Técnico - Quimioterápicos

CAPITULO 14Frmacos Antineoplsicos

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OBJETIVOS DO CAPITULOCorrelacionar os nomes patenteados e genricos dos frmacos antineoplsicos habitualmente empregados Identificar a classificao dos frmacos antineoplsicos habitualmente empregados Identificar a(s) via(s) de administrao dos frmacos antineoplsicos habitualmente empregados Descrever os mecanismos de ao para as diferentes classificaes dos frmacos antineoplsicos Identificar os frmacos antineoplsicos que necessitam de outras condies de armazenamento que no a temperatura ambienteListar as reaes adversas mais comuns produzidas pelos frmacos antineoplsicos

TERMOS-CHAVE

alcalides da vinca -frmacos derivados da planta vinca que so usados para tratar vrios tipos diferentes de cncer

alquilao - uma reao qumica que impede as molculas de DNA de se replicar de modo apropriado

alquilao bifuncional - um processo no qual molculas do frmaco formam uma ligao entre dois pares de bases do DNA, o que causa efeitos citotxicos

alquilao monofuncional - um processo no qual as molculas do frmaco reagem com uma parte de um par de bases do DNA, causando danos clula

anlogos de pirimidina - frmacos que matam as clulas cancerosas por interferirem com a funo dos nucleotdios pirimidnicos (compostos qumicos empregados na formao de DNA)

anlogos de purina - frmacos empregados no tratamento de leucemias que se tornam parte do DNA e afetam a replicao desse ltimo

anlogos do cido flico - frmacos que interferem com o modo do organismo de usar cido flico

anlogos do hormnio liberador de gonadotropina - frmacos que baixam o nvel de testosterona no organismo e que so empregados como tratamento paliativo do cncer de prstata avanado

andrognios - derivados sintticos da testosterona, o hormnio masculino de ocorrncia natural

antiandrognios - frmacos que bloqueiam a ao dos andrognios, os hormnios masculinos

anticorpos monoclonais - anticorpos artificiais planejados para alvejar substncias especficas como clulas imunes e clulas cancerosas

antiestrognicos - frmacos que se ligam ao receptor de estrognios e bloqueiam a ao dos estrognios

aromatase - uma enzima envolvida na produo de estrognios

asparaginases-frmacos especficos do ciclo celular que so empregados no tratamento da leucemia linfoctica aguda

frmacos alquilantes - frmacos antineoplsicos que formam ligaes cruzadas com as fitas do DNA, o que impede a capacidade do DNA de se multiplicar

frmacos antibiticos antineoplsicos - produtos antimicrobianos que se ligam ao DNA para produzir efeitos de destruio do tumor

frmacos antimetablitos - frmacos anticancergenos que so semelhantes em estrutura qumica aos pares de base do DNA

frmacos antineoplsicos - frmacos empregados para tratar o cncer

frmacos antineoplsicos hormonais - frmacos que alteram o crescimento de tumores por afetarem os hormnios do organismo

frmacos especficos da fase S - frmacos que atuam sobre as clulas que esto na fase de replicao (sntese de DNA)

frmacos similares aos alquilantes - frmacos que agem no organismo do mesmo modo que os frmacos alquilantes

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29 8 Captulo 14

inibidores da topoisomerase I - frmacos que bloqueiam a ao da enzima topoisomerase, lesando o DNA celular

inibidores de aromatase - frmacos que impedem a formao de estrognios por interferirem com a ao da enzima aromatase

inibidores esteroidais - inibidores que tm um efeito irreversvel sobre a enzima aromatase; tambm chamados de inibidores do tipo 1

inibidores no esteroidais - inibidores que tm um efeito temporrio sobre a enzima aromatase; tambm chamados de inibidores do tipo 2

interferons - glicoprotenas de ocorrncia natural que podem combater o cncer

interferons alfa - frmacos derivados de leuccitos que so empregados para tratar vrios tipos de cncer

interferons beta - frmacos derivados de clulas do tecido conjuntivo (fibroblastos) que exibem atividade anticancerosa

interferons gama - frmacos derivados de clulas do tecido conjuntivo (fibroblastos) e de linfcitos que podem combater clulas cancerosas

mostardas nitrogenadas - o maior grupo de frmacos antineoplsicos alquilantes

nitrosoureias - agentes alquilantes que agem impedindo que as clulas cancerosas se multipliquem

podofilotoxinas - substncias qumicas parcialmente sintticas que afetam as clulas tumorais ao agirem durante as fases G2 e S tardia do ciclo celular

produtos naturais - agentes antineoplsicos que derivam de vegetais ou de outras substncias naturais

progestinas - hormnios que so empregados para tratamento paliativo de vrios cnceres diferentes

sulfonato de alquila - um frmaco que forma ligaes covalentes com molculas de DNA durante o processo de alquilao

Nos anos 40, frmacos antineoplsicos (ou frmacos quimioterpicos) foram desenvolvidos para tratar o cncer. Para muitos desses agentes, srias reaes adversas eram comuns. Hoje, muitas dessas toxicidades reduziram-se, portanto no so mais potencialmente devastadoras para o paciente. Com a quimioterapia moderna, alguns cnceres so considerados curveis na maior parte dos pacientes. Estes incluem:

cnceres da infncia, como a leucemia linfoblstica cnceres de adulto, como o cncer testicular

Se um cncer no pode ser curado, frmacos antineoplsicos podem controlar sua evoluo. Eles podem reduzir o crescimento de tumores ou retardar o processo de metstase (propagao do cncer a outras partes do organismo). Esses frmacos tambm so empregados para tratamento paliativo para aliviar os sintomas causados pelo cncer.

Novas estratgias teraputicas continuam a aumentaro tempo que um paciente canceroso tem melhora dos sintomas. Algumas estratgias que voc aprender sobre isso neste captulo so:

utilizar anticorpos monoclonais ter como alvo protenas especficas

FRMACOS ALQUILANTES

Frmacos alquilantes, sozinhos ou com outros frmacos, atuam contra diferentes neoplasias (tumores). Esses frmacos produzem seus efeitos antineoplsicos por danificar o cido desoxirribonucleico (DNA). Frmacos alquilantes so inespecficos para a fase do ciclo celular. Isso significa que suas aes alquilantes ocorrem em qualquer fase do ciclo celular.

Frmacos alquilantes pertencem a uma de seis classes:

mostardas nitrogenadas sulfonatos de alquila

nitrosoureias triazinas etileniminas frmacos similares aos alquilantes

Mostardas Nitrogenadas

Mostardas nitrogenadas representam o maior grupo de frmacos alquilantes. Como produzem leucopenia, esses frmacos so eficazes no tratamento de neoplasias que possam estar associadas a contagem elevada de leuccitos. Exemplos desses cnceres incluem:

doena de Ilodgkin (cncer que causa aumento indolor dos linfonodos)

leucemia (cncer dos tecidos hematopoticos)

Mostardas nitrogenadas tambm foram eficazes no combate de:

linfoma (cncer de tecido linfoide) mieloma mltiplo (cncer de plasmcitos da medula) melanoma (um tipo cle cncer de pele) cnceres de mama, ovrios, tero, pulmo, crebro,

testculos, bexiga, prstata e estmago

T e n h a Ca u t e l a

Reaes Adversas s Mostardas Nitrogenadas

Muitos pacientes experimentam fadiga durante o tratamento com mostardas nitrogenadas.

Outras reaes adversas incluem:

leucopenia e trombocitopenia graves nuseas e vmitos provocados por irritao do siste

ma nervoso central estomatite perda de cabelo reversvel infeces graves de pele (com contato direto)

Frmacos Antineoplsicos 299

Co m o Fu n c io n a

Figura 14.1____________Como agem os frmacos alquilantes. (De Clinical Pharmacology Made Incredibly Easy. 2nd ed. Philadelphia, PA:Lippincott Williams & Wilkins; 2005.)

Frmaco

Como Agem os Frmacos Alquilantes

Os frmacos alquilantes podem atacar o DNA de duas maneiras, como mostrado na Figura 14.1.

Alguns frmacos se inserem entre dois pares de bases na cadeia de DNA, formando uma ligao reversvel entre eles. Isso se chama alquilao bifuncional, e provoca efeitos citotxicos capazes de destruir ou envenenar as clulas.

Outros frmacos reagem com apenas uma parte de um par de bases. Eles separam os pares de bases, fazendo com que por fim elas e suas oses ligadas sejam extirpadas da molcula de DNA. Isso se chama alquilao monofuncional, e leva a dano celular permanente.

Mostardas nitrogenadas formam ligaes covalentes ou ligaes qumicas com molculas de DNA em uma reao qumica denominada alquilao. As molculas alquiladas de DNA no podem se replicar de modo apropriado. Isso concorre para a morte celular (citotoxicidade).

ClorambucilaClorambucila (Leukeran) fabricada como comprimi-

j

dos orais. E normalmente empregada para tratamentos de curta durao ou no incio de tratamento. Pode tambm ser empregada em um regime intermitente, bissemanal ou mensal. Esse frmaco tem de ser refrigerado. No h relatos de interaes com outros frmacos. A reao adversa mais comum clorambucila a supresso da medula ssea.

CiclofosfamidaCiclofosfamida (Cytoxan) com frequncia empregada em um regime de tratamento com outros frmacos antineoplsicos. Tem sido tambm empregada no tratamento da esclerose mltipla. Est disponvel em comprimidos orais ou p para soluo injetvel.

Os comprimidos orais podem ser dissolvidos em elixir aromtico para produzir uma soluo oral. Isso pode ser armazenado em um contentor de vidro sob refrigerao e empregado dentro de 14 dias.

A forma parenteral da ciclofosfamida pode ser administrada por injeo IM, intraperitoneal (abdominal) ou intrapleural (ao redor dos pulmes). A soluo reconstituda pode ser armazenada por at 6 dias sob refrigerao. E tambm estvel temperatura ambiente por 24 h.

Ciclofosfamida pode interagir com outras medicaes. Tomar ciclofosfamida com frmacos cardiotxicos

produz efeitos cardacos aditivos Ciclofosfamida pode reduzir os nveis sanguneos de

digoxina.

EstramustinaEstramustina (Emcyt) empregada no tratamento paliativo do cncer metasttico ou progressivo da prstata. Tambm empregada no tratamento do carcinoma metasttico de clulas renais (cncer renal). Est disponvel em cpsulas, que so normalmente tomadas 1 h antes ou 2 h depois das refeies. Estramustina deve ser armazenada sob refrigerao.

Frmacos e alimentos contendo clcio, como anticidos e produtos lcteos, diminuem a absoro de estramustina pelo organismo.

Ifosfamida*

Ifosfamida (Ifex) produzida como p para injeo. E normalmente empregada com outros antineoplsicos.

3 0 0 Captulo 14

Esse frmaco administrado por infuso lenta IV por5 dias consecutivos. O p misturado com gua estril ou gua bacteriosttica estril. A soluo reconstituda deve ser mantida sob refrigerao e usada dentro de 24 h.

Ifosfamida pode interagir com outros frmacos.

Corticosteroides reduzem os efeitos da ifosfamida. Quando tomados com ifosfamida, alopurinol, barbi-

turatos, hidrato de cloral e fenitona podem aumentar o risco de toxicidade pela ifosfamida.

MecloretaminaMecloretamina (Mustargen) foi a primeira mostarda nitrogenada lanada. Esse frmaco de ao rpida vem como p para injeo. E administrada intravenosamente em uma nica dose ou em doses divididas. A soluo injetvel tem de ser preparada imediatamente antes do uso. Deve ser clara e incolor. Como esse frmaco corrosivo pele e aos olhos, importante tomar medidas apropriadas de segurana quando manipul-lo.

ALERTA Antes de manipular qualquer antineoplsico, voc deve ser treinado de modo adequado. Isso se aplica em especial aos injetveis, mas o treinamento necessrio tambm para produtos orais. Manipulao inapropriada pode resultar em absoro acidental do antineoplsico.

MelfalanaMelfalana (Alkeran) est disponvel em comprimidos ou p para injeo. Os comprimidos orais podem ser tomados1 vez/dia. Esse frmaco normalmente empregado por 2 a 3 semanas. Aps o tratamento inicial, uma dose de manuteno pode ser usada aps uma interrupo de at 4 semanas. Melfalana deve ser refrigerada e protegida da luz.

Outros frmacos podem interagir com melfalana.

Interferona alfa pode reduzir a concentrao srica de melfalana.

O limiar de toxicidade pulmonar da carmustina pode ser reduzido quando tomada com melfalana.

Sulfonatos de Alquila

Bussulfana, um sulfonato de alquila, historicamente empregada para tratar vrias condies:

leucemia mielognica crnica policitemia vera (massa aumentada de eritrcitos e

nmero aumentado de leuccitos e plaquetas) outros distrbios mieloproliferativos (condies rela

cionadas com medula ssea superprodutiva)*

E tambm empregada para tratar leucemia durante os procedimentos de transplante de medula ssea.

Como um sulfonato de alquila, bussulfana um frmaco que forma ligaes covalentes com molculas de DNA durante o processo de alquilao. Bussulfana afeta principalmente os granulcitos (um tipo de leuccito). Ela tem tambm alguns efeitos sobre plaquetas. Sua ao


Reaes Adversas Bussulfana *

A principal reao adversa bussulfana a supresso da medula ssea. Isso pode resultar no seguinte:

leucopenia grave (leuccitos reduzidos) anemia (eritrcitos reduzidos) trombocitopenia (plaquetas reduzidas)

Entretanto, essa reao usualmente relacionada dose e reversvel.

sobre os granulcitos torna a bussulfana til no tratamento da leucemia mielognica crnica e como terapia adjuvante no tratamento da leucemia antes e aps transplantes de medula ssea.

Bussulfana pode tambm ser eficaz no tratamento da policitemia vera. Contudo, outros frmacos so geralmente empregados porque a bussulfana pode causar mielossupresso grave (funo reduzida da medula ssea).

Bussulfana administrada como comprimidos orais (Myleran) ou por injeo (Busulfex). Para bussulfana oral, pode demorar de 10 a 15 dias para se notarem melhoras na contagem de leuccitos. As contagens de leuccitos continuaro a cair por at 1 ms aps o paciente interromper a tomada do frmaco.

A forma injetvel de bussulfana empregada em combinao com ciclofosfamida antes do transplante de medula ssea. E administrada por via intravenosa. Esse frmaco deve ser diludo com salina normal ou soluo D5W (dextrose em gua a 5%) antes do uso. Ampolas de bussulfana devem ser refrigeradas. A soluo diluda pode ser refrigerada por at 12 h. A temperatura ambiente, a soluo estvel por at 8 h (a infuso tem de ser completada dentro desse tempo). Essa forma do frmaco normalmente dada como uma infuso de 2 h a cada 6 h por 4 dias. Pacientes necessitam tomar antie- mticos por todo o tratamento.

Bussulfana pode interagir com outros medicamentos.

Quando tomada com anticoagulantes ou com cido acetilsaliclico, h um risco aumentado de sangramento.

Tomar bussulfana junto com tioguanina pode causar hepatotoxicidade, varizes esofgicas (veias do esfago inchadas e aumentadas) ou hipertenso porta (presso aumentada da veia porta heptica).


Reaes Adversas s Nitrosoureias

Reaes adversas s nitrosoureias podem incluir:

nuseas e vmitos graves nefrotoxicidade falncia renal


NitrosoureiasNitrosoureias so agentes alquilantes que agem impedindo que as clulas cancerosas se multipliquem. Elas so empregadas para tratar:

tumores cerebrais doena de Hodgkin (como terapia secundria)

Durante o processo de alquilao bifuncional, as nitrosoureias interferem com aminocidos, purinas e DNA. Como essas substncias so necessrias para as clulas cancerosas se dividirem, esse processo faz as clulas pararem de se reproduzir.

As nitrosoureias so altamente lipossolveis. Isso permite que elas ou seus metablitos cruzem facilmente a barreira hematenceflica. Isso bom para pacientes com tumores cerebrais e leucemias menngeas.

CarmustinaCarmustina fabricada como p para injeo (BiCNU) e como implante na forma de hstia (Gliadel wafer). E normalmente usada s ou com outros frmacos antineoplsicos para tratar:

tumores cerebrais mieloma mltiplo doena de Hodgkin (como terapia secundria) linfomas no Hodgkin (como terapia secundria)

A forma injetvel de carmustina tem de ser dada como uma dose nica ou dividida em injees dirias por 2 dias. E normalmente dada a cada 6 semanas como um goteja- mento IV. Antes do uso, ela tem de ser misturada com o diluente fornecido. Essa soluo reconstituda permanece estvel temperatura ambiente por 8 h. Frascos fechados do frmaco devem ser armazenados sob refrigerao.

A forma em hstia da carmustina usada como adjuvante para a cirurgia e radioterapia no tratamento de gliomas. As hstias so usadas durante a cirurgia. Aps o tumor ter sido cirurgicamente removido, at oito hstias so implantadas na cavidade. A carmustina se difunde para dentro dos tecidos cerebrais. Luvas duplas so uma precauo necessria quando da manipulao das hstias. Carmustina pode causar queimao grave da pele.

Em termos de interaes entre frmacos, cimetidina pode aumentar a toxicidade da carmustina sobre a medula ssea. Reaes adversas carmustina incluem:

supresso da medula ssea que comea 4 a 6 semanas aps o tratamento e perdura por 1 a 2 semanas

hepatotoxicidade reversvel (causada por altas doses do frmaco)

toxicidade pulmonar caracterizada por infiltrados ou fibrose pulmonar (cicatriz)

LomustinaLomustina (CeeNU) usada sozinha ou com outros

* +

antineoplsicos. E fabricada como cpsulas orais. E normalmente tomada como uma dose nica por 6 semanas. Como a carmustina, esse frmaco pode causar supresso da medula ssea.

EstreptozocinaAlm de sua eficcia para tratar tumores cerebrais e a doena de Hodgkin, a estreptozocina (Zanosar) pode ser empregada para tratar carcinoma metasttico de clulas das ilhotas pancredcas. E fabricada como p estril para injeo. Pode ser dada por injeo IV rpida ou por infuso IV. Pode ser empregado um regime de uma dose diria ou semanal. Estreptozocina deve ser armazenada sob refrigerao e protegida da luz.

Estreptozocina aumenta a meia-vida de eliminao da doxorrubicina, prolongando a leucopenia e a trombocitopenia.

Triazinas

Dacarbazina (DTIC-Dome), uma triazina, age como um frmaco alquilante aps ser ativada pelo fgado. E principalmente empregada para tratar pacientes com melanoma maligno. E tambm empregada com outros frmacos para tratar a doena de Hodgkin.

Primeiro, a dacarbazina tem de ser metabolizada pelo fgado para tornar-se um frmaco alquilante. Parece bloquear a sntese de RNA e de protenas. Como os outros frmacos alquilantes, dacarbazina pode afetar a clula em qualquer fase do ciclo celular.

Esse frmaco produzido como p para injeo. Tem de ser reconstitudo antes do uso com gua estril. E administrado apenas por injeo IV. O tratamento normalmente dura de 5 a 10 dias e pode ser repetido aps algumas semanas. O frmaco fechado (que ainda no foi aberto) deve ser armazenado sob refrigerao. Contudo, a soluo reconstituda pode ser armazenada temperatura ambiente por 8 h ou refrigerada por at 72 h.

Nenhuma interao significativa foi relatada com a dacarbazina.

Etileniminas

Tiotepa, um derivado etilenimnico, tem vrios usos teraputicos diferentes. E usada para:

tratamento de cncer de bexiga tratamento paliativo de linfomas (cnceres que come

am no sistema imune)


Reaes Adversas Dacarbazina

Dacarbazina pode causar algumas reaes adversas, como:

leucopenia trombocitopenia nuseas e vmitos (comeando 1 a 3 h aps a admi

nistrao e perdurando at 12 h) fototoxicidade sintomas semelhantes gripe perda de cabelo

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tratamento paliativo de cncer de mama ou de ovrio tratamento de derrames intracavitrios (acmulo de

lquido em uma cavidade do organismo)

Como outros frmacos alquilantes, tiotepa interfere na replicao do DNA e na transcrio do RNA. Ela faz parar a ao dos cidos nucleicos e causa morte celular.

Tiotepa fabricada como p liofilizado para injeo. E administrada apenas por via IV. O p tem de ser reconstitudo com gua estril antes do uso. Essa soluo reconstituda deve ser refrigerada e usada dentro de 8 h. Ela a seguir tem de ser diluda com gua antes do uso. A soluo tem de ser filtrada com um filtro de 0,22 micro- metro para eliminar a turvao.

Tiotepa pode ser dada por administrao por via intravenosa rpida, administrao intracavitria ou admi-

*nistrao intravesical (dentro da bexiga). E absorvida sis- temicamente quando administrada nos espaos pleural (ao redor dos pulmes) ou peritoneal (abdominal) ou quando instilada na bexiga. A dose desse frmaco tem de ser individualizada para cada paciente.

Tiotepa pode interagir com outros frmacos.

Usar tiotepa com anticoagulantes ou cido acetilsaliclico pode aumentar o risco de sangramento.

Tomar tiotepa com frmacos bloqueadores neuromusculares pode prolongar a paralisia muscular.

Usar tiotepa em combinao com outros frmacos alquilantes ou com radioterapia pode aumentar a toxicidade em vez de melhorar a resposta teraputica.

Frmacos Similares aos Alquilantes

Alguns frmacos antineoplsicos so referidos como similares aos alquilantes pois tm as mesmas aes sobre o organismo que os frmacos alquilantes bifuncionais. Esses frmacos so complexos de metais pesados que contm platina. Semelhantes aos frmacos alquilantes bifuncionais, eles formam ligaes cruzadas com as fitas de DNA, o que interrompe a produo de DNA. Eles


Reaes Adversas Tiotepa

As principais reaes adversas tiotepa so relacionadas com o sangue. Elas incluem:

leucopenia anemia trombocitopenia pancitopenia (deficincia de todos os elementos celu

lares sanguneos)


nuseas e vmitos estomatite e ulcerao da mucosa intestinal (especial

mente em doses utilizadas no transplante de medula) urticria, erupo e prurido

tambm so inespecficos quanto ao ciclo celular, o que significa que eles podem afetar a clula em qualquer fase do ciclo celular.

*Frmacos similares aos alquilantes podem ser empregados no tratamento de vrios cnceres, incluindo:

cncer de bexiga cncer de pulmo cncer de ovrio cnceres de cabea e pescoo cncer colorretal

O uso especfico varia para frmacos individuais similares aos alquilantes.

Frmacos similares aos alquilantes interagem com alguns poucos frmacos. Contudo, administrar um frmaco similar aos alquilantes com um aminoglicosdio aumenta o risco de nefrotoxicidade.

CarboplatinaCarboplatina empregada principalmente para tratar cncer de ovrio e de pulmo. Est disponvel como injeo e p liofilizado para injeo. Esse frmaco geralmente administrado como uma infuso IV.

Tomar carboplatina com bumetanida, cido etacrnico ou furosemida aumenta o risco de ototoxicidade. Carboplatina pode tambm causar as seguintes reaes adversas:

supresso da medula ssea tinido e perda auditiva

CisplatinaCisplatina (Platinol) empregada no tratamento de:

tumores metastticos testiculares tumores metastticos ovarianos cncer avanado de bexiga cnceres de cabea, pescoo e pulmes cncer ovariano

*Esse frmaco produzido como injeo. E administrado por infuso IV por um perodo de 6 a 8 h. Deve ser protegido da luz.

Cisplatina tem as seguintes interaes com outros frmacos:

Tomar cisplatina com bumetanida, cido etacrnico ou furosemida aumenta o risco de ototoxicidade

Cisplatina pode reduzir os nveis sanguneos de fenitona

Em termos de reaes adversas, a cisplatina pode causar:

nefrotoxicidade nuseas e vmitos neurotoxicidade tinido e perda auditiva

OxaliplatinaOxaliplatina (Eloxatin) usada em combinao com ou-

A

tros agentes para tratar o cncer colorretal. E fabricada


como um concentrado de soluo injetvel e administrada por infuso IV. Tem de ser diluda antes do uso com D5W. Essa soluo final permanece estvel por 6 h temperatura ambiente e por at 24 h sob refrigerao. No necessita ser protegida da luz aps a diluio final.

Oxaliplatina pode causar as seguintes reaes adversas:

anafilaxia anemia risco aumentado de sangramento e infeco

*

Alguns antineoplsicos necessitam de refrigerao. E importante saber como o produto tem de ser armazenado de modo a recuper-lo ou verificar se ele est em estoque. O Quadro 14.1 indica quais desses frmacos devem ser refrigerados.

FRMACOS ANTIMETABOLITOS

Frmacos antimetablitos so frmacos anticancerosos semelhantes em estrutura qumica aos pares de bases do DNA. Como resultado, eles podem se tornar envolvidos na sntese de cidos nucleicos e de protenas. Esses frmacos so especficos do ciclo celular (afetam apenas uma dada fase do ciclo celular). Como afetam principalmente as clulas que esto sintetizando DNA ativamente, eles so chamados de frmacos especficos da fase S. Esses frmacos no apenas afetam as clulas cancerosas, mas tambm as clulas normais que se reproduzem ativamente.

Os antimetablitos especficos da fase S so agrupados em trs tipos principais:

anlogos do cido flico anlogos de pirimidinas anlogos de purinas

Anlogos do cido Flico

Anlogos do cido flico so frmacos que interferem com o modo com que o organismo utiliza o cido flico. Metotrexato o mais comum desses frmacos. E especialmente til em tratar:

leucemia linfoblstica aguda (crescimento anormal de linfoblastos, as clulas que se desenvolvem em linfcitos)

leucemia menngea doenas do SNC (dado intratecalmente ou atravs da

medula espinal) coriocarcinoma (cncer que se desenvolve das por

es corinicas do embrio) sarcoma osteognico (cncer sseo) linfomas cnceres de cabea, pescoo, bexiga, testculo e

mama

Metotrexato pode tambm ser receitado em baixas doses para tratar alguns distrbios que no respondem ao tratamento padro. Esses distrbios incluem:

psorase grave

Co m o Fu n c io n a _ 71O Ciclo Celular *Os tecidos do organismo crescem atravs do processo de diviso celular. Esse complexo processo regulado por uma gama de protenas intracelulares. Durante a diviso celular, uma clula se replica dividindo-se em duas novas clulas filhas. Esse processo envolve um conjunto de etapas ordenadas, referidas como ciclo celular.

Durante o estgio G l, a clula cresce e se prepara para a replicao. Essa fase tambm chamada de Intervalo 1.

0 estgio S, ou de sntese, quando as molculas de DNA se replicam.

Durante o estgio G2, a clula se prepara para o estgio M. Essa fase tambm chamada de Intervalo 2.

Durante o estgio M, a mitose, os cromossomos se separam e o material intracelular (citoplasma) se divide.

Diferentes cnceres podem afetar diferentes fases do ciclo celular, paralisando o crescimento normal da clula.

doena do hospedeiro contra o enxerto artrite reumatoide

Metotrexato atua bloqueando o modo com que o cido flico normalmente processado pelo organismo. Ele bloqueia a ao da enzima di-hidrofolato redutase. Ele paralisa a sntese de DNA e de RNA, levando morte celular.

Esse frmaco pode se acumular em qualquer coleo lquida, como derrame pleural e derrame pericrdico (lquido no espao ao redor dos pulmes e ao redor do corao). Isso pode resultar em eliminao maior que o normal e toxicidade maior que a esperada, especialmente mielosupresso. O desaparecimento de metotrexato do plasma normalmente ocorre em trs fases:

distribuio rpida clearance renal meia-vida terminalA ltima fase, a meia-vida terminal, de 3 a 10 h para uma dose baixa e de 8 a 15 h para uma dose alta.

Metotrexato fabricado como comprimidos (Trexall, Rheumatrex), soluo injetvel e p para injeo. Metotrexato injetvel pode ser dado usando vrias vias diferentes:

intramuscular intravenosa intra-arterial intratecalA formulao com preservativo contm lcool benzni- co e no deve ser empregada para tratamento intratecal ou de altas doses. O p liofilizado deve ser imediatamente reconstitudo antes do uso. Os lquidos injetveis se necessrios tambm podem ser diludos. Todas as formas de metotrexato so armazenadas temperatura ambiente.

3 0 4 Captulo 14

Quadro 14.1 Frmacos que Requerem Refrigerao

Fechados por Meio de Recibo da Farmcia Aps Reconstituio/Diluio

estramustinaJk

comprimidos de ciclofosfamida (para soluo oral)melfalana injeo de ciclofosfamida (para estabilidade prolongada)bussulfana (injeo) injeo de ifosfamidacarmustina (injeo) injeo de bussulfana (para estabilidade prolongada)estreptozocina injeo de dacarbazina (para estabilidade prolongada)dacarbazina tiotepa (usada dentro de 8 h)citarabina lipossomal (injeo) oxaliplatina (para estabilidade prolongada)cladribina floxuridinafludarabina cladribina (para estabilidade prolongada)pentostatina injeo lipossomal de doxorrubicinadaunorrubicina vimblastinadoxorrubicina rituximabeidarrubicina (injeo sem conservantes) trastuzumabebleomicina irinotecana (deve ser protegida da luz)fulvestrant trixido de arsnio (para estabilidade prolongada)leuprolida (depende do nome comercial) asparaginasevimblastina interferon alfa-2bvinorelbina (para estabilidade prolongada) aldesleucinacpsulas de etoposdeoteniposdeoalentuzumaberituximabetrastuzumabeasparaginasepegaspargaseinterferon alfa-2binterferon alfa-n3aldesleucina

Metotrexato interage com vrios outros frmacos.

Probenecida diminui a excreo de metotrexato, aumentando o risco de toxicidade pelo metotrexato, incluindo fadiga, supresso da medula ssea e estomatite.

Salicilatos e AINEs, especialmente diclofenaco, ce- toprofeno, indometacina e naproxeno, tambm aumentam a toxicidade pelo metotrexato.

Colestiramina reduz a absoro de metotrexato pelo aparelho GI.

Tomar lcool com metotrexato aumenta o risco de hepato toxicidade.

Cotrimoxazol, quando tomado com metotrexato, pode produzir anormalidades de clulas sanguneas.

Penicilina diminui a secreo renal de metotrexato, o que aumenta o risco cle toxicidade pelo metotrexato.

Anlogos de PirimidinasAnlogos de pirimidinas matam as clulas cancerosas por interferirem com a funo natural dos nucleotdios pirimidnicos (compostos qumicos utilizados na formao de DNA). Esses frmacos so empregados para tratar muitos tumores. Contudo, so utilizados principalmente no tratamento de:

leucemias agudas (cnceres que comeam nos tecidos formadores de sangue, como a medula ssea)

adenocarcinoma do aparelho GI (cnceres que se desenvolvem no revestimento de um rgo), como adenocarcinomas colorretal, pancretico, esofgico e gstrico

cnceres da mama e de ovrios linfomas malignos

No ocorrem interaes significativas com a maioria dos anlogos de pirimidina.

Capecitabina*

Capecitabina (Xeloda) fabricada em comprimidos. E empregada para tratar o seguinte:

cncer colorretal cncer de mama cncer pancretico (tratamento adjuvante)

Capecitabina normalmente administrada em ciclos de 3 semanas. E dada 2 vezes/dia, de manh e noite, por2 semanas. A isso se segue um descanso de 1 semana.

Capecitabina tem vrias interaes possveis com outros frmacos.

Anticidos podem aumentar a absoro de capecitabina.



Reaes Adversas ao Metotrexato

Reaes adversas ao metotrexato incluem:

supresso da medula ssea estomatite toxicidade pulmonar, exibida como pneumonia (in

flamao do tecido pulmonar) ou fibrose pulmonar (cicatrizao do tecido pulmonar)

reaes da pele, como fotossensibilidade e perda de cabelo

Com altas doses, tambm pode ocorrer nefrotoxicidade. Durante o tratamento com altas doses, leucovorina (cido folnico) pode ser empregada em uma tcnica conhecida como salvamento pela leucovorina para minimizar as reaes adversas.

Reaes adversas administrao intratecal podem incluir:

convulses paralisia morte

Outras reaes adversas menos graves podem tambm ocorrer, como:

dor de cabea febre enrijecimento do pescoo confuso irritabilidade

Capeeitabina pode aumentar os efeitos da varfarina, aumentando o risco de sangramento.

Capecitabina pode aumentar os nveis sanguneos de fenitona.

Cita rabinaCitarabina administrada por injeo. normalmente empregada no tratamento de leucemias em adultos e crianas. Est disponvel como p e como soluo. Pode ser dada por injeo SubQ, infuso IV ou intratecalmente (usando uma preparao sem preservativos). Uma preparao especfica para injeo lipossomal. Solues reconstitudas (com gua bacteriosttica e lcool benzlico) podem ser armazenadas em temperatura ambiente controlada por 48 h. Contudo, a preparao para a injeo lipossomal tem de ser refrigerada.

Alm das reaes adversas comuns aos outros anlogos de pirimidinas, citarabina pode causar:

neurotoxicidade cerebelar grave conjuntivite qumica diarreia febre sndrome p-mo (uma reao caracterizada por ver

melhido, enrijecimento e descamao das solas dos ps e palmas das mos)

eritema canceroso (um tipo de erupo que ocorre quando uma alta dose de citarabina combinada a infuso contnua de fluoruracila). a

FloxuridinaFloxuridina (FUDR) usada no tratamento de tumores hepticos, ovarianos e renais. Seu uso principal no tratamento de adenocarcinoma (cncer que se desenvolve no revestimento de um rgo) GI que metastizou para o fgado.

Esse frmaco fabricado como p liofilizado. O p reconstitudo com gua estril. Uma vez reconstitudo, pode ser refrigerado por at 2 semanas. Administrao por infuso arterial contnua recomendada para a artria heptica.

FluoruracilaNormalmente a fluoruracila usada como tratamento paliativo dos cnceres de:

clon reto mama estmago pncreas

Pode tambm ser usada no tratamento de cnceres de ovrio, de colo uterino, de bexiga, de fgado, de prstata, de endomtrio, de esfago, de cabea e de pescoo.

Fluoruracila administrada por injeo IV (Adrucil). Esse frmaco no necessita de diluio. Fluoruracila tambm fabricada como creme tpico (Carac, Fluoro- plex, Efudex) e soluo tpica (Efudex) para o tratamento de ceratoses (leses de pele) da face e do couro cabeludo.

A forma injetvel de fluoruracila pode causar as seguintes reaes adversas, alm daquelas tpicas de outros anlogos de pirimidina:

diarreia perda de cabelo

GencitabinaGencitabina (Gemzar) usada no tratamento dos cnceres de:

mama

No Ba l c o

Falsas Suposies

Um paciente entrega uma receita de metotrexato. Voc pode automaticamente supor que o paciente tem cncer e o metotrexato est sendo receitado para esse fim ?

No. Embora metotrexato seja til no tratamento de diferentes tipos de leucemia e de cncer, tambm empregado para tratar psorase e artrite reumatoide, entre outras coisas.

306 Captulo 14


Reaes Adversas aos Anlogos de Pirimidinas

Como a maioria dos antineoplsicos, os anlogos de pirimidinas podem causar:

fadiga e falta de energia inflamao da boca, esfago e garganta supresso da medula ssea nuseas e anorexia

pulmo ovrio pncreas*

E fabricada como p liofilizado para injeo. Tem de ser reconstituda com cloreto de sdio a 0,9%. Esse frmaco dado apenas por injeo IV e pode ser administrado no ambulatrio. A soluo reconstituda permanece estvel temperatura ambiente por 24 h.

Anlogos de PurinasAnlogos de purinas so usados para tratar leucemias agudas e crnicas. Eles tambm podem ser teis no tratamento de linfomas. Como os anlogos de pirimidina, os anlogos de purina tornam-se parte do DNA e do RNA. Portanto, eles so capazes de interferir com a sntese e a replicao dos cidos nucleicos.

Como com outros antimetablitos, os frmacos inicialmente so convertidos por um processo chamado fosfo- rilao. Isso permite que eles sejam ativos como nucleotdios. Os nucleotdios resultantes so incorporados no DNA. Aqui, podem inibir a sntese de DNA e RNA, assim como outras reaes metablicas necessrias para o crescimento celular. Anlogos de purina so especficos do ciclo celular, exercendo seu efeito durante a fase S.

CladribinaCladribina (Leustatin) fabricada como uma soluo

*

para injeo. E principalmente usada para tratar leucemias. O procedimento normal de tratamento uma infuso IV contnua por 7 dias consecutivos. O tratamento no repetido. A infuso tem de ser preparada com NS bacteriosttico e filtrada. Uma vez diluda, a soluo deve ser dada prontamente. Contudo, pode ser refrigerada por at 8 h antes da administrao. Frascos fechados de cladribina tm de ser refrigerados.

FludarabinaComo muitos outros anlogos de purinas, preparaes de fludarabina (Fludara) so administradas intravenosamente por um perodo. Elas so fabricadas como injeo e como p para injeo. Esse frmaco geralmente dado por 5 dias consecutivos, com uma pausa de 28 dias entre os tratamentos. Fludarabina tem de ser armazenada sob refrigerao.

Tomar fludarabina com pentostatina pode causar toxicidade pulmonar grave, que pode ser fatal. Alm das reaes adversas observadas para todos os anlogos de purinas, fludarabina pode causar efeitos neurolgicos graves quando empregada em altas doses, incluindo:

cegueira coma morte

MercaptopurinaMercaptopurina (Purinethol) dada oralmente como comprimidos. Pode ser tomada 1 vez/dia. Esse frmaco pode ter ao retardada, e a dose pode depender da contagem de leuccitos e de plaquetas do paciente. Tomar mercaptopurina e alopurinol juntos pode diminuir o metabolismo da mercaptopurina, resultando em supresso aumentada da medula ssea.

PentostatinaPentostatina (Nipent) vem em p para soluo IV. E administrada por uma injeo IV direta ou diluda e dada por um perodo de 20 a 30 min. Normalmente, o tratamento com pentostatina feito uma vez a cada semana. Aps 6 meses, a resposta do paciente ao tratamento deve ser avaliada. Pentostatina armazenada sob refrigerao. Pentostatina diluda ou reconstituda pode ser estvel temperatura ambiente, mas tem de ser usada dentro de 8 h.

Co m o Fu n c io n a

Como Agem os Anlogos de Pirimidinas

Para entender como agem os anlogos de pirimidinas, til entender a estrutura bsica do DNA.

O DNA se parece com uma escada que foi torcida. Os degraus da escada so formados por pares de bases contendo nitrognio. Esses pares so sempre os mesmos:

Adenina sempre pareia com timina. Guanina sempre pareia com citosina.

Citosina e timina so pirimidinas. Adenina e guanina so purinas.

A unidade bsica do DNA o nucleotdio. Um nucleotdio o bloco de construo (monmero) dos cidos nucleicos. Ele tem trs partes principais:

uma ose uma base nitrogenada um grupamento fosfato

Anlogos de pirimidinas agem sobre esses componentes.Aps serem convertidos em nucleotdios, os anlogos

de pirimidinas so incorporados ao DNA. Uma vez no DNA, os anlogos de pirimidina agem bloqueando a sntese de DNA e de RNA. Eles tambm inibem outras aes metablicas necessrias para o crescimento celular apropriado.



Reaes Adversas aos Anlogos de Purinas

Anlogos de purinas podem causar:

supresso da medula ssea nuseas e vmitos anorexia diarreia moderada estomatite um aumento dos nveis de cido rico (um resultado

da degradao das purinas)

Pentostatina age de modo diferente dos outros anlogos de purina. Ela bloqueia a ao da enzima adenosina desaminase (ADA). Isso causa um aumento nos nveis intracelulares de desoxiadenosina trifosfato, levando a leso e morte celulares. A maior atividade de ADA no sistema linfoide, especialmente em clulas T malignas.

Pentostatina tem vrias interaes entre frmacos que so diferentes das dos outros anlogos de purina.

Tomar pentostatina com alopurinol pode aumentar o risco de erupo

Tomar pentostatina com vidarabina pode potencializar o efeito cla vidarabina e aumentar o risco de toxicidade.

Embora os frmacos com sufixo -statina sejam empregados para reduzir o colesterol, importante lembrar que essa no sempre a regra. Voc acabou de aprender, por exemplo, que pentostatina empregada para tratar leucemia aguda ou crnica, e no o colesterol alto.

TioguaninaTioguanina (Tabloid) com frequncia usada em combinao com outros antineoplsicos. E fabricada como comprimidos orais. A dose diria inteira pode ser tomada de uma vez. Aps 4 semanas, o paciente deve ser reavaliado, e a dose pode ser aumentada.

doena de Hodgkin e linfomas malignos leucemia aguda melanoma rabdomiossarcoma (neoplasma maligno composto de

clulas musculares estriadas) sarcoma de Ewing (um tumor maligno que se origina

na medula ssea, normalmente em ossos longos ou da pelve) e outros sarcomas de tecidos moles

sarcoma osteognico tumor de Wilms (uma neoplasia dos rins que ocorre

em crianas novas)As vezes, esses frmacos podem ser administrados diretamente na cavidade do organismo a ser tratada.

Esses frmacos normalmente se intercalam ou se au- toinserem lado a lado entre os pares de bases de uma molcula de DNA. Portanto, quando a cadeia de DNA se replica, um par extra de bases se ope ao antibitico intercalado. Isso cria uma molcula mutante de DNA. O efeito global a morte da clula.

De modo no surpreendente, esses frmacos podem interagir com muitos outros frmacos. Em particular, as quimioterapias de combinao potencializam a leucopenia e a trombocitopenia (nmero reduzido de plaquetas na corrente sangunea).

DaunorrubicinaDaunorrubicina usada como parte do regime de tratamento com outros frmacos antineoplsicos para induzir a remisso em lcucemias agudas. Est disponvel como injeo (Cerubidine) e como p liofilizado que tem de ser reconstitudo com gua estril para injeo (Dauno- xome). A soluo reconstituda pode ser armazenada temperatura ambiente por at 24 h. Ela tem de ser dada em uma infuso IV de fluxo rpido.

Daunorrubicina como injeo lipossomal usada no tratamento do sarcoma de Kaposi associado AIDS avanada. A administrao intravenosa por um perodo de 1 h, uma vez a cada 2 semanas. A soluo reconstituda pode ser armazenada por 6 h sob refrigerao. Frascos fechados de todas as formas do frmaco tm de ser refrigerados.

3S 0 Injees lipossmicas e injees convencionais so formulaes diferentes. Elas no podem substituir umas s outras.

FRMACOS ANTIBITICOS ANTINEOPLSICOS

T e n h a Ca u t e l aFrmacos antibiticos antineoplsicos so produtos antimicrobianos que se ligam ao DNA para produzir efeitos de destruio sobre os tumores. Esses frmacos bloqueiam os processos celulares normais e cancerosos. Esses frmacos agem contra muitos cnceres, incluindo:

cncer de mama, de ovrio, de bexiga e de pulmo cncer de testculo cnceres do aparelho GI carcinoma de clulas escamosas da cabea, pescoo e

colo uterino coriocarcinoma

Reaes Adversas aos Antibiticos Antineoplsicos

A principal reao adversa a esses frmacos a supresso da medula ssea. Outros efeitos incluem:

cardiomiopatia irreversvel alteraes eletrocardiogrficas agudas nuseas e vmitos

30 8 Captulo 14

Doxorrubicina

Doxorrubicina (Adriamycin, Doxil) fabricada como p liofilizado para injeo, como injeo sem preservativo e como soluo aquosa. E administrada apenas por via venosa. Como agente nico, geralmente administrada1 vez a cada 21 dias. As vezes, pode ser dada como uma instilao vesical tpica.

A soluo fechada tem de ser refrigerada. Contudo, o p fechado armazenado temperatura ambiente. Antes do uso, o p deve ser reconstitudo com uma injeo de cloreto de sdio. Essa soluo reconstituda pode ser armazenada por 7 dias temperatura ambiente.

Doxorrubicina tambm fabricada como injeo lipossomal. Essa forma empregada para tratar:

sarcoma de Kaposi relacionado AIDS mieloma mltiplo cncer de ovrio

Frascos fechados de doxorrubicina tm de ser refrigerados. Doxorrubicina lipossomal diluda tem tambm de ser armazenada sob refrigerao. Deve ser administrada dentro de 24 h.

Doxorrubicina pode reduzir os nveis sanguneos de digoxina. Alm das reaes adversas comuns a todos os frmacos antibiticos antineoplsicos, doxorrubicina pode avermelhar a urina.

Idarrubicina

Idarrubicina (Idamycin PFS) empregada em combinao com outros frmacos antineoplsicos para tratar leucemia mieloide em adultos. E fabricada como injeo e tem de ser dada como uma infuso IV de fluxo livre. Os frascos devem ser reconstitudos com gua (diluen- tes bacteriostticos no so recomendados). A soluo reconstituda tem de ser usada dentro de 72 h. E estvel temperatura ambiente e sob refrigerao. Idarrubicina fechada armazenada temperatura ambiente ou, no caso da injeo sem preservativo, sob refrigerao.

Em termos de interaes entre frmacos, o tratamento junto com fludarabina no recomendado por causa do risco de toxicidade pulmonar fatal.

Bleomicina

Bleomicina (Blenoxane) considerada um tratamento*

paliativo. E usada como agente nico ou em combinao com outros antineoplsicos para tratar:

carcinoma de clulas escamosas linfomas carcinoma testicular

Podem ocorrer reaes anafilticas em pacientes recebendo bleomicina para linfoma, de modo que devem ser dadas inicialmente doses de teste. Devem ser dados um anti-histamnico e um antipirtico antes de a bleomicina ser administrada para impedir febre e calafrios.

Bleomicina pode ser dada por injeo IV IM ou SubQ. Solues de bleomicina so preparadas com gua estril, cloreto de sdio ou gua bacteriosttica estril. Quando diluda com cloreto de sdio, a soluo pode ser armazenada temperatura ambiente por 24 h. O p estril fechado deve ser refrigerado.

Bleomicina pode interagir com outras substncias. Ela pode diminuir os nveis sricos de digoxina e de fenitona.

Dactinomicina

Dactinomicina (Cosmegen) com frequncia administrada como parte de um tratamento de combinao com outros antineoplsicos. E empregada no tratamento de:

tumor de Wilms sarcoma de Ewing cncer testicular cnceres slidos

*Esse frmaco est disponvel como p para injeo. E administrado por via intravenosa, dependendo da tolerncia do paciente. Esse frmaco muito corrosivo para os tecidos moles e tem de ser manipulado e administrado com cuidado. Antes do uso, deve ser reconstitudo com gua estril.

Mitomicina

Mitoinicina age de modo diferente dos outros antibiticos antineoplsicos. E ativada dentro da clula em um frmaco alquilante bi ou at trifuncional. Mitomicina causa a quebra de cada uma das fitas do DNA. Ela tambm promove ligaes cruzadas com o DNA e bloqueia a sntese desse cido nucleico.

Mitomicina mais frequentemente usada em combinao com outros quimioterpicos para tratar cnceres gstricos e pancreticos. E tambm usada para tratar os seguintes cnceres:

bexiga clon e reto mama cabea pescoo pulmo colo uterino

Alm disso, mitomicina pode ser usada como tratamento paliativo quando outros tratamentos falharam.

Esse frmaco vem como p que tem de ser reconstitudo antes da injeo. E apenas administrado por via intravenosa. O p reconstitudo com gua estril. O frmaco reconstitudo tem de ser usado dentro de 24 h. O p seco deve ser protegido da luz.

Mitomicina interage com alcalides da vinca. Usar alcalides da vinca com mitomicina pode causar angstia respiratria aguda.


MitoxantronaEm combinao com outros antineoplsicos, mitoxantrona (Novantrone) usada para tratar leucemias no linfo- cftica agudas. Outros cnceres que podem responder ao tratamento com mitoxantrona incluem os seguintes:

cncer de prstata cncer de mama linfoma no Hodgkin

Alm disso, mitoxantrona pode ser usada no tratamento da esclerose mltipla.

Esse frmaco fabricado como injeo. Tem de ser diludo com D5W ou NS. O frmaco diludo deve ser usado imediatamente. Mitoxantrona administrada apenas IV. E dada lentamente em uma infuso IV de fluxo livre.

Alm das reaes adversas comuns a todos os antibiticos antineoplsicos, a mitoxantrona pode corar a urina com um tom verde-azulado.

FRMACOS ANTINEOPLSICOS HORMONAIS E MODULADORES HORMONAIS

Frmacos antineoplsicos hormonais e moduladores hormonais so receitados pelas seguintes razes:

para alterar o crescimento de tumores malignos para controlar e tratar os efeitos fisiolgicos dos tu

mores malignos

Os tratamentos hormonais e os moduladores hormonais so eficazes contra tumores dependentes de hormnios, como os cnceres de:

mama prstata endomtrio (o revestimento do tero)

Linfomas e leucemias so geralmente tratados com tratamentos que incluem corticosteroides. Isso se deve ao potencial do frmaco de afetar linfcitos (certos leuccitos).

Inibidores de AromataseNa mulher aps a menopausa, o estrognio produzido por uma enzima chamada aromatase. A aromatase converte os precursores hormonais em estrognio. Inibidores de aromatase impedem que o andrognio seja convertido em estrognio nas mulheres aps a menopausa. Isso bloqueia a capacidade do estrognio em ativar clulas cancerosas. Limitar a quantidade de estrognio significa que menos estrognio est disponvel para alcanar as clulas cancerosas e faz-las crescer.

Tumores dependentes de hormnio (especficos de gnero) so tratados com terapias hormonais. Tumores comuns a ambos os gneros so tratados com corticosteroides.

Inibidores de aromatase so usados principalmente para tratar cncer metasttico de mama na mulher ps- menopusica. Eles podem ser administrados sozinhos ou com outros agentes, como o tamoxifeno.

Os inibidores de aromatase agem diminuindo a produo de estrognio pelo organismo. Em cerca da metade de todos os pacientes com cncer de mama os tumores dependem de estrognio para crescerem. Os inibidores de aromatase so usados apenas em mulheres ps-menopusicas, porque eles baixam a quantidade de estrognio produzida fora dos ovrios (como no msculo e no tecido adiposo). Como esses frmacos causam privao de estrognio, os pacientes podem desenvolver afinamento dos ossos e, com o tempo, osteoporose.

H dois tipos de inibidores de aromatase: tipo 1, ou inibidores esteroidais, e tipo 2, ou inibidores no esteroidais.

Inibidores EsteroidaisInibidores esteroidais (ou inibidores do tipo 1) tm um efeito irreversvel sobre a enzima aromatase. Isso significa que, uma vez eles agindo sobre a enzima, a produo de estrognio diminuda de modo permanente. Exe- mestana (Aromasin) um inibidor esteroide.

Alm de seus usos no tratamento do cncer de mama, exemestana usada para impedir o desenvolvimento de cncer prostdco. E produzida como comprimidos. Os comprimidos so geralmente tomados 1 vez/dia aps uma refeio.

Inibidores No EsteroidaisInibidores no esteroidais so s vezes chamados de inibidores do tipo 2. Seus efeitos sobre a enzima aromatase so reversveis. Isso significa que aps o tratamento a aromatase pode voltar funo normal.

Esses frmacos agem de modo competitivo ao se ligarem a uma parte da enzima aromatase. Eles se ligam a uma poro da enzima citocromo P450 (CYP450). Isso leva a diminuio de estrognio em todos os tecidos do organismo. Contudo, esses frmacos no afetam a sntese de adrenocorticoides, de aldosterona ou de hormnios tireoidianos.

AnastrozolAnastrozol (Arimidex) fabricado como comprimidos para administrao oral. E normalmente tomado 1 vez/dia.

Esse frmaco pode causar reaes adversas alm daquelas dos inibidores de aromatase. Ele pode elevar os nveis das lipoprotenas de alta densidade e das lipoprotenas de baixa densidade. Em termos de interaes, certos frmacos podem diminuir a eficcia do anastrozol, incluindo tamoxifeno e frmacos contendo estrognio.

LetrozolLetrozol (Femara) receitado como comprimidos que so tomados 1 vez/dia. O tratamento interrompido quando os tumores reaparecem. Um uso alternativo do letrozol estimular os ovrios e melhorar as possibilidades de gravidez para mulheres em idade de procriar

ALERTA

310 Captulo 14


Reaes Adversas aos Inibidores de Aromatase

As reaes adversas aos inibidores de aromatase so ra ras. Elas podem incluir:

vertigem nuseas moderadas dores musculares e articulares moderadas ondas de calor

Ocasionalmente, os inibidores de aromatase podem tam bm afetar os nveis de colesterol.

Antiestrognios

Antiestrognios se ligam aos receptores de estrognio e bloqueiam a ao desses hormnios. Esses frmacos so usados para tratar cncer de mama.

A ao antineoplsica exata desses agentes no conhecida. Contudo, eles so conhecidos por agirem como antagonistas de estrognio. Os receptores de estrognio encontrados em clulas cancerosas de metade das mulheres aps a menopausa e Va das mulheres aps a menopausa com cncer de mama respondem ao estrognio para induzir crescimento do tumor. Se a ao do estrognio bloqueada, isso lentificar o crescimento das clulas tumorais e bloquear a sntese de DNA.

FulvestrantFulvestrant (Faslodex) um antagonista puro de estrognio. E usado em mulheres ps-menopasicas com cncer metasttico de mama receptor positivo que progrediu aps tratamento com tamoxifeno.

Esse frmaco administrado como uma injeo mensal. A injeo dada IM, lentamente, nas ndegas.

A injeo fechada deve ser refrigerada. Fulvestrant no tem interaes conhecidas com outros frmacos. Contudo, pode causar reaes adversas, como:

diarreia constipao intestinal dor abdominal dor de cabea dor nas costas faringite

Essas so as reaes adversas que se somam s comuns a todos os antiestrognios.

TamoxifenoTamoxifeno (Soltamox) um agonista-antagonista es- trognico. Ele tem muitos usos:

A

E usado sozinho e em combinao com radioterapia e cirurgia em mulheres cujo cncer de mama no se espalhou para os linfonodos axilares.

Pode ser usado 110 tratamento de mulheres ps-menopusicas cujo cncer de mama se espalhou da mama para os linfonodos axilares.

Pode ser usado como tratamento paliativo de cncer de mama avanado ou metasttico positivo para o receptor de estrognio.

Pode ser usado para reduzir a probabilidade cle cncer de mama em mulheres que so de alto risco.

Tamoxifeno fabricado como comprimidos e soluo oral. Pode ser tomado 1 vez ou 2 vezes/dia em doses divididas, dependendo do tamanho da dose.

ALERTA Os comprimidos de tamoxifeno devem ser protegidos de todas as fontes de luz.

Tamoxifeno pode interagir com outros frmacos.

Tamoxifeno aumenta os efeitos da varfarina, aumentando o risco de sangramento.

Bromocriptina aumenta o efeito do tamoxifeno. Anticidos podem afetar a absoro de tamoxifeno em

sua forma de comprimido com revestimento entrico.

As reaes adversas de tamoxifeno incluem:

diarreia reteno hdrica leucopenia e trombocitopenia

Andrognios

Os andrognios terapeuticamente teis so derivados sintticos da testosterona, o hormnio masculino de ocorrncia natural. Essas substncias controladas da Tabela I I I so usadas para o tratamento paliativo do cncer de mama avanado, especialmente em mulheres ps- menopusicas com metstase ssea.

Os andrognios provavelmente atuam de um ou mais modos diferentes.

Eles reduzem o nmero de receptores de prolactina (receptores hipofisrios da prolactina que afetam as glndulas mamrias) ou se ligam de modo competitivo aos receptores disponveis de prolactina.Eles bloqueiam a sntese de estrognio ou se ligam de modo competitivo aos receptores de estrognio. Essas aes impedem o estrognio de afetar os tumores que so sensveis a ele.


Reaes Adversas aos Antiestrognios

As reaes adversas mais comuns aos antiestrognios in cluem:

ondas de calor nuseas vmitos



Reaes Adversas aos Andrognios

As reaes adversas mais comuns aos andrognios so:

nuseas vmitos reteno hdrica (causada pela reteno de sdio)

As mulheres podem desenvolver:

acne hipertrofia do clitris (aumento anormal do clitris) voz mais grave aumento do pelo facial e corporal aumento do desejo sexual menstruao irregular

Os homens podem experimentar vrios efeitos como resultado da converso de esteroides em metablitos de hormnios sexuais femininos. Eles incluem:

ginecomastia (aumento da mama em homens) hiperplasia prosttica (crescimento celular excessivo

da prstata) atrofia testicular (reduo do tamanho do testculo)

As crianas podem desenvolver:

fechamento prematuro das epfises (fechamento das placas sseas nos ossos longos)

desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias (especialmente em meninos)

Andrognios podem interagir com alguns outros frmacos.

Eles podem alterar as doses em pacientes recebendo insulina, frmacos antidiabetognicos ou anticoagulantes orais.

Eles podem aumentar o risco de hepatotoxicidade quando tomados com outros frmacos que sejam txicos ao fgado.

FluoximesteronaFluoximesterona (Androxy) fabricada em comprimidos. Normalmente, esse frmaco tomado como dose diria nica ou em doses divididas.

TestolactonaTestolactona (Teslac) est disponvel em comprimidos. E normalmente dada 4 vezes/dia durante um mnimo de 3 meses.

TestosteronaEnantato de testosterona (em leo) (Anclro LA, Delates-

*

tryl) fabricado como soluo injetvel. E administrado por injeo IM profunda no msculo glteo. O frmaco tem uma longa durao de ao e no necessita ser dado com mais frequncia do que a cada 2 semanas. Essa injeo deve ser armazenada temperatura ambiente. Se

quaisquer cristais se formarem no frasco, eles podem ser redissolvidos aquecendo-se o frasco entre as palmas das mos. *

Testosterona usada como terapia de reposio hormonal fabricada como um gel tpico (Androgel, Testim), como uma injeo, com um adesivo transdrmico (An- droderm), como um comprimido bucal (Striant) e como um implante (Testopel Pellet). Outra forma de testosterona no usada 110 tratamento do cncer o cipionato de testosterona (Depo-Testosterone), e fabricado como injeo. Propionato de testosterona est disponvel como um creme tpico e como uma pomada tpica.

Antiandrognios

Antiandrognios so frmacos que bloqueiam a ao de andrognio, um hormnio masculino. Eles so usados como terapia adjuvante com anlogos do hormnio liberador de gonadotropina 110 tratamento do cncer avanado de prstata. Esses frmacos bloqueiam a captao cle andrognio ou impedem a ligao de andrognio ao ncleo da clula. Administrar antiandrognios com um anlogo do hormnio liberador de gonadotropina ajuda a impedir o recrudescimento da doena que ocorre quando o anlogo do hormnio liberador de gonadotropina usado sozinho.

BicalutamidaBicalutamida (Casodex) fabricada em comprimidos. normalmente tomada 1 vez/dia com ou sem alimento.

Em termos de interaes, a bicalutamida pode afetar o tempo de protrombina (um teste para determinar os fatores de coagulao) em pacientes que estejam tomando varfarina.

Flutamida*

Flutamida est disponvel em cpsulas. E normalmente administrada 3 vezes/dia em intervalos de 8 h. Flutamida aviada em um contentor resistente luz.

Como a bicalutamida, a flutamida pode afetar o tempo de protrombina em pacientes tomando varfarina.


Reaes Adversas aos AntiandrogniosQuando antiandrognios so empregados com anlogos do inibidor da liberao de gonadotropina, as reaes adversas mais comuns so:

ondas de calor desejo sexual diminudo impotncia diarreia nuseas vmitos

aumento das mamas

312 Captulo 14

NilutamidaQuando so tratados com nilutamida (Nilandron), os pacientes tomam comprimidos orais. Uma dose maior geralmente receitada para os primeiros 30 dias, e a seguir a dose reduzida. Nilutamida tomada 1 vez/dia com ou sem alimento. Deve ser protegida da luz e armazenada em uma temperatura ambiental controlada.

ProgestinasProgestinas so hormnios empregados para o tratamento paliativo de vrias formas de cncer, incluindo:

cncer endometrial cncer de mama cncer renal

Como voc aprendeu no Captulo 12, o termo progestinas tambm se refere a substncias que mimetizam os efeitos da progestina, hormnio de ocorrncia natural.

No est completamente entendido o modo de as progestinas atuarem para tratar os tumores. Pesquisadores pensam que esses frmacos se ligam a um receptor especfico para atuar sobre clulas hormonalmente sensveis. Como no exibem uma atividade citotxica (destruindo ou envenenando as clulas), eles so considerados citos- tticos (eles impedem as clulas de se multiplicar).

MedroxiprogesteronaMedroxiprogesterona usada para tratamento adjuvante e paliativo do cncer endometrial e renal. E produzida como uma injeo para administrao por via intramuscular (Depo-Provera, Depo-sub) Provera, Depo-Provera Contraceptive). E tambm disponvel em comprimidos (Provera) para tratar irregularidades menstruais e sangramento uterino anormal. Um uso do frmaco em comprimidos para um fim diferente daquele para o qual foi especificamente projetado e aprovado no tratamento do cncer avanado de mama.

Medroxiprogesterona tem vrias interaes com outros frmacos.

Aminoglutetimida e rifampicina reduzem os efeitos progestnicos de medroxiprogesterona.

Medroxiprogesterona pode interferir com os efeitos da bromocriptina, causando a parada da menstruao.

Alm das reaes adversas comuns a todas as progestinas, as reaes medroxiprogesterona podem incluir:

sonolncia febre erupo ganho ou perda de peso

MegestrolComprimidos de megestrol so usados para o tratamento paliativo do cncer de endomtrio ou de mama. E tambm fabricada como uma suspenso oral (Megace) para uso no tratamento da anorexia, caquexia (perda


Reaes Adversas s Progestinas

Reteno lquida branda provavelmente a reao adversa mais comum s progestinas. Outras reaes adversas incluem:

tromboembolia (cogulos sanguneos) sangramento entre os perodos menstruais, sangra-

mento de escape durante o ciclo menstrual e alteraes no fluxo menstrual

enrijecimento das mamas anormalidades da funo heptica

de peso corporal e de massa muscular) e perda de peso inexplicvel em pacientes aidticos.

Diferentemente de outras progestinas, no foram identificadas interaes entre frmacos do megestrol.

Anlogos do Hormnio Liberador de Gonadotropina

Anlogos do hormnio liberador de gonadotropina sousados para tratamento paliativo do cncer avanado de prstata. Esses frmacos baixam o nvel de testosterona no organismo sem os efeitos adversos cardiovasculares da castrao ou dos efeitos cardiovasculares adversos do dietilestilbestrol (outro frmaco usado para tratar o cncer de prstata inopervel).

A maioria dos anlogos do hormnio liberador de gonadotropina age sobre a hipfise. Eles aumentam a secreo de hormnio luteinizante (LH ), que estimula a produo de testosterona. O nvel mximo de testosterona alcanado 72 h aps a administrao diria.

Contudo, com a administrao a longo prazo, esses frmacos inibem a liberao de LH pela hipfise. Isso inibe ou bloqueia a liberao de testosterona pelos testculos. Como as clulas tumorais da prstata so estimuladas pela testosterona, o nvel reduzido de testosterona alentece seu crescimento.

No foram documentadas interaes entre frmacos dos anlogos do hormnio liberador de gonadotropina.

GoserelinaAlm de seu uso como tratamento paliativo do cncer de prstata, goserelina (Zoladex) pocle ser usada como tratamento paliativo do cncer avanado de mama. Goserelina fabricada como um implante mensal ou trimestral. Vem em uma bolsa aluminizada lacrada contendo uma cpsula dessecante.

Goserelina administrada por injeo SubQem um regime de 28 dias ou de 3 meses. Para os primeiros 8 dias de tratamento, o frmaco absorvido lentamente. Contudo, aps 8 dias, absorvido rpida e continuamente.


LeuprolidaH diferentes formas injetveis de leuprolida (Lupron Depot, Lupron, Eligard). Est disponvel como injeo, como um p para injeo e como depsito de 3, 4 ou6 meses (microesferas que tm de ser reconstitudas com diluente antes da injeo).

Diferentes marcas de leuprolida podem ser administradas de modos diferentes, por injeo SubQ ou IM. Como so liberadas de modo diferente, as diferentes formas de leuprolida no so intercambiveis.

A injeo de leuprolida armazenada abaixo da temperatura ambiente. Contudo, diferentes marcas de leuprolida de depsito tm diferentes requisitos de armazenamento. Por exemplo, Lupron armazenado temperatura ambiente, enquanto Eligard tem de ser refrigerado.

TriptorelinaTriptorelina (Trelstar Depot, Trelstar LA) fabricada como microgrnulos para injeo. Os microgrnulos podem ser incorporados em uma formulao de depsito e dados como uma injeo IM mensal. Os microgrnulos de triptorelina podem tambm ser fabricados como uma formulao de ao prolongada. Essa forma administrada a cada 84 dias como uma injeo IM. Ambas as formas de triptorelina tm de ser reconstitudas com gua estril antes do uso.

Triptorelina age de modo diferente dos outros anlogos do hormnio liberador de gonadotropina. Ela age bloqueando a secreo de gonadotropina. Aps a primeira dose, os nveis de LH, de hormnio foliculoesti- mulante (FSH), de testosterona e de estradiol aumentam repentinamente. Aps administrao contnua a longo prazo, as secrees de LH e FSH caem a uma velocidade constante. A produo testicular e ovariana de esteroides diminui. Em homens, a testosterona cai a um nvel visto em homens castrados cirurgicamente. Como resultado, os tecidos e as funes que dependem desses hormnios se tornam inativos. Os nveis diminudos de testosterona lentificam o crescimento do tumor.


Reaes Adversas aos Anlogos do Hormnio Liberador de Gonadotropina

As reaes adversas aos anlogos do hormnio liberador de gonadotropina geralmente relatadas so:

ondas de calor impotncia desejo sexual diminudo

Outras reaes adversas podem incluir:

edema perifrico nuseas e vmitos constipao intestinal anorexia

Triptorelina pode causar dor esqueltica. Menos habitualmente, ela pode tambm causar:

hipertenso > diarreia reteno urinria

Esses efeitos colaterais so os que se observam alm das reaes adversas comuns aos anlogos do hormnio liberador de gonadotropina.

FRMACOS ANTINEOPLASICOS NATURAIS

Alguns frmacos antineoplsicos so conhecidos como produtos naturais. Eles derivam de substncias naturais e afetam diretamente os processos naturais.

Alcalides da Vinca

Alcalides da vinca so bases nitrogenadas derivadas da planta vinca. Eles so empregados para tratar vrios tipos diferentes de cnceres, que incluem:

cncer metasttico cle testculo cncer de mama doena de Hodgkin

Eles atuam ao paralisar a funo normal dos microtbulos nas clulas. Microtbulos so estruturas envolvidas no movimento de DNA. Os alcalides da vinca interrompem sua funo ao se ligarem a uma protena chamada microtubulina nos microtbulos. Como resultado, os microtbulos no podem separar os cromossomos de modo adequado. Os cromossomos se espalham pelo citoplasma (lquido dentro da clula) ou formam agrupamentos incomuns. Isso faz cessar a formao do fuso mittico, que necessrio para a diviso celular. As clulas no podem completar o processo de mitose (diviso celular) e morrem. Por isso, diz-se que os alcalides da vinca so especficos para a fase M.

A paralisao dos microtbulos pode tambm afetar alguns tipos de movimento celular, fagocitose (engolfa- mento e destruio de microrganismos e restos celulares) e funes do SNC.


Reaes Adversas aos Alcalides da Vinca

Pacientes tomando alcalides da vinca podem sentir:

nuseas vmitos constipao intestinal estomatite (feridas ou inflamao da boca) anormalidades neuromusculares alopecia (perda de cabelo) reversvel

3 1 4 Captulo 14

VimblastinaVimblastina usada para o tratamento paliativo de vrios cnceres diferentes, incluindo:

cncer metasttico de testculo linfomas sarcoma de Kaposi (o cncer mais habitualmente rela

cionado com a AIDS) cncer de mama neuroblastoma (um tumor altamente maligno no sis

tema nervoso simptico) coriocarcinomaAE fabricada como injeo e como p para injeo. A administrao apenas por IV. E injetada em uma infuso IV que escoa ou diretamente em uma veia por 1 min. Injeo bacteriosttica de cloreto de sdio tem de ser adicionada ao p antes da injeo. A soluo reconstituda pode ser refrigerada por 28 dias. Vimblastina fechada deve tambm ser refrigerada.

Vimblastina pode interagir com outros frmacos.

Eritromicina pode aumentar a toxicidade da vimblastina. Vimblastina diminui os nveis plasmticos de fenitona.

Ela tambm causa reaes alm daquelas de todos os alcalides da vinca.

Vimblastina pode produzir intensa ardncia ou queimao na base do tumor 1 a 3 min aps a administrao. Isso geralmente dura de 20 min a 3 h.

Vimblastina suprime a funo da medula ssea.

VincristinaVincristina (Vincasar PFS) empregada em terapia de combinao para tratar:

doena de Hodgkin linfoma no Hodgkin tumor de Wilms cncer em tecidos musculares*E tambm empregada no tratamento da leucemia linfoctica aguda.

Vincristina fabricada como injeo. E administrada apenas IV, 1 vez/semana. Como a vimblastina, dada diretamente em uma veia ou em um tubo de uma infuso IV que escoa por 1 min.

Vincristina tem vrias interaes com outros frmacos.

Vincristina reduz o efeito da digoxina. Asparaginase diminui o metabolismo heptico da vin

cristina, aumentando o risco de toxicidade. Os bloqueadores dos canais de clcio concorrem para

o acmulo de vincristina, aumentando o risco de toxicidade.

Alm das reaes adversas comuns a todos os alcalides da vinca, vincristina pode causar supresso da medula ssea.

VinorelbinaComo os outros alcalides da vinca, vinorelbina (Navel-

*

bine) administrada apenas IV. E fabricada como inje

o. Esse frmaco usado para tratar condies graves, como o cncer pulmonar de clulas pequenas, o cncermetasttico de mama, o cncer de ovrio e a doena de

> fi

Hodgkin. E geralmente administrada semanalmente como injeo IV por 6 a 10 min. Vinorelbina fechada deve ser refrigerada e protegida cla luz. Contudo, os frascos fechados so estveis em temperaturas de at 25 C (77 F) por at 72 h.

PodofilotoxinasPodofilotoxinas so glicosdios semissintticos (compostos qumicos que contm glicdios que so ativados por uma enzima). Eles so especficos do ciclo celular e agem durante as fases G2 e S tardia do ciclo celular.

Embora seu mecanismo de ao no seja bem entendido, podofilotoxinas produzem vrias alteraes nas clulas tumorais.

Em baixas concentraes, esses frmacos bloqueiam as clulas na fase G2 ou S tardia.

Em altas concentraes, elas paralisam as clulas na fase G2.

Podofilotoxinas podem tambm quebrar uma das fitas do DNA. Elas bloqueiam o transporte de nucleotdios e o processo da incorporao deles nos cidos nucleicos.

Podofilotoxinas tm poucas interaes significativas com outros frmacos.

EtoposdeoEtoposdeo (Toposar, Etopophos) eficaz no tratamento do cncer de testculo, do linfoma no Hodgkin, do


Reaes Adversas s Podofilotoxinas

A maioria dos pacientes que recebem podofilotoxinas apresenta perda de cabelo. Isso se deve ao fato de os frmacos antineoplsicos terem um efeito sistmico: eles afetam todas as clulas do organismo, no apenas as cancerosas. Algumas reas do organismo tm clulas que esto crescendo e se dividindo em uma velocidade rpida, como as clulas cancerosas. Essas reas, incluindo os revestimentos da boca e do estmago e os folculos capilares, so especialmente sensveis.

Perda de cabelo no ocorre com todos os antineoplsicos. Depende do frmaco, da dose e do paciente.


nuseas e vmitos anorexia estomatite supresso da medula ssea, causando leucopenia e

menos habitualmente trombocitopenia hipotenso aguda (se uma podofilotoxina infundida

na veia muito rapidamente)


cncer cle pulmo e da leucemia aguda. Est disponvel em frascos ou p para injeo. Est tambm disponvel em cpsulas. Cpsulas de etoposdeo oral tm de ser manipuladas com cuidado e aviadas em contentores

*

resistentes a crianas. E importante usar luvas quando da manipulao desse frmaco. As cpsulas so geralmente tomadas por 4 a 5 dias. Cpsulas de etoposdeo podem ser armazenadas sob refrigerao por at 24 meses.

A injeo de etoposdeo administrada IV. Pode ser dada em ciclos, com um intervalo de 3 a 4 semanas entre os cursos de tratamento. Etoposdeo deve ser diludo antes do uso. A soluo normalmente administrada por 30 a 60 min. A soluo injetvel diluda estvel por at 96 h temperatura ambiente.

Alm das reaes adversas comuns a todas as podofilotoxinas, etoposdeo pode aumentar o risco de sangramento em pacientes fazendo uso de varfarina.

TeniposdeoTeniposdeo (Vumon) mostrou alguma atividade em tra-

*tar doena de Hodgkin, linfomas e tumores cerebrais. E fabricado como injeo e administrado por via intravenosa. Ampolas fechadas de teniposdeo tm de ser refrigeradas.

Teniposdeo pode aumentar o clearance e os nveis intracelulares de metotrexato.

ALERTA Teniposdeo no diludo pode amolecer ou rachar equipamentos ou dispositivos de plstico. As solues devem ser preparadas em vidro ou plstico de poliolefina.

ANTICORPOS MONOCLONAIS

A tecnologia de DNA recombinante levou ao desenvolvimento de anticorpos monoclonais. Esses anticorpos artificiais so planejados para ter como alvo substncias especficas como outras clulas imunes ou clulas cancerosas. Eles mostraram ao em tratar tanto tumores quanto cnceres hematolgicos, como:

linfoma no Hodgkin leucemia linfoctica aguda leucemia mieloide aguda cncer de mama

Anticorpos monoclonais se localizam e se ligam a clulas cancerosas ou a outras clulas imunes estiverem no organismo. Eles se ligam a receptores alvo ou a clulas cancerosas e causam a morte do tumor ou da clula por vrios modos. Eles podem:

induzir a morte celular programada recrutar outros elementos do sistema imune para ata

car a clula cancerosa fornecer uma dose de um quimioterpico txico ou

de radiao ao local do tumor

Alentuzumabe

Alentuzumabe (Campath) fabricado como um concentrado para soluo injetvel. E administrado por infuso IV por 2 h. A dose gradualmente aumentada para a dose mxima em 3 a 7 dias. O paciente deve estar pr- medicado com difenidramina e acetaminofeno antes da primeira infuso e antes do aumento de cada dose. Alentuzumabe deve ser usado dentro de 8 h da diluio. Alentuzumabe diludo pode ser armazenado temperatura ambiente ou refrigerado. Contudo, alentuzumabe no diludo tem de ser refrigerado.

As reaes adversas ao alentuzumabe incluem:

mielossupresso risco aumentado de infeces oportunistas, como pneu-

mocistite, pneumonia e infeces fngicas e virais

Essas so reaes adversas comuns que se somam s de todos os anticorpos monoclonais.

Gentuzumabe Ozogamicina

Gentuzumabe ozogamicina (Mylotarg) fabricado como p para injeo. Aps reconstituio, normalmente administrado por infuso IV por 2 h. Tem de ser reconstitudo com gua estril e a seguir diludo antes do uso. Deve ser diludo apenas com uma soluo de cloreto de sdio a 0,9%. A soluo reconstituda pode ser armazenada por menos de 2 h temperatura ambiente ou sob refrigerao. Contudo, aps diluio, pode ser armazenada por at 16 h temperatura ambiente.

Alm das reaes adversas comuns aos outros anticorpos monoclonais, gentuzumabe ozogamicina pode causar:

mielossupresso significativa hepalotoxicidade

Ibritumomabe Tiuxetana

Ibritumomabe tiuxetana (Zevalin) vem com injeo em um kit com aceuito de sdio, um frasco de formulao tamponada, um frasco de reao e rtulos de identifica-


Reaes Adversas aos Anticorpos Monoclonais

Todos os anticorpos monoclonais esto associados a reaes relacionadas com a infuso que ocasionalmente so fatais. Elas incluem:

febre calafrios encurtamento da respirao hipotenso anafilaxia

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o. O regime de tratamento dado em duas etapas. A primeira etapa uma infuso nica de rituximabe (no incluso no kit) e a seguir uma dose fixa de IN-111 ibritumomabe tiuxetana administrada como uma impulso IV de 10 min. A segunda etapa ocorre depois de 7 a 9 dias. E uma segunda infuso de rituximabe, seguida de Y-90 ibritumomabe tiuxetana dada por impulso IV de 10 min. Ibritumomabe tiuxetana preparada diferentemente em suas duas formas diferentes, por isso importante seguir as instrues exatas. Ambas as formas desse frmaco devem ser refrigeradas.

Esse frmaco pode interferir com a ao de outros, como:

varfarina cido acetilsaliclico clopidogrel ticlopidina AINEs azatioprina ciclosporina corticosteroides

Esse frmaco est associado a mielossupresso aumentada.

Rituximabe

Rituximabe (Rituxan) normalmente empregado como parte do regime de tratamento com outros antineoplsicos. Pode tambm ser empregado no tratamento da artrite reumatoide. Esse frmaco administrado por infuso IV. Rituximabe deve ser armazenado sob refrigerao e protegido da luz solar direta. Como a soluo no contm conservante, solues diludas de rituximabe tm de ser refrigeradas.

Trastuzumabe

Trastuzumabe (Herceptin) dado sozinho ou com outros quimioterpicos para tratar o cncer de mama. E produzido como p para injeo. O frmaco normalmente administrado por infuso IV 1 vez/semana. A primeira infuso deve durar 90 min. Se bem tolerada pelo paciente, outras infuses podem ser de 30 min. Trastuzumabe no pode ser dado por um cateter IV que j tenha sido usado para solues de dextrose.

O armazenamento de trastuzumabe e a soluo de trastuzumabe devem ficar sob refrigerao. A soluo reconstituda pode ser armazenada por 28 dias. Uma vez diluda, a soluo deve ser usada dentro de 24 h.

Trastuzumabe aumenta a toxicidade cardaca relacionada com a administrao de antraciclina.

INIBIDORES DATOPOISOMERASE \

Inibidores da topoisomerase I so derivados da campto- tecinas, uma substncia qumica que contm nitrognio (alcalide).

Esses frmacos bloqueiam a ao da enzima topoisomerase, que lesa o DNA da clula. Eles podem ser empregados para combater tumores slidos e cnceres he-

*matolgicos, como:

cncer colorretal cncer pulmonar de clulas pequenas cncer ovariano leucemia mieloide aguda

A enzima topoisomerase normalmente permite queo DNA super-helicoidizado relaxe. Os inibidores da topoisomerase I agem se ligando ao complexo DNA-topoisomerase I. Eles impedem o DNA de se liberar e causa a quebra das fitas do DNA. Isso concorre para a falncia da sntese de DNA.

ALERi Os inibidores da topoisomerase I tm como origem a rvore chinesa Camptotheca acuminata.

Irinotecana

Irinotecana (Camptosar) dada como parte de um regime de tratamento com outros frmacos (5-fiuoruracila e leucovorina) no tratamento de cncer de clon ou de reto. Pode ser empregada tambm no tratamento do cncer pulmonar. Esse frmaco produzido como injeo. E dado por infuso por 90 min. Pode ser dado semanalmente ou uma vez a cada 3 semanas, dependendo do regime de tratamento. Irinotecana tem de ser diluda antes do uso. A soluo diluda pode ser refrigerada por 48 h se protegida da luz.

Irinotecana pode interagir com vrios ouos frmacos.


Reaes Adversas aos Inibidores da Topoisomerase I

As reaes mais comuns aos inibidores da topoisomeraseI incluem:

diarreia clicas abdominais perda ou afinamento do cabelo sudorese e salivao aumentadas nuseas, vmitos e perda de apetite cansao lacrimejamento

Ocasionalmente, estas outras reaes podem ocorrer:

inflamao e lceras de boca cimbras erupes que podem coar mielossupresso significativa (rara) efeitos temporrios sobre resultados de testes hep

ticos


Cetoconazol aumenta de modo significativo os nveis sanguneos de SN-38 (um metablito ativo da irinotecana), aumentando o risco de toxicidades relacionadas com o emprego de irinotecana.

Tomar diurticos com irinotecana pode piorar a desidratao causada pela diarreia relacionada com a irinotecana.

Laxativos tomados com irinotecana podem induzir diarreia.

Quando proclorperazina dada com irinotecana, h uma probabilidade aumentada de toxicidades extra- piramidais.

Topotecana

Topotecana (Hycamtin) produzida como p para injeo. A injeo dada como parte do tratamento de cncer de colo uterino, de ovrio e pulmonar de clulas pequenas. O p deve ser reconstitudo com gua estril e administrado por infuso IV por 30 min. A soluo reconstituda estvel por 24 h temperatura ambiente.

TERAP/AS DIREC/ONADAS

Uma abordagem revolucionria para tratamentos contra o cncer envolve frmacos que tm como alvo diferentes protenas. Essas protenas causam o crescimento de tipos especficos de cncer.

Pacientes devem evitar a gravidez enquanto em uso de frmacos de terapia direcionada, pois estes causaram dano fetal e morte em animais de estudo. H tambm reaes adversas especficas a cada terapia.

Bortezomibe

Bortezomibe (Velcade) usado para tratar mieloma mltiplo que recidivou aps quimioterapia padro. Ele age bloqueando os proteossomos, complexos proteicos que esto envolvidos em importantes funes do ciclo celular e tambm promovem o crescimento do tumor. Bortezomibe rompe o processo celular normal e leva morte celular por protelise (o processo de degradao de protenas).

Bortezomibe no absorvido oralmente e tem de ser dado IV. E produzido como p para injeo. O p tem de ser reconstitudo antes do uso. Aps reconstituio, o frmaco pode ser armazenado por at 8 h em uma seringa temperatura ambiente. Bortezomibe fechado deve ser armazenado em temperatura ambiente controlada e protegido da luz.

Bortezomibe pode interagir com outros frmacos.

Quando tomado com frmacos que afetam certas enzimas CYP450 (como amiodarona, carbamazepina, cimetidina, diltiazem, eritromicina, fenitona, fenobarbital, fluoxetina, nevirapina, rifampicina, verapa-

mil, zafirlucaste e zileuton), bortezomibe pode causar toxicidade ou reduzir a eficcia desses frmacos.

Tomar bortezomibe com hipoglieemiantes orais pode causar hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diabticos.

As reaes adversas mais comuns ao bortezomibe incluem:

fadiga, mal-estar ou fraqueza nuseas e vmitos diarreia ou constipao intestinal perda de apetite febre

Reaes menos comuns incluem: neuropatia perifrica dor de cabea hipotenso hepatotoxicidade cardiotoxicidade, como arritmias, falncia cardaca,

isquemia miocrdica e infarto, edema pulmonar e derrame pericrdico

Gefitinibe

Gefitinibe (Iressa) usado como agente nico para pacientes com cncer pulmonar de clulas no pequenas que no responderam a dois regimes quimioterpicos padres. Est disponvel como comprimidos orais. Um comprimido dado diariamente, com ou sem alimento. Esse frmaco deve ser armazenado temperatura ambiente controlada.

Gefitinibe age bloqueando a tirosinoquinase do receptor 1 do fator de crescimento epidrmico. Essa substncia expressa em excesso em alguns cnceres, como o cncer pulmonar de clulas no pequenas.

As seguintes interaes entre frmacos podem ocorrer com gefitinibe: Nveis plasmticos de gefitinibe esto diminudos

quando esse frmaco dado com carbamazepina, dexametasona, erva-de-so-joo, fenobarbital, fenitona ou rifampicina.

Tomar gefitinibe em combinao com altas doses de ranitidina com bicarbonato de sdio reduz os nveis de gefitinibe.

A administrao de gefitinibe com varfarina aumenta o risco de sangramento.

Reaes adversas ao gefitinibe incluem:

erupo diarreia crescimento anormal dos clios leso pulmonar e heptica

Imatinibe

Imatinibe (Gleevec) usado para tratar leucemia mieloide crnica, leucemia linfoide e tumores do estroma GI. E

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fabricado como comprimidos orais. Os comprimidos so tomados com uma refeio e um copo grande de gua. Eles so tomados 1 ou 2 vezes/dia, dependendo da dose. Para pacientes que no podem deglutir os comprimidos, eles podem ser dissolvidos em gua ou suco de ma.

Em pacientes com leucemia mieloide crnica, uma protena chamada BCR-ABL estimula outras tirosinoqui- nases. Isso causa nveis anormalmente altos de produo de leuccitos. Imatinibe se liga aos locais onde normalmente a adenosina trifosfato se liga protena BCR-ABL. Isso paralisa a produo anormal de leuccitos.

Imatinibe conhecido por causar vrias interaes entre frmacos.

Como o gefitinibe, nveis plasmticos de imatinibe esto aumentados quando esse frmaco dado com carbamazepina, dexametasona, erva-de-so-joo, fenitona, fenobarbital ou rifampicina.

Tambm semelhantemente ao gefitinibe, administrar imatinibe com varfarina aumenta o risco de sangramento.

Quando tomados com imatinibe, frmacos como cetoconazol, claritromicina, eritromicina e itraconazol podem aumentar os nveis de imatinibe.

Quando dado com sinvastatina, imatinibe aumenta em trs vezes os nveis de sinvastatina.

Imatinibe aumenta os nveis plasmticos de outros frmacos metabolizados pelo citocromo P450, como triazolo-benzodiazepinas, bloqueadores de canais de clcio di-hidropiridnicos e certos inibidores da HMG- CoA redutase.

Tomar imatinibe pode resultar em vrias reaes adversas, como:

edema periorbital e edema dos membros inferiores, possivelmente resultando em edema pulmonar, derrames e falncia cardaca ou renal

nuseas vmitos anormalidades da funo heptica mielossupresso (especialmente neutropenia e trom-

bocitopenia)

FARMACOS ANTINEOPLASICOS NO CLASSIFICVEIS

Muitos outros antineoplsicos no podem ser includos nas classificaes existentes. Esses frmacos tm diferentes usos e efeitos sobre o organismo. As interaes entre frmacos e as reaes adversas so especficas para cada frmaco.

Trixido de Arsnio

Trixido de arsnio (Trisenox) um tratamento comercialmente disponvel para pacientes com leucemia pro- mieloctica aguda (uma forma rara de leucemia mieloi-


Reaes Adversas ao Trixido de Arsnio

Trixido de arsnio pode causar anormalidades eletrocardiogrficas. Isso pode progredir para arritmias potencialmente fatais. Outras reaes adversas possveis incluem:

ansiedade dor de cabea dores musculares e sseas erupo hipocalcemia insnia leso heptica nuseas e vmitos tremor vertigem

Alm disso, o trixido de arsnio pode produzir uma toxicidade caracterstica chamada de sndrome de diferenciao APL, que se caracteriza por uma contagem aumentada de leuccitos com angstia respiratria. Essa sndrome pode ser fatal se no tratada imediatamente com corticosteroides.

de aguda). Esse frmaco age provocando a fragmentao do DNA. E indicado quando o tratamento padro falha.

Trixido de arsnio fabricado como injeo. E administrado por IV. Antes da administrao, tem de ser diludo. O frmaco diludo pode ser armazenado temperatura ambiente por 24 h ou refrigerado por at 48 h.

Dar trixido de arsnio com outros frmacos conhecidos por prolongar o intervalo QT pode aumentar o risco de arritmias cardacs.

Asparaginases

Asparaginases so empregadas para tratar leucemia linfoctica. Elas so frmacos especficos de ciclo celular que agem durante a fase GI.

A maioria das clulas pode sintetizar asparagina, um aminocido encontrado em protenas. Contudo, algumas clulas tumorais dependem de outras fontes de asparagina para sobreviver. As asparaginases ajudam a degradar as asparaginas em cido asprtico e amnia. Quando so privadas de seu fornecimento de asparagina, as clulas tumorais morrem.

As asparaginases podem interagir com outros frmacos.

Asparaginases podem reduzir a eficcia do metotrexato.

Tomar asparaginases com prednisona ou vincristina aumenta o risco de toxicidade.

AsparaginaseAsparaginase (Elspar) empregada principalmente em combinao com quimioterapia padro para induzir



Reaes Adversas aos Frmacos de Asparaginase

Muitos pacientes recebendo asparaginases desenvolvem nuseas e vmitos. Outras reaes adversas incluem:

febre dor de cabea dor abdominal pancreatite coagulopatia hepatotoxicidade

Esses frmacos podem tambm causar anafilaxia. Isso mais provvel de ocorrer com dose IV intermitente do que com dose IV diria ou injees IM. O risco de uma reao surge com cada tratamento sucessivo. Alm disso, podem ocorrer reaes de hipersensibilidade.

melhora dos sintomas em pacientes com leucemia lin-*

foctica aguda. E fabricada como p para injeo. O p reconstitudo e dado por injeo IM ou IV. Quando dado intravenosamente, esse frmaco normalmente introduzido em uma infuso j escoando. Asparaginase no contm quaisquer conservantes, portanto tem de ser armazenada sob refrigerao. Antes do uso, a soluo reconstituda deve ser refrigerada. E descartada aps 8 h ou se a soluo se torna turva.

Pegas

Técnico - Quimioterápicos

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