Tendências no tratamento de tumores do SNC

Gelcio Luiz Quintella MendesOncologia Clínica

INCA

Epidemiologia

• Incidência estimada de 7,7 casos/100.000 entre homens e 5,4 casos/100.000 entre mulheres nos EUA

• Apresenta 2 picos de incidência, um na infância e outro na 7 década de vida

• Associação com radioterapia do crânio, neurofibromatose, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de von Hippel-Lindau e síndrome de Turcot

Características biológicas

• Grupo de doenças com origens distintas• Agressividade local• Lesões infiltrativas • Sintomatologia relacionada a localização da

lesão e a taxa de crescimento tumoral• Metástases sistêmicas raras• Problemas relacionados ao acesso dos

fármacos: barreira hemato-encefálica

Gliomas

• Grupo de neoplasias cerebrais com maior frequência

• Astrocitomas• Oligodendrogliomas• Glioblastoma multiforme

Abordagem do paciente com gliomas – fatores prognósticos

• Grau histológico• Idade• Performance status• Ressecabilidade da lesão

– Ressecção macroscópica completa– Ressecção parcial– Biópsia

Abordagem do paciente com gliomas – tratamento inicial

• Cirurgia – maior ressecção possível• Radioterapia imediata nos gliomas de alto

grau• Quimioterapia concomitante com a

radioterapia e adjuvante no GBM (e possivelmente nos outros gliomas de alto grau)

Abordagem do paciente com gliomas - recidiva

• Pseudoprogressão• Localização da recidiva• Ressecabilidade• Performance status• Tratamento prévio• Progressão histológica nos gliomas de baixo

grau

Perspectivas

• Terapia direcionada às vias de sinalização– Receptores com atividade tirosina quinase

• Angiogênese• Modulação da MGMT

Receptor do fator de crescimento da epiderme - EGFR

• EGFR encontra-se amplificado em 40% dos GBM, 25% expressam EGFRvIII

– Erlotinibe– Geftinibe– Lapatinibe– Cetuximabe

• Erlotinibe: melhor SG eSLP em indivíduos com amplificação de EGFR

• Benefício em 10 a 20% dos pacientes

• Eficácia clínica limitada como monoterapia

• Estudos de fase II avaliando a combinação de cetuximabe com outras terapias

Receptor do fator de crescimento do endotélio vascular- VEGFR

• Gliomas são altamente vascularizados

• Expressão de VEGF difere por até 10 vezes entre gliomas de baixo e alto grau

– Cediranibe– Vatalanibe

• Cediranibe promoveu redução do edema peritumoral durante sua utilização

• Normalização da vascularização tumoral

• Estudos em andamento em combinação com quimioterapia

• PDGFR é amplificado em mais de 20% dos GBM

– Imatinibe

• Imatinibe não demostrou eficácia em estudo de fase III comparando imatinibe associado a hidroxiuréia versus hidroxiuréia

Receptor do fator de crescimento derivado da plaqueta - PDGFR

Terapia antiangiogênica

• Neovascularização representa um papel crítico no crescimento de tumores sólidos, inclusive os gliomas malignos.

• GBM é um dos tumores mais vascularizados• Produção de VEGF-A, bFGF, HGF• Utilização de bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF)

em associação com irinotecano• Estudos com aflibercept (VEGF-trap, receptor de VEGF solúvel

fundido a região constante da imunoglobulina) em fases I e II• Estudos com cediranibe (inibidor direto de VEGFR) em fase III• Redução do edema cerebral & mudança nos critérios de resposta

(MacDonald)

Terapia antiangiogênica

• Controle sintomático• Redução do edema

peritumoral• Resposta tumoral• Proposta de novos

critérios

Metilguanina metiltransferase (MGMT ou AGT)

• Enzima que remove adutos do DNA

• Ligação covalente com alquilantes (nitrosouréias) e radicais metil (agentes metilantes – temozolomida)

• Silenciamento do gene por hipermetilação do sítio promotor

• Aspectos prognósticos• Aspectos terapêuticos

Estratégias de modulação da MGMT• Drogas que se ligam a enzima

O-6 benzilguanidina• Aumento da toxicidade da

quimioterapia, sem aumento da efetividade

• Depleção da MGM e temozolomida – utilização contínua