Imunologia dos Transplantes

Prof.Dr. Gilson Costa Macedo

O que é um transplante?

Processo de retirada de células, tecidos ou órgãos, chamados enxertos, de um indivíduo

e a sua inserção em um indivíduo (geralmente) diferente.

Definições:

Doador Aquele que fornece o enxertoReceptor ou hospedeiro Aquele que recebe o enxerto

Transplante ortotrópico inserido no mesmo local anatômicoTransplante heterotrópico inserido em local anatômico diferente

FunFunçção:ão:

Os transplantes são utilizados para suprir o déficit funcional do receptor.

LimitaLimitaçção:ão:

Resposta imune do receptor ao tecido doado -RejeiRejeiççãoão

Tipos de enxertos

Enxerto autólogo ou auto-enxerto

Transplantado de um indivíduo para si mesmo

Não se desenvolve reações de rejeição

Exemplos:

-Ponte de Safena/Mamária

-Enxertos de pele

Tipos de Enxertos:

Transplante de órgãos ou tecidos entre indivíduos geneticamente idênticos

Não se desenvolve rejeição

Tipos de Enxertos:Singênicos

Transplantes entre indivíduos geneticamente diferentes porem da mesma espécie

Grande maioria dos enxertos

Enxerto é rejeitado

Antígenos são chamados de aloantígenos

Tipos de Enxertos:Alogênicos ou aloenxertos

Transplantes entre indivíduos de espécies diferentes

Enxerto fortemente rejeitado

Antígenos são chamados de xenoantígenos

Tipos de Enxertos:

Xenogênicos

XENOENXERTOS

Suprimento de órgãos é muito menor que a demanda

Interesse em transplantar órgãos de outros mamíferos em Seres Humanos

O Transplante Alogênico

• O receptor do enxerto é capaz de reconhecer as células do doador e montar uma resposta contra elas.

• Os principais responsáveis pelos processos de rejeição são as moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC).

• Essas moléculas são codificadas por genes altamente polimórficos que são amplamente expressas.

Sobrevivência do Transplante X incompatibilidade do MHC

As moléculas do MHC alogênicas são reconhecidas pelas células T

do receptor de duas formas:

1- Apresentação direta Onde o MHC alogênico éapresentado intacto ao TCR por Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) do doador

ApresentaApresentaçção Diretaão DiretaMoléculas do MHC alogênicas com peptídeo ligado podem imitar o

determinante formado por uma molécula de MHC própria e peptídeo estranho

Peptídeo participa do reconhecimento pelo TCR.

Peptídeo apenas estabiliza a molécula do MHC

2- Apresentação indireta Onde o MHC alogênico éprocessado e apresentado como um antígeno comum por APCs do receptor.

As moléculas do MHC alogênicas são reconhecidas pelas células T

do receptor de duas formas:

Antígenos de histocompatibilidade

secundários

• Outros antígenos do aloenxerto também podem ser apresentados pela via indireta.

• Esses antígenos induzem uma rejeição fraca ou mais lenta que o MCH.

Ativação das Células T aloreativas

Ativação de células T alorreativas

A ativação de linfócitos T alorreativos depende da apresentação dos aloantígenos por APCs do doador presentes no enxerto ou APCs do receptor que captam e apresentam aloantígenos

Células T CD4+ aloreativas se diferenciam em células efetoras, migram para o local do enxerto e o

destroem principalmente através das reações de hipersensibilidade tardia

Célula do enxerto

Célula apoptótica

• Células T CD8+ alorreativas ativadas

pela via direta se diferenciam em CTLs

e destroem células do enxerto que

expressam MCHI alogênico.

• CTLs gerados pela via indireta NÃO

destroem diretamente as células estranhas

pois são restritas ao MHC próprio

Ativação de células T

alorreativas Mecanismos efetores

Mecanismos efetores da rejeiMecanismos efetores da rejeiçção ão a aloenxertosa aloenxertos

A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso

temporal e são chamadas de:

• Rejeição Hiperaguda• Rejeição Aguda • Rejeição Crônica

Rejeição Hiperaguda

• Caracterizada pela oclusão trombótica dos vasos sanguíneos do enxerto em minutos ou horas após o transplante.

• Anticorpos pré-existentes do receptor se ligam aos antígenos endoteliais do doador.

• Exemplo: aloanticorpos contra antígenos do sistema ABO

Rejeição Aguda

• Lesão vascular e parenquimatosa mediada por L.T e anticorpos

• Os L.T respondem aos aloantígenos em células parenquimatosas.

• As células T causam lise direta das células do enxerto (CD8+)

• Produção de citocinas Inflamação lesão do enxerto (CD4+)

• Padrão histológico Necrose da parede dos vasos com inflamação aguda.

Rejeição Crônica• Intensa produção de citocinas por Macrófagos

• Proliferação de células musculares lisas da íntima

• Oclusão arterial

• Estas lesões podem ser causadas por reações de DTH contra aloantígenos da parede vascular.

Prevenção e tratamento da rejeição

Prevenção e tratamento da rejeição

• A principal forma de tratar ou prevenir reações de rejeição é a imunossupressão.

• Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos T.

Drogas Imunossupressoras:

Ciclosporina e FK506 Inibe a transcrição de certos genes, como de citocinas (IL-2).

Corticoesteróides

Diminuição da Inflamação

Bloqueio de citocinas

TNF

IL1

Mecanismos de ação de fármacos Imunossupressores:

Imunossupressão Inespecífica

Susceptibilidade a infecções

Transplantes especiais

Transplante de medula Transplante de medula óósseassea

Células hematopoiéticas indiferenciadas pluripotenciais

Aplicação:

- Defeitos adquiridos em células sanguíneas ou células do sistema imune

- Correção de enzimas e

proteínas defeituosas (Hb)

- Leucemias

Transplante de medula óssea

Para que as células do transplante ocupem nichos na medula do receptor é necessário um pré-tratamento (Radiação/Quimioterapia)

As células indiferenciadas são rejeitadas fortemente.

Há a necessidade de uma imunossupressão quase completa do receptor

Doença Enxerto x Hospedeiro(GVHD)

Causada por Linfócitos T maduros enxertados no inóculo de medula contra os aloantígenos do hospedeiro.

Morte de células epiteliais na pele, no fígado e no trato gastrointestinal

Imunodeficiência pós transplante de medula óssea

Causada por:- Incapacidade de gerar um repertório completo de linfócitos- Número e variedade de progenitores insuficiente- População de células supressoras “desmascarada” pela irradiação.

Transfusões Sanguíneas

Forma de transfusão onde células sanguíneas são transferidas

Principal barreira resposta contra antígenos de superfície.

Sistema ABO, antígeno Rhesus (Rh), Antígeno Lewis.

Ausência do antígeno produção de anticorpos naturais contra ele.

Transfusões Sanguíneas

Transfusões errados levam a:- Ligação de anticorpos às células transfundidas

- Fagocitose extensiva de hemácias opsonizadas

- Ativação do complemento

- Lise intravascular

- Insuficiência renal devido a hemoglobina

- Coagulação intravascular

- Hemorragia

Transfusões SanguíneasO fator Rh e a

Eritroblastose Fetal Causada por respostas a antígenos Rh

presente em hemácias.

Necessita de sensibilização prévia