramadol para o receptor aproximadamente 6000 vezes inferior damorfina e 10 vezes inferior da codena16.

A composio desse analgsico feita de umamistura racmica de dois estereoismeros. O

ismero (+) possui afinidade moderada peloreceptor opiide , sendo ela mais elevada do quea apresentada pelo ismero (-). Ademais, o ismero(+) promove a liberao da serotonina e inibe arecaptao da mesma, enquanto o ismero (-) inibea recaptao da noradrenalina17, aumentando aatividade da via descendente inibitria da medulaespinhal18,19. Essas propriedades complementaresentre os dois ismeros resultam em efeitoantinociceptivo sinrgico17.

A biotransformao heptica do tramadolresulta em muitos metablitos. De todos osmetablitos produzidos, apenas um deles, o O-demetil tramadol (M1)20, apresenta propriedadesativas, com afinidade de quatro a seis vezes maiorpara o receptor opiide do que o compostopadro21,22. Estudos recentes tm sugerido queo metablito M1 possui meia-vida plasmtica deeliminao de seis a sete horas em adultos,contribuindo para o efeito analgsico docomposto padro23. Tanto o tramadol como osseus metablitos so excretados primariamentepela via renal (90%) e o remanescente pelas fezes(10%). Aproximadamente 10 a 30% do compostopadro so excretados ntegros pela urina24.

O tramadol pode ser administrado pordiferentes vias, sendo rapidamente absorvidoaps administrao oral ou parenteral. Aanalgesia mxima ocorre 1 a 2 horas apsadministrao intravenosa24. Em crianas, com-parando-se diferentes vias de administrao,demonstrou-se que a curva de concentraoplasmtica foi apenas 17% mais baixa aps aadministrao epidural, em relao admi-nistrao intravenosa, confirmando extensaabsoro sistmica do tramadol por essa via deadministrao25. Os resultados obtidos em cri-anas no diferem dos, previamente, obtidos emadultos17.

O efeito antinociceptivo do tramadol inibido parcialmente pela naloxona (30%)26, tan-to em animais como no homem, sendoantagonizado completamente pela associaoda naloxona ioimbina18,27.

PRINCIPAIS EFEITOS

FARMACOLGICOSEfeitos Sobreo Sistema CardiorrespiratrioNo foram demonstradas alteraes

importantes sobre a freqncia cardaca e apresso arterial em crianas ou adultos aps ouso intravenoso do tramadol28,29. No entanto, no

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co, o uso de 5mg/kg pela via intravenosa provo-cou reduo na contratilidade cardaca, indican-do leve efeito depressor desse frmaco sobre omiocrdio na dose e via utilizadas neste estudo30.

O tramadol praticamente desprovido deefeito depressor respiratrio; no entanto, tal efeitopode ser observado com o emprego de doseselevadas31. Teppema et al.32 (2003) demonstra-ram depresso respiratria acentuada apsadministrao de 4mg/kg de tramadol em gatos,a qual foi revertida com sucesso pela administraode naloxone. Alguns estudos tm demonstradoque, em doses equipotentes, o tramadol produzmenor depresso respiratria quando comparado morfina, provavelmente devido a apenas um teroda ao analgsica do tramadol ser provenienteda interao desse frmaco com o receptor opiidemu ()33,34. No homem, alguns estudos tmdemonstrado menor efeito depressor do tramadolem relao a outros analgsicos opiides, como analbufina29 e a meperidina28, com mnimasalteraes sobre a freqncia respiratria,saturao de pulso de oxignio, volume corrente evolume minuto. Paralelamente, o tramadol noprovoca alteraes importantes nas variveishemogasomtricas, com mnimas alteraes naspresses arteriais de dixido de carbono (PaCO2)e oxignio (PaO2)

33. Em cadelas portadoras depiometra, encaminhadas para procedimentocirrgico, o tratamento analgsico profiltico comtramadol (2mg/kg, iv) induziu menor depressorespiratria em relao morfina (0,2mg/kg, iv),corroborando resultados observados no homem35.

Efeitos Sobre o Sistema DigestrioApresenta mnimos efeitos sobre o sistema

gastrointestinal36,37, com baixa incidncia denusea e vmito (30 35%)38. No entanto, aadministrao oral do tramadol no perodo pr-operatrio provocou maior incidncia de nuseae vmito em relao ao grupo placebo, em paci-entes adultos submetidos a procedimentos cirr-gicos articulares39.

Em pacientes saudveis, o tramadol noaltera o tempo de esvaziamento gstrico,enquanto a morfina provoca reduo importantesobre esta varivel40. Paralelamente, em pacien-tes submetidos a cirurgias abdominais, possveisalteraes gastrointestinais foram avaliadas, como uso da infuso contnua na dose de 0,5mg/kg/h de tramadol e 0,05 mg/kg/h de morfina durante24 horas, com reduo de 50% em ambas asdoses nas 24 horas posteriores, no sendoobservadas alteraes no trnsito intestinal,porm o tempo de esvaziamento gstrico foi

retardado nos pacientes tratados com morfina einalterado aps o tratamento com o tramadol41.

Efeitos Sobre o Sistema RenalO tramadol inibe a recaptao da norepi-

nefrina, podendo favorecer a hipoperfuso renaldevido ao aumento da concentrao plasmticadessa catecolamina42. Em ratos saudveis, a dosede 2mg/kg de tramadol produziu elevao naconcentrao plasmtica da norepinefrina em176% em relao aos valores basais, resultandoem aumento da presso arterial, reduo dafreqncia cardaca e nenhuma alterao sobre ofluxo sangneo renal. A infuso contnua detramadol com doses crescentes (0,5 a 4mg/kg/h)tambm produziu alteraes semelhantes sobservadas com a aplicao do bolus inicial. Emratos com insuficincia renal, a administrao dotramadol em bolus induziu alteraes semelhantess obtidas em ratos saudveis, sugerindo que otramadol possa ser uma boa alternativa analgsicano ps-operatrio, com manuteno do fluxosangneo renal prximo aos valores basais43.

Efeitos Sobre o Sistema ImunolgicoEstudos recentes tm demonstrado que o

uso do tramadol em portadores de cncerfavorece a resposta imunolgica dos pacientes,em comparao com outros analgsicosopiides44. Pesquisas realizadas no homem eem animais tm demonstrado que osanalgsicos opiides podem exercer efeitosimunossupressores45,46. O uso de opiides temsido associado maior susceptibilidade ainfeces bacterianas e virais em animais47 ereduo da sobrevivncia naqueles portadoresde tumores48. Efeitos similares tm sido demons-trados no homem49,50,47. Sacerdote et al.51

(1997), em estudo comparativo entre a morfinae o tramadol em ratos, observaram efeitos dife-rentes exercidos pelos dois frmacos sobre aresposta imune. A morfina reduziu a prolifera-o de linfcitos e a atividade das clulas NK,enquanto o tramadol elevou, significativamen-te, essas variveis. Em estudo similar realizadono homem, foram confirmados os diferentesefeitos entre o tramadol e a morfina sobre osistema imunolgico44.

O estresse induzido por procedimentoscirrgicos est associado reduo da atividadedas clulas NK e intensificao de metstasestumorais em ratos52. Gaspani et al.53 (2002)demonstraram que o uso pr e ps-operatriode tramadol (20 e 40mg/kg) em ratos foi capazde prevenir o efeito depressor imunolgico


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induzido por meio de cirurgia experimental,proporcionando maior atividade das clulas NK,alm de bloquear a metstase tumoral,paralelamente. O uso de morfina (10mg/kg) nopreveniu tal resposta, sugerindo que o tramadolpossa ser uma boa opo para o controle dador em pacientes portadores de neoplasias.

Efeitos SedativosA associao de analgsicos opiides aos

tranqilizantes empregados rotineiramente namedicao pr-anestsica resulta em sinergismo,podendo intensificar o efeito sedativo. Os efeitossedativos do tramadol tm sido investigados. Zolleret al.54 (1992) avaliaram os efeitos sedativosproporcionados pela associao do tramadol(1,5mg/kg) ou nalbufina (0,2mg/kg) ao midazolam(0,05 mg/kg), com resultados mais satisfatrios nospacientes tratados com nalbufina em relao aostratados com tramadol. Em estudo semelhanterealizado em gatos, porm com associao detramadol (2mg/kg) ou butorfanol (0,04mg/kg) acepromazina (0,1mg/kg), o efeito sedativo foi maisintenso nos animais tratados com butorfanol emrelao ao tramadol55. Casali et al.56 (2000)compararam os efeitos analgsicos e sedativosproporcionados pelo tramadol em relao morfina para o tratamento da dor ps-operatria,por meio do sistema de analgesia controlada pelopaciente, sendo observados semelhantes graus deanalgesia e sedao com ambos os analgsicos.Em crianas, a dose de 2mg/kg de tramadol noperodo ps-operatrio proporcionou sedao em34% dos pacientes avaliados57.

Efeito Anestsico LocalEstudos recentes tm constatado ao

anestsica local aps administrao intradrmicado tramadol 5%, similar a atribuda lidocana1%, sendo capaz de induzir total bloqueio sensorialaos estmulos de pinamento, toque e frio58,59. Oefeito anestsico local proporcionado pela injeointradrmica de 1ml de tramadol 5% foi avaliado,em estudo clnico, para exciso de leses cutneas,comparativamente ao efeito da prilocana 2%,sendo revelado bloqueio sensorial semelhante paraambos os frmacos, porm maior incidncia deefeitos adversos locais, como sensao de ardorno momento da injeo com o uso do tramadol60,foi relatada . Adicionalmente, o tramadol tambmtem sido empregado como adjuvante de procedi-mentos anestsicos locais em associao lidocana, em administrao intravenosa, parabloqueios regionais, proporcionando menorperodo de latncia e melhor qualidade anestsica

em comparao ao uso isolado da lidocana0,5%61. A adio de 100mg de tramadol 5% aoanestsico local mepivacana 1% prolongou obloqueio sensorial e motor do plexo braquial, semalteraes hemodinmicas importantes, sugerindoefeito analgsico especfico desse opiide emnervos perifricos62. Outros estudos clnicos tmdemonstrado a possibilidade da reduo da dorprovocada pela injeo intravenosa do anestsicogeral propofol, com a administrao prvia dotramadol, pela mesma via, com eficinciasemelhante atribuda lidocana63,64.

Efeitos Analgsicos e Aplicaes Clnicasna Dor Aguda e Crnica

O tramadol pode ser empregado nosperodos, pr39, trans65,66 e ps-operatrio33,67,68

para o alvio da dor aguda.Em cadelas submetidas a ovariossalpingo-

histerectomia, o uso do tramadol (2mg/kg),comparativamente ao uso da morfina (0,2mg/kg), administrados pela via intravenosa 3 minutosantes da inciso cirrgica, revelou analgesiasatisfatria nos perodos trans e ps-operatrio,com aumento da concentrao plasmtica decortisol no perodo trans-operatrio, porm semalteraes significativas nos valores de glicemiae catecolaminas para ambos os grupos, sugerin-do que os analgsicos estudados podemcontribuir para a modulao da resposta neuro-endcrina dor69. No entanto, existem contro-vrsias com relao ao uso trans-operatrio dotramadol. Lehmann et al.67 (1985) observaram aocorrncia de episdios de conscincia associ-ados ao uso intra-operatrio do tramadol, comincidncia de 65% de lembranas proporcio-nadas por estmulos auditivos durante o proce-dimento anestsico. A ocorrncia de conscinciaintra-operatria induzida pelo tramadol tem sidoassociada ao aumento das concentraes plas-mticas de noradrenalina e serotonina nosistema nervoso central13.

O potencial analgsico do tramadol similar ao da meperidina34. Muitos estudos tmconfirmado a eficincia do tramadol para otratamento da dor ps-operatria67,33,68.Engelhardt et al.70 (2003) demonstraram eficin-cia analgsica semelhante entre o tramadol e amorfina para o tratamento ps-operatrio emcrianas, corroborando resultados previamenterelatados em pacientes adultos33,71. Em estudosemelhante, Pieri et al.70 (2002) obtiveramanalgesia ps-operatria satisfatria no trata-mento da dor aguda proveniente de cirurgiasabdominais sem efeitos colaterais importantes,

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com o uso de infuso contnua de tramadol. Emcrianas, a administrao de 1mg/kg e 2mg/kgno perodo ps-operatrio resultou em analgesiasatisfatria em 60% e 70% dos pacientes, res-pectivamente57.

O tramadol tambm pode ser empregadosob infuso contnua para a manuteno trans-operatria em associao com outros frmacos,produzindo analgesia balanceada65,66. Laurettiet al.73 (1997) observaram, em estudo realizadono homem, que o uso do tramadol, no momentoda induo, associado infuso contnua intra-operatria, proporcionou trs horas de analgesiaps-operatria, com analgesia mais prolongada(seis horas) quando associado ao uso deanalgsico no-esteride.

Na anestesia geral inalatria, a reduo daconcentrao alveolar mnima (CAM) doisoflurano foi avaliada por Wolff13 et al. (1999),em ratos, com o uso de doses equipotentes detramadol e morfina, sendo relatada reduo naCAM de 1,38% para 1,22% e 1,17%, respec-tivamente, sugerindo efeito depressor moderadodo tramadol sobre o sistema nervoso central, demagnitude similar da morfina.

Muitos estudos tm demonstrado que otramadol tambm apresenta ao seletivaespinal74,75, proporcionando analgesia de longadurao aps administrao epidural em adul-tos76,77 e crianas78,75,15. A longa durao de aodo tramadol no espao epidural pode ser atri-buda liberao do frmaco da gorduraepidural para outros tecidos relativamente poucoperfundidos17. Mnimos efeitos colaterais tm sidoidentificados com o uso do tramadol pela viaepidural75. Os efeitos colaterais mais comumenteobservados com o uso de opiides administradospor via epidural so depresso respiratria,prurido, nusea, vmito e reteno urinria79.Sayyid et al.75 (1999), em estudo realizado com otramadol pela via epidural para tratamento dador ps-parto, no observaram os efeitosindesejveis acima mencionados, alm de serobtida analgesia satisfatria para todas aspacientes estudadas, sendo detectada reduodos valores mdios da escala analgica visual,aferida com 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas no perodops-operatrio, assim como aumento significativono tempo mdio para que fosse efetuada aprimeira medicao analgsica, com necessidadede menores doses de meperidina e diclofenaco24 horas aps o trmino do procedimentocirrgico. Na espcie eqina, a administraoepidural caudal de tramadol proporcionoucompleta analgesia nas regies perineal e sacral,

30 minutos aps a aplicao, com durao doefeito por 4 horas80.

O tramadol tambm tem sido recomendadoem associao aos analgsicos no-esteridespara o tratamento da osteoartrite no homem, noscasos de dor moderada a grave, nos quais o usoisolado dos anti-inflamatrios no suficiente parao controle da mesma81,82,83. Estudos clnicossugerem que o tramadol tem sido to efetivoquanto a codena para o alvio da dor oriunda deprocessos articulares, bem como para a dor crnicaproveniente de patologias na coluna84. Quandocomparado a outros analgsicos opiides, o usoprolongado do tramadol tem induzido menorincidncia de efeitos indesejveis, como depressorespiratria e constipao intestinal, com mnimoefeito de tolerncia85,86. Alguns estudos tmdemonstrado a viabilidade da associao dotramadol ao paracetamol ou a outros analgsicosno-esterides para o tratamento da dor resultantede osteoartrites, na medicina humana87.

Analgesia Obsttrica e EfeitosSobre os NeonatosA administrao intramuscular de diferentes

doses de tramadol (50 e 100mg) ou meperidina(75mg) foi avaliada em pacientes em trabalho departo, constatando-se efeito analgsicosemelhante entre a meperidina e a dose maiselevada de tramadol, com maior depressorespiratria nos neonatos de mes tratadas commeperidina88, corroborando os resultados previ-amente relatados89. Em estudo semelhante, foidetectado efeito analgsico moderado com am-bos os frmacos, observando-se uma correlaoentre o efeito sedativo materno e maior depres-so respiratria neonatal no grupo tratado commeperidina, com menores efeitos colaterais sobrea me e o neonato com o uso do tramadol90.

Efeitos Txicos e Risco de DependnciaEm doses elevadas, o tramadol apresenta

efeito anticolinrgico, podendo causar reduoda secreo salivar e desmaios91. So relatadosefeitos neurotxicos, incluindo convulses, comae depresso respiratria, alm de possveisalteraes cardiovasculares, com leve taquicardiae hipertenso. A incidncia dos principais sinto-mas associados sobredose do tramadol foirelatada em um estudo clnico, destacando-seletargia (30% dos pacientes), nusea (14%),taquicardia (13%), agitao (10%), convulses(8%), coma (5%), hipertenso (5%) e depressorespiratria (2%), sendo possvel a reverso dasedao e apnia em 50% dos pacientes31.


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O risco de dependncia com o uso prolon-gado do tramadol baixo. Nos pacientessubmetidos ao tratamento da dor moderada ougrave no perodo ps-operatrio esse risco mnimo, pois o perodo de exposio do pacienteao frmaco curto92.

CONSIDERAES FINAISNa Medicina Veterinria, o analgsico

tramadol ainda foi pouco estudado, existindo umnmero escasso de trabalhos realizados comespcies domsticas.

Embora a introduo do tramadol sejarecente para o tratamento de pequenos animais,sugere-se, pelos resultados observados emtrabalhos cientficos e pela experincia clnica,que esse frmaco possa ser uma alternativa vivele segura para uso nos perodos pr e ps-operatrio, nas espcies canina e felina.

Cassu RN, Luna SPL. Tramadol. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Anim Estim 2003, Curitiba, Oct/Dec; 1(4):295-301.

Opioids are routine perioperative analgesics used to reduce the dose of intravenous or inhalation anestheticagents and to improve the postoperative analgesia . Tramadol is an opioid analgesic agent structurallyrelated to codeine, and presenting minimal adverse effects when compared with other pure agonists.Tramadol provides effective analgesia like morphine and can reduce the MAC of anesthetics. Thisreview describes the characteristics and clinical use of tramadol.

KEYWORDS: Tramadol; Analgesia,veterinary; Narcotics,therapeutic use.

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Tramadol


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Recebido para publicao em: 06/12/02Enviado para anlise em: 16/01/03Aceito para publicao em: 03/02/03

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