I: panorama

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CONTROVRSIAS Moderador: Dr. Srgio Roithmann

Acompanhamento ativo necessrio? Sim Dr. Mrio Alberto Costa - Oncologista clnico do Servio de On- cologia Clnica do Instituto Nacional de Cncer (lnca). Hospital do Cncer III e da Oncoclnica, Rio de Janeiro

abe-se que importante fazer um acompanhamento das pa- cientes aps o diagnstico de cncer de mama. No Congresso

de St Gallen, deste ano, perguntou-se aos presentes se o seguimen- to regular necessrio. A maioria dos presentes respondeu que sim,

Grupos importantes como a European Society for Medical On- cology (ESMO) e a American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomendam que os exames de imagem e de sangue, exceto a mamografia, no devem ser solicitados de rotina nesse grupo. E essas recomendaes devem ser seguidas sempre que possvel Entretanto, mesmo cientes dessas orientaes e considerando os resultados de uma pesquisa conduzi da entre membros da ASCO, h uma grande variao nos pedidos de exames. Ao longo de cinco anos subsequentes ao diagnstico, uma srie de exames continua a ser solicitada, desde os de sangue at PET-scan Mas existe um interesse de que esse tipo de rotina seja normatizada. O que faz realmente diferena o acompanhamento local da mama opera- da. no caso da cirurgia conservadora, como da mama contralateral Isso deve ser objeto de uma ateno muito grande pelo mdico.

Um dos estudos que avaliaram se vale a pena fazer um se- guimento intensivo ou no aps o tratamento primrio foi o de Palli O et a[1, cujo follow-up de dez anos foi publicado em 1999. As pacientes foram avaliadas com exames de rotina, raios X de t- rax e cintilografia ssea a cada seis meses, A concluso foi que o

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acompanhamento intensivo no aumentava a sobrevida e no era recomendado. Isso algo que se deve analisar com determinada reserva, questionando se do incio dos anos 2000 at hoje no sur- giu nada que possa mudar esse cenrio.

O cncer de mama uma doena que possui um comporta- mento peculiar. Ao longo dos anos subsequentes a seu diagnstico h uma tendncia recidiva" As pacientes com receptor hormo- nal negativo (RE -) podem recidivar e o risco maior nos primeiros anos, pois os tumores so mais proliferativos. Mesmo tumores de melhor prognstico, receptor hormonal positivo (RE+), possuem uma tendncia constante recidiva nos anos subsequentes

Pergunta-se: a deteco precoce da doena metasttica faz com que o tratamento seja mais eficiente, com aumento da sobre- vida, chance de cura e melhora na qualidade de vida? Inicialmente, a resposta seria no. Contudo, preciso considerar os novos mto- dos diagnsticos e teraputicas disponveis.

Ferramentas diagnsticas Os marcadores tumorais so capazes de antecipar a recidiva.

Porm, ainda no se sabe se o uso rotineiro desses marcadores poderia favorecer uma melhora da sobrevida',

Mais recentemente, foi estudado o uso do PET-scan Uma meta- nse" avaliou o uso do PET na deteco da recidiva e da metstase. Concluiu-se que o PET um exame sensvel (92 de sensibilidade, 81 de especificidade nesse estudo) e possui um ndice de falso-positivo relativamente baixo (11: 95 de intervalo de confiana). Contudo, tra- ta-se de um exame caro e que ainda no foi testado em relao so- brevida e qualidade de vida em uma populao grande de pacientes

Eventualmente o PET pode ser til Por exemplo, em pacientes que so seguidas com marcadores tumorais que esto elevados, o resultado do PET pode permitir uma mudana de conduta em, pelo menos. 50 dos casos".

Uma doena disseminada Recentemente, tem-se dito muito que o cncer de mama

uma doena disseminada desde o incio, Isso fica claro em di- versos estudos que demonstram a presena de clulas epiteliais, originrias da mama, na medula ssea, Ao se fazer uma anlise, observa-se que grande parte das pacientes possui doena na me- dula ssea ao diagnstico. possvel comprovar a doena micro- metasttica e isso implica um pior prognstico

Isso fica claro no estudo" publicado no New England em 2005, Interessante notar que apesar de as pacientes terem doena micro- metasttica disseminada, cerca de 50 delas ficam livre da doena a longo prazo. Como difcil propor uma bipsia de medula ssea a todas as pacientes com cncer de mama para verificar a presena

S

de micrometstases, a avaliao dessa situao passou para identifi- cao de clulas no sangue perifrico (clulas turnorais circulantes. CTC). Da mesma forma que a presena na medula ssea confere um pior prognstico, as pacientes com CTC tambm o possuem. Porm, nem todas as mulheres com CTC no diagnstico desenvolvem reci- diva clnica e vo a bito pelo cncer de mama. Isso acontece por- que h uma interao com o organismo hospedeiro, que pode no permitir que as micrometstases proliferem. Alm disso, o volume da doena metasttica pequeno e se lana mo de um tratamento adjuvante eficiente. A quimioterapia adjuvante trata essencialmente a doena micrometasttica elevando a chance de cura, o que tam- bm vlido para a hormonoterapia adjuvante, para os medicamen- tos biolgicos, como o trastuzumabe adjuvante, e para a hormono- terapia estendida. Eventualmente essa ltima pode ser considerada um controle da doena crnica micrometasttica. possvel que em vez de submeter pacientes com RE+ a dez anos de tratamento com o tamoxifeno ou cinco anos de tamoxifeno seguidos de cinco anos de um inibidor da aromatase, seja necessrio tratar algumas pacien- tes por um tempo mais prolongado.

Outro aspecto que certas pacientes com tumores metastti- cos tm uma sobrevida livre de progresso muito favorvel mesmo quando avaliadas 20 anos depois. Essa boa evoluo se deve s caractersticas da doena, que metasttica-lrrutada as pacientes so jovens, possuem boa pertotmence-stetus (PS), funo orgnica normal e ausncia de comorbidade significativa.

Portanto, pode valer a pena investir no diagnstico da doena metasttica disseminada em uma fase em que o volume de doena e o estado geral da paciente sejam mais favorveis e ser possvel obter uma melhor evoluo com impacto na sobrevida.

Ao mesmo tempo, sabe-se que o tratamento do cncer de mama est evoluindo nos ltimos anos Diferentemente do que se esperava no ntcio da dcada de 1990, muita coisa mudou. Um exemplo claro o uso do trastuzumabe em pacientes com HER2+. Quando se considera o uso desse frmaco na doena metasttica. sabe-se que quanto mais precoce for a sua instituio, melhor ser o prognstico?

Clulas tumorais e DNA circulante

As clulas tumorais circulantes tambm tm sido muito estu- dadas na doena metas ttica. Quanto maior a quantidade dessas clulas, pior o prognstico. Cristofanilli et alH comparam mais ou menos cinco clulas circulantes, sendo > 5 um pior prognstico. O estudo de Pierqa et af.9 confirma a mesma impresso, ou seja, quanto menor for o volume de doena, melhor ser o prognstico

Em um estudo chins, publicado recentemente no Annals ot Oncotoqy". os pesquisadores testaram o nmero de clulas circu-

lantes e avaliaram o subtipo molecular. O nmero de clulas em pacientes HER2+ foi prognstico. Naquelas com tumores triplo- -negativos esse nmero tambm fez diferena. Em anlise multifa- tonal este tambm foi um fator significativo.

O estudo de Dawson et al11 avalia a presena de DNA circulante em pacientes com cncer de mama metas ttico. Ele parece ser mais sensvel e mais especfico que o marcador tumoral (CA15-3) e do que as prprias CTCs. Quanto maior o volume de DNA crcu- lante, pior o prognstico. Alm disso, o monitoramento das CTCs e do DNA circulante pode ajudar a determinar quando o tratamento deve ser institudo, modificado ou descontinuado. Portanto, trata-se de uma rea que est sendo muito investigada no momento.

Consideraes finais

O seguimento ativo no cncer de mama um processo dinmico e est em evoluo' com diversas novidades que devem ser levadas em conta O controle e o diagnstico da recidiva local so rmnto importantes.

Devemos lembrar que as diretrizes atuais se baseiam em estu- dos conduzidos h mais de 15 anos e, na prtica, frequentemente, a recidiva diagnosticada com a doena avanada.

Acredita-se que com a evoluo dos mtodos diagnsticos ser possvel detectar a recidiva em fases mais iniciais, ou mesmo em fase pr-recorrncia clnica. Quanto mais cedo isso for feito, melho- res sero a evoluo e o prognstico, lembrando que o tratamento do cncer de mama metas ttico tambm est progredindo e mais eficaz em pacientes com melhor PS e menor volume de doena.

O seguimento ativo com testes mais acurados pode favorecer uma conduta mais adequada e com tomada de deciso mais rpida. possvel que a deteco da recidiva em fase de doena microme- tasttica permita que a doena volte a um estado de latncia, que se transforme em doena crnica controlada a longo prazo e que haja aumento da sobrevida e, eventualmente, com chance de cura.

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@J@ Revista GBECAM 13

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CONTROVRSIAS Moderador: Dr, Srgio Roithmann

Aps O tratamento do cncer de mama inicial, o acompa- nhamento ativo necessrio? No , Dr, Sergio Azevedo - Professor do Departamento de Medicina Intema da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRS) e oncologista clnico do Instituto do Cncer Me de Deus, Porto Alegre

s razes tericas para o acompanhamento ativo aps o trata- mento inicial do cncer de mama seriam

Deteco 'precoce" de recidivas locais ou sistmicas. Identificao do segundo Tumor Primrio.

Melhora de desfechos com a deteco precoce.

Com os "novos" tratamentos a deteco precoce essencial.

Melhora da qualidade de vida das pacientes em seguimento.

Detectar efeitos tardios dos tratamentos (sobreviventes)

Coletar e computar dados de longo prazo.

Todas essas justificativas so tericas e elas esto acompanha- das do apelo moral e humano. Mas necessrio averiguar se elas se sustentam ou no.

Ao se analisarem dados antigos de estudos iniciais adjuvantes conduzidos pelo ECOG, em cncer de mama, entre as 856 pacien- tes com linfonodos positivos, ps-quimioterapia (populao de trs estudos), em anlise retrospectiva, foram detectadas 208 recidivas. O cenrio da poca era bem padronizado com esse estudo institucio- nal do ECOG. As pacientes eram submetidas a exames laboratoriais a cada trs meses, assim como a raios X de trax, cintilografia ssea inicialmente de trs em trs meses, e, posteriormente, a cada seis meses, e mamografia semestral e depois anual. Em 175 das pacientes recidivadas foi possvel detectar claramente o momento e a razo pelos quais a recidiva foi identificada. Esses nmeros impressionam, pois se tm 36 das pacientes diagnosticadas em funo dos sinto-

mas em um intervalo de trs meses. Eles tambm foram capazes de detectar 18,3 das recidivas no auto exame, 19,4 no exame fsico realizado pelo mdico, 12 em achados laboratoriais. 8 na cintilo- grafia ssea, 5 nos raios X de trax e 1,1 na mamografia. Porm, um total de 73 dos casos de recidiva foi detectado sem exame.

O impacto do tipo de acompanhamento na sobrevida foi estu- dado por dois grupos italianos" No primeiro estudo, foram inclu- dos 26 hospitais (incluindo hospitais gerais), 1.320 mulheres conse- cutivas com cncer de mama estdios I-IIL com idade inferior a 70 anos, que realizavam mamografias anuais. Elas foram randomiza- das no que foi chamado de acompanhamento intenso, que inclua consultas mdicas, cintilografia ssea, ultrassom do fgado, raios X de trax e exames laboratoriais em intervalos predeterminados.

O outro grupo da randomizao fazia nesse mesmo intervalo somente consultas mdicas. A adeso de acompanhamento des- ses grupos foi de 80, com um seguimento mediano de 71 meses, e no houve diferena estatstica na sobrevida global (20 versus 18) A deteco similar das recidivas e a percepo de qualidade de vida das pacientes em ambos os grupos foram superponveis.

O estudo de Dei Turco et aP incluiu 12 centros de referncia em cncer de mama na Itlia, em que 1.243 pacientes consecuti- vas foram randornizadas. na pr- e na ps-menopausa Elas faziam - mamografia regularmente, exame fsico a cada trs meses e depois a cada seis meses, e eram randomizadas a fazer ou no radiografia de trax e cintilografia ssea, a cada seis meses. Trata-se dos dois exames que tradicionalmente vm sendo solicitados pela maioria dos mdicos. Foram detectadas 393 recidivas, sendo elas 104 reci- divas locais e 289 a distncia. As recidivas intratorcicas foram mais frequentes no grupo submetido a exames (112 versus 71 casos) e a sobrevida livre de recidiva em cinco anos foi maior no grupo que no fazia exames. Mas o mais importante foi que a mortalidade em um perodo de cinco anos no demonstrou diferena estatstica.

Em dez anos de acompanhamento, conforme demonstrado no trabalho publicado no JAMN, em 1999, a histria no mudou. Nes- se estudo randomizado, a realizao ou no de exames adicionais no modificou a sobrevi da das pacientes

O local ou o tipo de instituio onde o acompanhamento feito foi estudado por Grunfeld et al5 (1996) Duzentos e noventa e seis pa- cientes foram randomizadas com a mesma proposta de acompanha- mento dos outros grupos de estudo, porm em hospitais britnicos. Um brao foi acompanhado em centro especializado e o outro, na comunidade. Observou-se que 69 das recidivas ocorreram nos in- tervalos entre as consultas. O tempo entre o sintoma e o diagnstico nesse sistema ingls foi similar, 21 versus 22 dias, nos centros especia- lizados e na comunidade, respectivamente. Nas anlises de qualidade de vida (feitas pela ferramenta do EORTC SF-36, de funcionamento

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A

panorama

social, sade mental, percepo de sade geral), no houve diferen- a entre os locais de acompanhamentos propostos Os escores de ansiedade medidos nesse estudo foram similares entre as pacientes. O dado mais interessante foi que no grupo acompanhado no centro especializado, 7 de 16 ocorrncias foram detectadas na comunidade.

Tipos de acompanhamento versus custos O custo do acompanhamento foi avaliado, alm da necessida-

de ou no dessa abordagem Em um estudo finlands> 472 pacien- tes tiveram um acompanhamento mediano de 4,2 anos. Elas foram randomizadas para o acompanhamento clnico de trs a seis meses com ou sem a realizao de exames. As mulheres foram alocadas em quatro grupos distintos

Acompanhamento clnico de trs meses + testes.

Acompanhamento clnico de trs meses sem testes.

Acompanhamento clnico de seis meses + testes. Acompanhamento clnico de seis meses sem testes.

A primeira observao acerca desse processo o custo. Essa ro- tina mais simples custou 1050 euros por ano de acompanhamento versus a rotina de 2069 euros por ano para as pacientes submetidas a uma rotina de exames mais frequentes Novamente, no houve diferena na sobrevida livre de progresso e na sobrevida global.

A maioria das recidivas detectada pelas prprias pacientes ou nos intervalos, por meio de sinais e sintomas. Grande parte das recidivas ocorre nos primeiros cinco anos, mas sabe-se que elas podem acon- tecer em qualquer momento da vida. Seria vlido alertar a paciente sobre isso, explicando que ela passaria o resto de sua vida sendo sub- metida a exames rotineiros? No h benefcios demonstrados para tal

Outra dvida se os tipos de acompanhamento decorrem da preferncia de cada mdico. No seria mais fcil solicitar um exame em vez de discutir com a paciente e orient-Ia? Alm disso, muitas mulheres referem que as semanas que antecedem os exames ge- ram momentos de muita tenso e ansiedade. Importante lembrar que 10 a 15 dos exames levam a resultados falso-positivos

Era PET/CT Na era PET/CT talvez o cenrio se modihque um pouco, pois se

trata de um teste com sensibilidade e especihcidade superiores em comparao aos raios X e cintilograha. Contudo, h um custo de 50 mil euros por ano de qualidade de vida ajustada (QUALY) A re- viso sistemtica que incluiu 28 estudos com o PET indicou maior acurcia porm sem evidncias de melhores desfechos".

Preferncia das pacientes versus educao Uma experincia relatada no JCO incluiu cem pacientes e fa-

miliares, sobreviventes de cncer de mama. Eles foram questiona-

16 Revista GBECAM @I@

dos "Qual a importncia dos exames de rotina ps-tratamento em pacientes assintomticas7" Para 47 dos entrevistados, era ex- tremamente importante, muito importante para 13, 31 julgaram ter utilidade mnima e 9, utilidade moderada. Essa pergunta foi seguida de uma palestra educativa que explicava os benefcios do acompanhamento com exames versus o seguimento simples. No trmino da explanao, os presentes foram questionados nova- mente sobre a importncia dos exames. Houve uma diminuio drstica daquelas que consideravam os testes relevantes, ou seja, a educao acerca do tema fez toda a diferena.

Como as pacientes devem ser acompanhadas?

Existem algumas informaes na literatura demonstrando que o acompanhamento pode ser feito tanto pelo especialista quanto pelo mdico de famlia, no fazendo diferena, desde que o acom- panhamento clnico esteja disponibilizado'" Quando o acompanha- mento foi feito por especialistas versus enfermeiros, tambm no houve diferenas nas recidivas, mortes ou na qualidade de vida"

Em SI Gallen, no ano de 2013, 77 dos panelistas concordaram que o seguimento pode ser feito por paramdicos ou enfermeiros especializados e treinados para tal.

Na contramo dessa informao, questionrios enviados a 218 pacientes na Amrica do Norte Indicaram que elas preferem ser acompanhadas pelo oncologista, sequido dos enfermeiros especia- lizados. e, por ltimo, da consulta virtual.

Consideraes finais

Os dados aqui discutidos so antigos em relao aos exames utilizados e em relao a conceitos modernos. em que subtipos de cncer de mama tm capacidade de gerar informaes prognsti- cas e preditivas que podem tomar interessante focar algum tipo de acompanhamento intensivo para tipos especiais de mulheres com cncer de mama. Mesmo sem dados estatsticos que suportem condutas gerais, seria razovel atentar s pacientes com perfil HER2 positivo para a introduo precoce de terapia anti-HER2.

No h dados e h dvidas tambm se manipulaes hormo- nais precoces em pacientes assintomticas podem gerar benefcio clnico e de sobrevida.

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CONFERNCIA

Obesidade e cncer de mama: qual a evidncia como fator de risco e prognstico? Dr, Daniel Tabak - oncologista e hematologista do Centro de Tratamento Oncolgico, Rio de Janeiro e membro titular da Aca- demia Nacional de Medicina.

Introduo iPcrates foi o primeiro a alertar sobre os riscos do excesso de peso ao identificar que ele era prejudicial sade, quando no

era balanceado por um maior gasto energtico.

Na Idade Mdia, Tobias Venner utilizou o termo obesidade pela primeira vez. Por volta de 1800, a relao entre a obesidade e um mau prognstico em mulheres que apresentavam carcinoma de tero foi bem caraterizada pelo Dr Robert Thomas.

O ndice de massa corporal (IMe), representado pelo peso di- vidido pelo quadrado da altura, constitui o principal indicador de obesidade. Valores abaixo de 19 kg/m2 so considerados como bai- xo peso. Os valores ideais situam-se entre 20 kg,m2 e 25 kg/m2 Valores acima de 25 kg/m2 indicam sobrepeso e o indivduo obeso apresenta um IMC acima de 30 kg/m2 A obesidade mrbida est presente em pacientes com IMC acima de 40 kg/m

A relao entre cintura e quadril tambm importante na ava- liao da obesidade. Para os homens, essa proporo deve ser infe- rior a 0,9 e para as mulheres, inferior a 0,85

Observa-se um aumento significativo e progressivo dos indiv- duos obesos entre 20 e 74 anos nos Estados Unidos desde a dcada de 19601 Esse mesmo fenmeno tambm est documentado em diversos pases do mundo, inclusive no Brasil.

Dados da Organizao Mundial da Sade (OMS) indicam que em 2008 mais de 1.5 bilho de adultos possua IMC > 25 kg/m2, 500 milhes de adultos (300 milhes de mulheres) apresentavam IMC > 30 kg/m2 e 40 milhes de crianas eram obesas-

Obesidade e cncer Uma das principais consequncias da obesidade o cncer Existe

uma relao progressiva entre a incidncia de cncer e a obesidade. Um trabalho publicado em 2003, no New England Joumal of Medicine3, analisou a relao entre sobrepeso, obesidade e mortalidade derivada do cncer entre adultos americanos. Em mulheres que apresentavam IMC > 40 kg/m2, essa Incidncia foi, pelo menos, duas vezes maior

Sabe-se que 7 a 41 de diversos tipos de cncer esto relacio- nados obesidade. Podem-se citar entre eles o cncer de mama, de prstata, de endomtrio e de clon.

Em um estudo publicado no Lancet. Reneharr' observou que, em mulheres na ps-menopausa, para cada 5 kg/m2 de aumento no !Me. foi documentada uma elevao de 12 na incidncia de cncer de mama.

Em uma metanlise publicada no American Joumal of Epidemio- lo!]'/', os autores procuraram analisar a relao do IMC em mulheres na pr- e ps-menopausa O estudo documentou uma reduo do risco de cncer de mama em mulheres obesas na pr-menopausa Fenme- no inverso foi documentado em mulheres obesas na ps-menopausa. Os autores atriburam esse fenmeno a uma maior frequncia de ci- clos anovulatrios em mulheres obesas pr-menopausa e uma conse- quente reduo da exposio aos estrognios. A maioria dos estudos, entretanto, utilizou o IMC para a definio de obesidade. Ouando a rela- o de cintura e quadril foi analisada, o efeito distinto da obesidade em mulheres na pr- e ps-menopausa no pde mais ser caracterizado.

Outra grande metanlise estabeleceu a relao entre a obe- sidade no apenas com a incidncia do cncer de mama, como tambm com seu prognstico. Na maioria dos estudos, a sobrevi da global foi superior em indivduos no obesos. Nesses indivduos, a melhora da sobrevida livre de progresso foi documentada em mu- lheres portadoras de tumores que expressavam ou no receptores de estroqnio. fossem elas pr- ou ps-menopausa.

Dessa forma, a obesidade deve ser considerada um fator prog- nstico significativo na evoluo do cncer de mama. Infelizmente,

@!@ Revista GBECAM 17

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